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作者单位：浙江大学医学院第一附属医院 本文刊登于《中国实用内科杂志》2022年第42卷第8期综述与讲座栏目 Keywords：sarcopenia; drug treatment; muscle loss  1989年，美国Tufts大学的Irwin H.Rosenberg教授首次将希腊语中意为肌肉之词“sarx”（词根形式为sarco）与意为贫穷、缺乏之词的“penia”结合，创造出“sarcopenia”，来描述“与年龄相关的骨骼肌质或量的丢失”，即肌少症[1]。 有研究显示，从40岁开始出现肌量的减少，50岁以后每年肌量减少高达1%~2%，80岁以后肌量减少可达总量的一半[2]。根据国家统计局第七次全国人口普查数据显示，截至年2020底，我国60岁及以上老年人口已达2.64亿，占总人口的18.7％，是全球老年人口最多的国家[3]。 近年来，国内肌少症的流行病学调查研究显示，社区老年人肌少症的患病率为8.9%~38.8%，男性略高于女性，且随增龄患病率显著增加，80岁及以上老年人肌少症患病率可高达67.1%[4]。肌少症已经成为影响老年人健康和生活质量的全球性问题。目前，肌少症的干预以营养和运动为主，临床医生、药学专家、科研人员、制药公司等对肌少症的治疗药物进行了艰辛的探索，但尚处于研究开发阶段，未被国内外指南共识推荐。 本文就肌少症的药物治疗研究进展做一综述。 雄激素，主要由睾丸或卵巢分泌，包括脱氢表雄酮、雄烯二酮和睾酮。除了影响胚胎性别分化和维持第二性征的作用外，雄激素对代谢有着广泛的影响。它可以通过激活P13K/Akt/mTOR信号通路，促进肌肉和骨骼等组织的蛋白合成；通过抑制FoxO转录因子活化，进而抑制泛素-蛋白酶体和自噬性溶酶体系统激活，减少蛋白质的降解；通过促进Ras/MEK/ERK通路，促进肌细胞增殖；通过与细胞内的受体结合，抑制肌肉生长抑素的表达，间接提高肌量和肌力。雄激素也能通过促进生长激素的分泌而发挥前述作用，同时增强骨密度、减少脂肪含量。 研究表明，60岁以上老年男性中，25%~30%体内雄激素水平降低，且年龄每增加1岁，游离睾酮水平将下降3%，其减少程度与肌肉量和力量的下降保持相对一致。睾酮治疗可改善身体组成成分，有助于增加瘦体重，减少脂肪量，补充睾酮可能适合于血清低睾酮水平（<200~300 ng/dL）的患者[5-6]。尽管睾酮能逆转增龄性肌少症，但是激素替代疗法的副反应亦不容忽视，包括水钠潴留、红细胞增多症、男性乳房发育、加重睡眠呼吸暂停、增加心血管风险事件、导致前列腺癌等[7]。 鉴于长期雄激素补充治疗引起的诸多副反应，选择性雄激素受体调节剂（SARMs）出现在研究者的视野中[8]。雄激素受体广泛分布于骨骼肌、心肌、平滑肌、皮脂腺、生殖系统、肝、脑等处。SARMs是具有组织选择性的非类固醇类化合物，能特异性结合骨骼、肌肉组织细胞中的雄激素受体，发挥其刺激肌肉蛋白合成、促进骨组织矿化的生物学作用[9]，特别是对于盆底肌的作用明显[10]。自1998年SARMs首次被提出以来，有部分药物如GTx-024（Enobosarm）、GSK2881078、OPK-88004、MK-0773等应用于肌少症患者的临床试验[11]。 研究发现，GTx-024可增加瘦体重、改善体能，无雄激素副作用，然而在POWER三期试验中，却因为没有达到另一主要终点——提高楼梯爬升能力，最终未获得美国FDA批准[12]。 年2020完成的一项Ⅱ期临床研究（NCT02499497）发现，在因前列腺癌而接受根治性前列腺切除术的雄激素缺乏男性患者中，OPK-88004增加了瘦体重并降低了脂肪量，但并未改善体能[13]。MK-0773是一种4-氮杂甾体药物，研究显示MK-0773 50 mg bid，连续服用6个月能增加女性患者胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的水平，提高楼梯爬升能力和步速，增加瘦体重，但该研究最终因增加心力衰竭风险而被终止[14]。 