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性激素与免疫系统关系的研究进展 谭家余 综述，黄汉卿 审校 （兰州军区兰州总医院干一科，甘肃 兰州 Q322G2） 关键词：性激素； 免疫系统； 研究进展 中图分类号： - 4QQ"F1 文献标识码： # 文章编号：F22Q 7 5611 （122H）2G 7 2364 7 23 #(,(C%K,M+F4QQ 年提出的免疫 7 神经内分泌网络学说受 到了广泛的重视，并得到了许多实验的支持。 本文对近年在 性激素影响免疫应答和自 身免疫机制方面的研究现状进行 总结。 ! 性激素受体和性激素作用机理 以往的研究证实小鼠胸腺细胞、 胸腺上皮细胞、 人胸腺 细胞、Z 淋巴细胞和滑膜内巨噬细胞有雌激素受体（T,;A%?(0 A(&(*;%A， T-）， 进 一 步 研 究 显 示 T- 存 在 于 .O5 \ .O14 \ .OHG-P 7 记忆型抑制性 Z 细胞内。 外周血 Z 细胞内无雄激 素受体（N0CA%?(0 A(&(*;%A， N-）， 但体外培养的类风湿性关节 炎病人滑膜组织中的巨噬细胞内有 N-。 未证实 # 细胞内存 在 N- 及 T-。 性激素通过 3 种途径作用于免疫系统： ! 改变 Z、 # 细胞 表型和细胞功能； " 影响 >? 水平及 >? 合成动力学； # 影响细 胞因子的合成，进而增强或削弱免疫应答。 性激素发挥作用 的共同分子机制： 游离性激素经被动扩散进入靶细胞， 与特 异性受体结合形成激素 7 受体复合物，经过一系列变化，受 体分子激活，而后与特异 O:N 片段呈高亲和力结合， 后者作 为转录因子促进几个结构基因的转录， 或改变转录后机制， 导致 )-:N, 的变化，进而翻译为蛋白质，产生生物效应。 " 性激素对免疫的影响 ""! 雌激素：既往研究发现青春期由于雌激素（T,;A%?(0， T） 水平增高，胸腺开始缩小，T 可降低胸腺素的分泌， 使细胞介 导的免疫活性下降，并可改变离体胸腺细胞对有丝分裂原的 反应性。 P0(A ［F］ 发现雌 ]$,;9A 9@D$0% 鼠性腺切除后各组胸腺 重量均增加，而给予雌激素（T） 和 T \ 孕酮（EA%?(,;(A%0(， E） 替 代后胸腺重量减少，光学显微镜下可见 T 诱导胸腺皮质淋巴 样成分丢失，增加食菌细胞的巨噬细胞、 肥大细胞的数量和 胸腺皮质的血管和结缔组织，电子显微镜下可见胸腺淋巴细 胞粗面内质网增大，同样的结果见于 T \ E 替代，说明在性腺 切除后， T 替代可恢复胸腺。 R(*%,9K$& ［1］ 报道卵 巢切 除术 （PS^）显著增加胸腺重量，与髓质和皮质的细胞构成和体积 的增加有关，雌激素替代可显著降低胸腺重量， 通过降低皮 质的体积和逆转 PS^ 对髓质体积的影响， 并降低皮质和髓 质的细胞构成，PS^ 增加 .OH \ 5 \ Z.- $ % 细胞的百分比和相 应减少所有 Z.- $ % ’$?’ 细胞亚群， 后者的减少可通过 T 替代 来中 止。 T 减少 .OH 7 5 \ Z.- $ % 7 ， .OH 7 5 \ Z.- $ % @%L 和 4 6 3 西北国防医学杂志 （<(C ! :OU:.） 122H P&;" ；1G （G） 万方数据 !"# $ % $ &!’ ! " ( 细胞的相对百分比。 提示雌激素能影响胸 腺的淋巴和非淋巴区并减少非淋巴成分的体积。 有研究 ［)］ 显示己烯雌酚（"*+,-./0,*/1+0,23/， "45） 可显著降低老年鼠的胸 腺细胞数量，但对胸腺细胞亚群的相对百分比影响较小； 脾 细胞对刀豆球蛋白 6（!378979:9/*7 6， !37 ( 6） 诱导增生的能 力下降。 4 对免疫的调节作用与药物剂量和性别有关。 !9/+;*7+ 等 ［#］ 给雌、 雄 !" ( < 鼠皮下注射不同剂量的 "45， 发现雌鼠 的胸腺比雄鼠的明显增大。 短期给予 "45 不诱导雌、 雄性鼠 的胸腺萎缩， 也不改变胸腺细胞亚群的相对百分比， 然而， "45 诱导一个剂量依赖的 !"# $ % $ ， !"# $ % ( 和 !"