肌少症可发生于任何肿瘤，这两种防治措施是关键

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）

作者：时雪雪，张勤，杨云梅

作者单位：浙江大学医学院附属第一医院

本文刊登于《中国实用内科杂志》2022年第42卷第8期专题笔谈栏目

基金项目：浙江省重点研发计划（2022C03161）

DOI：10.19538/j.nk2022080108

引用本文：时雪雪，张勤，杨云梅. 肌少症与肿瘤诊治和预后[J]. 中国实用内科杂志, 2022, 42(8): 643-646.

摘要：肌少症是一种增龄相关全身肌肉进行性衰减的疾病，肌少症和肿瘤的患病率均随着年龄的增加而升高，肌少症和肿瘤关系密切，严重损害肿瘤患者生活质量，增加医疗负担。文章就肿瘤合并肌少症的流行病学、发病机制、诊断、肌少症对肿瘤治疗和预后的影响以及干预措施进行阐述，以期提高对肿瘤患者中肌少症的认识和管理水平。

关键词：肌少症；肿瘤；肌肉流失

肌少症（sarcopenia）是增龄相关的肌肉量减少、肌肉力量下降和（或）躯体功能减退的疾病^[1]。肌少症概念最早产生于1989年，由Irwin Rosenberg提出，2016年纳入国际疾病分类ICD-10编码。肌少症患病率随着增龄而增加。亚洲肌少症工作组（AWGS）2019年报告，亚洲老年人群肌少症患病率为5.5%~25.7%^[1]。

据文献报道，中国社区老年人的肌少症患病率为8.9%~38.8%，80岁以上老年人患病率可高达67.1%^[2]。肿瘤的患病率也随年龄而增加，60~69岁的老年男性肿瘤患病率为13.3%，女性为10.2%；而在70岁以上的老年男性中达32.7%，女性达26.7%^[3]。肿瘤本身以及肿瘤的相关治疗会导致肌肉流失，而肌少症又与肿瘤患者的不良结局相关，对肌少症的充分认识，有助于为肿瘤患者制定合理的治疗方案，提高生活质量。

1. 肿瘤合并肌少症的流行病学

肌少症可以发生于任何肿瘤，在一项纳入了29项研究7176例肿瘤患者的Mata分析中，肿瘤合并肌少症的患病率约为12%~78%^[4]，食管癌、肺癌或晚期胰腺癌合并肌少症的患病率可高达在70%，胃癌、肝癌、前列腺癌、结肠癌和血液系统肿瘤合并肌少症的患病率近50%，乳腺癌、晚期头颈部肿瘤、肾癌和膀胱癌约40%合并肌少症。肿瘤合并肌少症患病率的差异与肿瘤类型、分期、进展速度以及对营养消化吸收等功能影响程度均有关。

2. 肿瘤合并肌少症的发病机制

肿瘤合并肌少症的发病机制尚不完全清楚，目前报道的相关机制包括炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、卫星细胞的功能障碍、蛋白质合成与降解、肌肉生长抑素、胰岛素抵抗和自噬等，而这些机制往往又是相互关联的。

炎症易导致肿瘤的发生发展，肿瘤也可以促进炎症反应，形成肿瘤微环境（TME），而炎症也是导致肌少症的原因之一。接受胃癌根治术的患者，术前全身炎症状况与肌少症的发生显著相关^[5]。大肠癌的研究也表明，肌少症的发病与肿瘤患者24个月内的机体炎症状况相关^[6]。

线粒体在肌少症发生发展过程中起到关键作用。在肿瘤患者中观察到骨骼肌线粒体动力学紊乱，各种抗癌药也会非特异性地诱发骨骼肌线粒体功能障碍，如阿霉素可在线粒体内积累并引起线粒体复合体Ⅰ功能障碍，降低5'-三磷酸腺苷的合成速率并产生活性氧，最终通过DNA损伤、蛋白质氧化和细胞凋亡，导致肌肉的流失^[7]。