Muta等[15]研究检测了一种新型SARM-S42对体外肌肉细胞株C2C12的影响，观察到其对分化肌细胞的肌管代谢具有促进合成和抑制分解的作用，可能的机制是通过激活mTORC1-p70S6K信号通路发挥促进合成的作用，通过降低骨骼肌泛素连接酶的表达发挥抑制分解的作用。 综上，SARMs虽然在二期临床试验中能增加肌肉的量，但部分研究认为并不改善肌肉力量和躯体功能。同时，SARMs虽然规避了雄激素治疗引起的前列腺增生等副作用，但由于其可能导致严重的肝肾功能损伤，引起心脑血管疾病风险增加，也会导致睾丸缩小和男性不育等副作用，使得这类药物是否能真正投入临床使用饱受争议，也因此未被共识所推荐[16]。 生长激素（GH）对几乎所有组织和器官的生长都有作用。生长激素释放激素（GHRH）能促进垂体合成并分泌GH，进而通过诱导肝细胞等增加IGF-1的基因转录，IGF-1作用于靶细胞表面的IGF-1受体后使胰岛素受体底物（IRS）磷酸化，激活PI3K/Akt/mTOR介导的S6核糖体蛋白的磷酸化，最终促进骨、软骨、肌肉及其他组织蛋白质合成的增加，细胞的增殖，促进肌卫星细胞增殖分化。GH还能经由IGF-1改善线粒体功能，诱导增加肌肉氧化酶[17]。骨骼肌的维持需要生长激素，随着年龄增长，人体内GH及IGF-1水平下降。有学者指出，补充外源性GH并不能明确地提高肌力、改善功能，伴随而来的却是副作用的高发生率，其不良反应包括关节肌肉疼痛、水肿、腕管综合征、高血糖、心血管疾病风险、男性乳房发育等[18]。 有研究发现，健康老年人补充GHRH时肌肉量和力量增加，髋部骨折后老年女性补充IGF-1时肌肉力量增加，但是目前该类药物仍处于研发阶段。 克伦特罗是一种β2肾上腺素受体激动剂，主要用于治疗慢性阻塞性肺疾病。20世纪80年代，美国Cyanamid公司意外发现其能明显地促进肌肉生长，减少脂肪含量，提高肌肉脂肪比例。研究者尝试用于慢性心力衰竭患者，发现克伦特罗耐受性良好，并能增加此类患者的瘦体重和力量，但耐力和运动表现却没有改善[19]。 另一种新型的β2肾上腺素受体激动剂艾司吲哚洛尔，通过β2受体和中枢5-HT1α受体发挥作用，表现出促进合成代谢、抑制分解代谢和刺激食欲作用[20]。在老年大鼠的研究中，艾司吲哚洛尔展现了提高肌量、减少脂肪的作用[21]。预防和治疗Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌和结直肠癌相关恶病质的多中心临床Ⅱ期研究（the ACTONE）显示，每日口服艾司吲哚洛尔10 mg每日2次可显著逆转肿瘤相关恶病质的体重减轻，维持脂肪量的同时改善去脂体重，并显著改善握力[22]。 这类药物的不良反应包括心动过速、头晕、口干、肌肉震颤等急性中毒症状，严重者可致人死亡。因此，在批准β受体阻滞剂新的治疗适应证之前，还需要更多的疗效和安全性数据。 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）因能改善心脏重塑、降低尿蛋白的排出进而延缓肾小球硬化而被作为高血压病药物治疗的基石之一。早在2002年，Lancet杂志上就介绍了一项关于老年女性使用ACEI与肌肉力量和功能之间关系的观察性研究，得到了ACEI能够增强肌肉力量的结论[23]。肌少症的发病机制中有慢性低度炎症活动的参与，而ACEI可以抑制NF-κB和ROS介导的炎症信号通路，在肌少症合并高血压病、心肾疾病患者中将会从中得到额外的治疗获益[24]。 除此之外，ACEI还能通过改善血管内皮细胞功能、促进微血管再生等来改善骨骼肌血流量。Rolland等[25]的研究表明，ACEI能通过影响IGF-1减少肌量的丢失。2014年的多中心RCT试验研究了培哚普利和亮氨酸治疗对70岁以上肌少症患者体能改善状况的有效性[26]。另一项在2017年完成的研究比较了培哚普利、氯沙坦、氢氯噻嗪联合运动治疗对提高老年高血压患者体能状况的有效性。 