# ( % $ 细胞 凋亡，不成熟的胸腺 !"# ( % ( 亚群受高剂量的 "45 的影响。 丝分裂素诱导脾的淋巴细胞增生的方式也随性激素剂量和 性别而变化。 与对照组相比，低剂量的 "45 对雌鼠脾淋巴细 胞的影响表现为对 !37 ( 6， =>5 或 >?6@*373;.8*7 的增殖反 应增强，而高剂量没有见到同样的反应， 却显示一种抑制的 趋势，特别对 !37 ( 6。 雄鼠脾淋巴细胞除对 !37 ( 6 的增殖 反应增强外， 给予中等剂量 "45 均有一个较小的反应。 在 "45 治疗的 雌鼠中丝分裂素诱导的增殖变化在 !"AB $ 或 !"#C’ $ 细胞中没有表现出 来， D8/ ( E@D9F 蛋白 质的比例也 没有变化。 与对照组相比，特别是雌鼠， !37 ( 6 激活脾细胞 分泌 GHI ( # 的能力降低。 表明 "45 对免疫的短期效果与剂 量和性别有关。 J,0K.9;9 ［C］ 的研究亦表明外源性 4 对免疫功 能的影响与年龄、 性别和药物剂量大小有关， 而不是单一的 剂量依量关系。 4 影响淋巴组织和淋巴细胞的时机和机制等问题尚未 解决。 4 可能通过 4’ 机制直接调节细胞培养的胸腺上皮细 胞使其产生胸腺激素 ［L］ 。 雌二醇可增加体外胸腺细胞凋 亡 ［M］ 。 在对淋巴细胞的 "I6 合成方面， 目 前存在着相反的 观点，有人认为非生理剂量的 4 增加淋巴细胞的 "I6 合成， 然而，一些学者则认为 4 抑制小鼠外周血 & 淋巴细胞 "I6 合成。 !N! 雄激素：曾报道雄性小鼠去势并用雌二醇处理后， 其体 内睾酮（&+0,30,+237+，&+）浓度大幅度下降， 雌二醇水平则明显 升高，同时胸腺缩小，重量减轻和外周血 & 细胞减少， 淋巴对 !376、>O6 诱导的增殖反应也减弱，如用 &+ 处理雌性去势动 物则出现相反的结果， 说明雌二醇能抑制细胞免疫而 &+ 则 能促进细胞免疫。 P/0+7 等的研究表明成年雄性 !CMD=@L 小 鼠去势后胸腺增大， !"# ( !"% $ 细胞下降， !"# $ !"% ( @!"# ( !"% $ 比值相对增加， 胸腺细胞对 !376 诱导的增殖反应增 强，脾脏增大， 抑制性脾脏细胞比例减少； &+ 治疗后胸腺萎 缩，但脾脏大小无明显变化， 同时 !"# $ !"% $ "> 胸腺细胞减 少， !"# ( !"% $ 5> 细胞增多， !"# $ !"% ( @!"# ( !"% $ 比值缩 小，胸腺细胞的增殖反应下降， 说明 &+ 可改变细胞的表型和 功能，表现为抑制免疫反应；雄激素可以改变胸腺中 6’ 的水 平和敏感性。 P7+2 ［<］ 发现在雄 Q*0,92 9/1*73 鼠性腺切除后各 组胸腺重量均增加，而给予 &+ 替代后胸腺重量减少， 并可见 与雌性 Q*0,92 9/1*73 鼠性腺切除术后以及 4、 4 $ > 替代所致的 相同组织学变化。 雄激素对免疫系统有抑制作用 ［%］ 。 &+ 可增加体外胸腺 细胞凋亡 ［<C］ 。 据国外文献报道， 在大鼠实验中硫酸脱氢表 雄酮（"+-.R23+S*97R30,+237+， "O46） 刺激 G= ( E 分泌， 增加 IT 细胞分化。 绝经期后妇女口服 CB ;U・R ( < "O465 ) 周后可增 加 IT 细胞，降低 !"# ( 细胞，显著升高 G=( E 受体，但也有研 究 ［A］ 显示 "O46 对中年男性的免疫功能影响较小。 !N" 孕激素：既往研究表明孕激素具有明显的免疫抑制特 性，包括： $ 当给动物局部注射时的抗炎症和怜惜移植物的 作用； % 抑制人类和鼠的淋巴细胞激活和产生杀伤 & 细胞； & 限制人类单核细胞巨噬细胞氧根的产生和氧的消耗。 同 时研究指出：孕激素作用不是通过经典的类固醇激素受体的 途径，而是直接的介导其抑制活性。 P7+2 等 ［<］ 观察到雌、雄 Q*0,92 9/1*73 鼠性腺切除后胸腺 重量增加，给予 > 后可减少胸腺重量， 但没有显著性差异， 并 未见胸腺有明显的组织学变化。 > 可阻止 PVW 引 起的胸腺 重量增加和皮质体积的增加， 而对髓质没有明显的作用， 并 可逆转 PVW 对皮质和髓质的细胞构成的影响，增加 !"