骨骼肌卫星细胞主要功能是维持骨骼肌的再生。成年之后，在没有刺激的情况下卫星细胞处于静止状态，当受到损伤或病理刺激时，卫星细胞会被激活，进入细胞周期，产生新的肌纤维以补充受损组织。目前尚无证据表明肿瘤可诱导卫星细胞数量减少，但研究发现，与健康老年人相比，老年肿瘤患者卫星细胞分化标记物肌细胞生成素（MyoG）表达降低，卫星细胞分化成熟受到阻滞^[8]。切除肿瘤后或将肿瘤环境移除，卫星细胞分化能力将得到恢复^[9]。

骨骼肌由多种信号通路控制蛋白质合成或降解的动态平衡，当肌肉蛋白质分解速率超过合成速率时，导致肌肉流失。肿瘤患者中，氨基酸摄取降低会影响蛋白质的合成。研究表明，肿瘤状态下骨骼肌细胞内蛋白分解与泛素-蛋白酶体系统（UPS）、自噬-溶酶体系统和钙蛋白酶的激活密切相关^[10]。

在蛋白质代谢中，胰岛素通过PI3K/AKT/mTOR信号通路刺激氨基酸的摄取并激活翻译机制，增强蛋白质合成，减少蛋白质分解^[11]。骨骼肌是体内最大的胰岛素敏感组织，骨骼肌衰老和肿瘤会导致胰岛素抵抗的风险增加^[12]。而胰岛素抵抗会造成肌肉量的下降，从而形成恶性循环。在肿瘤的小鼠模型和人体研究中均发现，肌肉蛋白质合成代谢受到胰岛素抵抗的负面影响^[13-14]。

3. 肿瘤合并肌少症诊断及鉴别诊断

肌少症诊断主要依靠对肌肉量、肌肉力量和肌肉功能的评估，目前欧洲肌少症工作组（EWGSOP）、国际肌少症工作组（IWGS）、亚洲肌少症工作组（AWGS）和美国国立卫生研究基金会（FNIH）都分别制定和推荐了符合自己地区人群的肌少症评估参数和诊断切点，中国老年人肌少症诊疗专家共识推荐使用2019年AWGS的诊断切点值。在肿瘤合并肌少症相关的临床研究中，较多使用腰3（L3）椎体水平CT图像进行肌少症的判定，这与临床工作中肿瘤患者的CT图像容易获得有关。EWGSOP共识中也指出，L3水平的CT图像与全身肌肉显著相关，但是目前对于此种测量方法还没有统一的判定标准^[15]。

肿瘤合并肌少症的鉴别诊断主要与肿瘤恶病质区分，这和肌少症是两个不同的概念，有部分重叠，但关注点有所差异。肿瘤恶病质特征是体重下降伴随肌肉和（或）脂肪的丢失，导致功能受损和生存率下降。肿瘤恶病质患者若表现出肌肉质量和力量的丢失，可同时诊断肌少症；而肌少症患者若缺乏体重减轻，则不符合肿瘤恶病质的诊断，如肌少症的特殊类型肌少性肥胖，是脂肪过多的情况下瘦体重减少的一种状况。

4. 肌少症对肿瘤治疗和预后的影响

4.1　手术治疗　肿瘤合并肌少症的患者术后易出现并发症，生活质量及总体生存率降低。对胃癌患者的研究表明，术前存在肌少症的患者术后更容易发生肺部感染、胸腔积液等呼吸系统并发症，增加ICU入住率及入住时间，延长术后住院时间^[16]。对食道癌患者的前瞻性研究发现，术前肌少症可独立预测综合并发症指数^[17]。本团队前期就肌少症与接受肝切除术的肝细胞癌患者的荟萃分析发现，术前肌少症与较差的总体生存时间和较短的无病生存期显著相关^[18]。本团队回顾性研究也发现，肌少症是老年胃癌或结直肠癌术后短期并发症的独立危险因素^[19]。