上述研究均肯定了培哚普利能提高老年人的体能状况，但是也有一些研究得到了ACEI并无显著改善肌少症指标的相反结论[27-28]。因此，还需进行更多的临床研究来进一步进行验证。 ARB类药物也能减轻炎症反应和氧化应激，改善肌肉功能。但是研究结果却并未与理论猜想一致。2018年结束的一项Ⅱ期临床试验显示，无论是ARB还是鱼油（含有ω-3多不饱和脂肪酸），对活动受限的老年人无法改善其步行能力、提高4米步速，也未降低血浆IL-6水平[29]。单独应用ARB或者联合其他非药物治疗方法能否对肌少症患者有益尚值得进一步研究。 噻唑烷二酮类（TZDs）是一种通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）起作用的降糖药，属于胰岛素增敏剂。TZDs类药物可能会增加血浆中脂联素的水平及其受体的表达，激活肌肉中的腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）和乙酰辅酶α羧化酶，增加与线粒体功能和脂肪氧化相关基因的表达，促进骨骼肌线粒体呼吸能力的改善[30]。Yokota等[31]研究发现，2型糖尿病风险个体每日15 mg吡格列酮治疗16周后，小腿肌肉横截面积无显著变化。Poggiogalle等[32]发现，吡格列酮能够显著降低肥胖男性的内脏脂肪含量，但对增加肌肉量的作用却很小。 另一项随机临床研究发现，吡格列酮能增强进行抗阻训练老年女性的肌力，而老年男性却并没有得到该效果[33]。因此，TZDs类药物对肌肉的影响还需要进一步设计良好的临床试验来证实。 二甲双胍是临床常用的降糖药，作为糖尿病一线用药的卓越地位早已为世人瞩目，它还能作用于肌少症与衰老的病理生理学过程[34]。二甲双胍可以调节糖摄取、脂肪酸氧化、蛋白质代谢、自噬过程以及改善线粒体功能，同时还具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤以及心脏保护作用等[35-36]。它通过激活AMPK-PGC-1α信号通路抑制蛋白降解，防止肌肉萎缩；AMPK激活后还可抑制NF-κB信号传导，抑制炎症反应，从而抑制肌肉蛋白分解；AMPK的激活可以刺激血管生成，增加线粒体生物合成，促进肌肉恢复，并将肌纤维类型转变为Ⅰ型肌纤维。二甲双胍还能刺激过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1（PGC-1）的基因表达，促进脂肪酸氧化的基因转录，从而减少肌肉脂质沉积[37]。 动物研究显示，二甲双胍可通过调节肌内脂质沉积和葡萄糖利用改善Grx1 KO小鼠骨骼肌萎缩，联合长期适度运动可预防老年雌性Wistar大鼠的力量和肌肉量的丢失[38-39]。 有研究显示，2型糖尿病风险的受试者接受二甲双胍每日2次850 mg治疗2个月后，脂肪减少，瘦体重升高；接受二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物治疗的男性糖尿病患者，瘦体重损失显著减少[40-41]。但是，也有研究发现二甲双胍可能会通过AMPK-FoxO3a-HDAC6轴对肌肉生长抑素的转录调节进而诱导肌肉萎缩[42]。因此，二甲双胍对于肌肉的影响目前仍存有争议。 肌肉生长抑素，简称“肌抑素”，是转化生长因子β（TGFβ）超家族中的一员，主要由骨骼肌细胞合成并分泌，具有抑制骨骼肌细胞生长和肌母细胞增殖的作用。肌抑素通过结合肌细胞膜表面的激活素（activin）ⅡB型受体（ActRⅡB），进而促进Smad2、Smad3、Smad4形成异源三聚体复合物，完成跨膜信号转导，调控基因表达，诱导细胞肥大[43]。Smad2/3一方面使促进蛋白质合成的中心介质Akt失活，另一方面使去磷酸的FoxO3移位至细胞核，诱导肌肉特异性的泛素连接酶类、肌肉萎缩盒Fbox-1蛋白（Atrogin-1）和肌肉环指蛋白-1（MuRF-1）的表达，而泛素连接酶类会使肌球蛋白泛素化后被蛋白酶体降解，这些机制使其成为新的药物治疗的靶点，为防止肌肉丢失带来了希望。 