# ( % $ &!’ ! " /3X 细胞的百分比，提示 > 能影响胸腺的淋巴和非淋巴 区，增加非淋巴成分的体积和大多数成熟胸腺细胞的相对百 分比 ［M］ 。 与对照组相比，成年雌性 DL"EH< 鼠 PVW 后给予 > 治疗 后不影响胸腺细胞的凋亡、 坏死及生成能力， 但轻度增加脾 脏细胞的凋亡和降低生成能力百分比 ［<B］ 。 但也有研究表明 > 不仅抑制体外胸腺细胞的自 发凋亡， 而且能防止体外糖皮 质激素诱导的胸腺细胞调亡，提示 > 具有抗调亡作用 ［M］ 。 体 外实验结果表明，单独使用 > 或地塞米松均能增强 & 淋巴细 胞的活化，> 和地塞米松联合使用时，明显抑制 & 淋巴细胞的 活化 ［<<］ 。 O*2919.90-* ［<E］ 报道胸腺淋巴细胞存在卵巢的 EB ! ( 羟基 类固醇脱氢酶，而此酶可使 > 转化为无生物活性的物质，在 & 淋巴细胞的增生和分化过程中起到重要作用。 去势和 > 治 疗后对雄鼠胸腺的 ?75P" 和 !KY75P" 活性没有影响， 而雌 二醇苯甲 酸酯替代 E# - 后显著增加胸 腺的 !KY75P" 活 性 ［<)］ 。 &*11+,,0 ［<#］ 应用孕酮受体（>23U+0,+237+ 2+8+S,32， >’） 无效 突变鼠，证实了妊娠对 & 细胞发育的抑制效应必须有有功能 的 >’ 存在，胸腺基质细胞的局部 >’ 表达对胸腺的退化发生 是必需的，> 通过旁分泌机制在 !") ( !"## $ !"EC $ & 淋巴细 胞阶段阻断 & 细胞的发育。 通过对移植 >’ 无效突变鼠的胸 腺到野生型雌鼠的妊娠研究， 证明胸腺基质 >’ 对于正常受 精也是必要的。 !N# 催乳素：催乳素（>23/98,*7，>’=）除调节哺乳动物乳腺、卵 巢及男性附属器官的生长和分化过程， 促进泌乳外， 它的免 疫调节作用也日 益受到关注。 >’= 不仅可以调节生理性细 胞及体液免疫反应，而且对于病理状态（如自 身免疫性疾病） 时细胞及体液免疫功能的调节也具有十分重要的作用。 有研究表明，在自 身免疫性疾病（如 5=4）中血清 >’= 水 B M ) 西北国防医学杂志 （?+R Z I"HI!） EBB# P8,N；EC （C） 万方数据 平异常升高，在病理性高 !"# 血症病人， 存在 $ 淋巴细胞和 %& 细胞的异常和 ’() * 的减少。 低 !"# 血症动物表现出多 种形式的 + 和 $ 淋巴细胞介异的免疫反应缺失，补充 !"# 后 免疫应答恢复； 而高 !"# 血症提高机体的免疫反应 ［,-］ 。 实 验发现 !"# 能够促进 $、 + 淋巴细胞及其前体细胞的生成和 分化，该作用是通过与其他细胞因子和激素协同作用 完成 的，包括 .#/ 0、 抗凋亡蛋白 +’# / 0、 皮质类固醇和雌激素 等 ［,1］ 。 多巴胺 ( 0 受体激动剂或抗淋巴细胞血清能减少移植 动物循环血中 !"# 的水平，提高移植动物的存活率 ［,2］ 。 !"# 与免疫功能密切相关的最直接证据是淋巴细胞本身能够合 成和分泌 !"#，通过与分布在淋巴细胞膜上的 !"# / " 相结 合，激活跨膜信号转导途径，调节核基因的转录， 实现对免疫 的调节，因此 !"# 具有细胞因子的特征 ［,)］ 。 作为神经、 内分泌和免疫网络中介体的 !"# 调节免疫 功能的基本模式是： !"# 与受体结合形成三聚体激活 !"# / "，通过 34560 和 7$4$ 两种信号分子家族将信息传入细胞 核，引起目 标基因的转录和表达 ［,8］ 。 由此可见，性激素对免疫系统的影响是肯定的， 但其机 理极其复杂。 免疫调节的现代学说包括对于免疫系统的一 系列复杂的正的和负的影响， 在研究性激素的作用时， 既要 考虑到它的性别差异，又要考虑对免疫网络的一个个成分的 作用和不同剂量所引起不同的免疫反应， 在这一方面的研究 将具有广阔的前景。 参考文献： ［,］9:;< =， 9>5: ?@ ?AA;BC |
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