4.2　化学治疗　化学治疗是肿瘤治疗的重要方式之一，目前临床上化疗药物剂量计算主要依据患者的体表面积（BSA），这种计算方法操作简单、方便，但根据BSA计算的药物剂量，忽略了肿瘤患者身体成分，导致瘦体重占比少（如水肿、巨大肿块、肌少症性肥胖）的患者药物剂量增加，容易发生剂量限制性毒性。研究表明，化疗期间骨骼肌流失被认为是化疗毒性以及总生存率的预测指标^[20]。从药理学的角度来看，肌少症改变了化疗药物的药代动力学，在肿瘤合并肌少症患者中瘦体重可能比BSA更适合定义药物剂量^[21]。

4.3　放射治疗　对于接受放射治疗的肿瘤患者，肌少症与患者的不良预后相关。研究表明，在头颈部肿瘤接受放疗的患者中，治疗前和治疗后肌少症均与总生存期降低独立相关^[22]。在接受放化疗的鼻咽癌患者中，肌少症组与非肌少症组相比，5年总生存期和远处无转移生存期明显缩短^[23]。除此之外，肿瘤合并肌少症患者对放疗耐受性差，更容易发生治疗中断、出现并发症，降低患者的生活质量^[24]。

4.4　靶向治疗及免疫治疗　靶向治疗和免疫治疗目前被广泛地应用于肿瘤的治疗，有研究报道，接受免疫治疗的肿瘤患者，合并肌少症组总体生存更差^[25]。对肝癌的靶向治疗研究表明，骨骼肌流失与治疗失败中位发生时间和患者中位整体生存时间缩短有关，骨骼肌量可以预测靶向治疗的药物毒性，可作为耐受性和预后的预测指标^[26]。

5. 肿瘤合并肌少症的干预措施

目前针对肿瘤患者肌肉流失的预防及治疗措施主要是营养和运动，相关的药物仍处于试验阶段，尚未批准用于治疗肌少症。肿瘤合并肌少症患者的营养治疗，尤其是蛋白质的补充对预防肌肉流失、肌肉力量下降有重要意义。在大肠癌的研究中发现，补充乳清蛋白可增加肌肉量^[27]。Omega-3脂肪酸有抗炎作用，可以阻止肌肉分解，改善肌肉力量和功能。在晚期肺癌患者中发现，接受Omega-3脂肪酸口服营养补充增加了1.6 kg的肌肉量，而接受相等热量饮食的对照组平均减少了2 kg肌肉量^[28]。

目前对营养补充的类型、剂量和时机，是否有一个最佳的营养处方来支持肌肉质量的维持，还没有统一的定论。欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）癌症患者营养指南建议对肿瘤患者进行早期营养干预，将能量25~30 kcal/（kg·d）和蛋白质1~1.5g/（kg·d）供应作为主要策略，建议补充钙、维生素D以及微量元素^[29]。

运动干预对肿瘤患者通常来说是安全的，并且有足够的证据表明，运动对改善肿瘤患者的身体机能、生活质量有积极影响^[30]。运动特别是抗阻运动在提高肌肉量和力量方面的证据不断增加。在乳腺癌的研究发现，接受运动干预与没有接受运动干预组相比，握力，腹部、背部及下半身力量均显著改善^[31]。在大肠癌的研究也发现，运动训练可改善患者的肌肉力量和运动耐力^[32]。

随着老龄化的进程，肌少症和肿瘤对人类健康造成了巨大威胁。肿瘤合并肌少症患病率高，肌少症影响肿瘤治疗的效果，是不良临床预后的预测因子。由于很多研究的异质性和证据质量偏低，阻碍了肌少症评估在肿瘤学中的实际应用。因此，迫切需要建立统一的判定标准，确定治疗的风险标准，从而实现个性化管理并最终改善肿瘤的结局。