目前已开发出两类药物，分别是肌抑素中和抗体和可溶性激活素ⅡB型受体Fc段融合蛋白即阻断剂。Domagrozumab是一种人源化的肌抑素中和抗体，研究发现它能增加小鼠骨骼肌质量和体重[44]。与Domagrozumab同属一类的Trevogrumab通过增加肌纤维横截面积从而改善幼龄和老年小鼠的最大肌力[45]。在253例肌少症老年患者中进行的临床研究（NCT01963598）显示，该药虽然增加了瘦体重，减少了脂肪量，却未见肌肉功能和力量的改善。 此类药物中研究最新的当属GYM329，其能通过“扫描抗体技术”，“扫描”肌肉和血浆中的肌抑素并抑制其活性，最大限度地提高靶向治疗的潜力。与传统的肌抑素抗体药物相比，GYM329在小鼠和食蟹猴中均表现出优越的肌肉强度改善作用，且无任何明显毒性，值得进一步研究其在改善肌少症患者的肌肉力量的效果[46]。Bimagrumab（BYM338）是一种与ActRⅡB结合的全人源单克隆抗体，曾被美国FDA批准用于治疗散发性包涵体肌炎。 2017年完成的一项Ⅱ期临床试验显示Bimagrumab能够成功阻断ActRⅡB的下游信号通路，增加肌少症患者的四肢骨骼肌量和肌力，并且提升了步速和6分钟步行距离，而最新的研究还发现该药安全性及耐受性良好，在减少脂肪含量的同时增加瘦体重，但确切的临床获益有待进一步研究[47-48]。此类药物的主要不良反应包括毛细血管扩张、鼻衄、痤疮、腹泻和促性腺激素水平变化等，也使其开发前景受到影响[49]。 miRNA（miR）是广泛存在于动植物体内的非编码单链小分子RNA，长度约19~25 bp，可调节近70%的人类基因的表达，与神经元突触生长、肿瘤的发生等有关。miR通过与其序列互补的靶mRNA的3’端结合，从而发挥对蛋白表达及细胞功能调控的作用。在肌肉丢失动物模型上的试验结果显示，miR-181a与线粒体功能以及肌肉活动有关，有学者认为miR-181a可作为评估肌肉健康状况的指标[50]。作为一种表观遗传修饰因子，miR能够调节肌量和肌力，已经作为肿瘤晚期恶病质患者的潜在治疗靶点[51-52]。 目前出现了许多包括miR类似物、抑制剂等的治疗手段，但是如何确保miR与肌细胞的特异性结合，以达到精准治疗的目的有待进一步研究；miR在体内代谢、药物动力学、副作用等均不甚清楚，急需不同科学领域的交叉合作，来将研究进一步向前推进。 1999年，日本科学家Kojima等从大鼠胃组织中首次发现内源性生长激素释放肽，命名为Ghrelin。Ghrelin由28个氨基酸组成，可激动生长激素促分泌受体（GSHR），促进生长激素分泌，刺激食欲，增加体质量，延缓肌肉萎缩及增加运动能力。酰基化和非酰基化ghrelin能使成肌调节因子，如肌分化因子（MyoD）、肌细胞生成素表达增加，而肌肉萎缩盒基因（atrogin-1）、肌肉环指蛋白基因（MuRF-1）、IGF-1表达减少。阿那莫林（Anamorelin）是一种新型的选择性Ghrelin受体激动剂，口服后通过模拟胃肠道分泌的Ghrelin，刺激GSHR，联合运动训练、营养治疗能改善癌症恶病质患者体重下降、肌肉丢失和食欲丧失[53]。 21年204月小野制药宣布在日本推出Adlumiz（活性成分为阿那莫林）50 mg片剂，用于治疗非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌等恶性肿瘤患者的癌症恶病质[54]。Ghrelin受体激动剂也许将会是治疗肌少症最有前景的药物。 活性维生素D、叶酸、ω-3多不饱和脂肪酸、富含亮氨酸的蛋白质等减少肌肉丢失的物质，均属于人体每天摄入的营养物质，归属于肌少症的营养治疗中，故本文未作阐述。尽管在过去的10多年里，出现了许多肌少症药物治疗的新研究、新探索，但大多数药物因其作用有限，比如仅能增加肌肉量，对肌力和功能并无显著改善，或者因其副作用难以耐受，大多停滞于Ⅱ期临床试验，鲜有进入Ⅲ期临床试验者。只有对肌少症发病机制的深入研究和确切掌握，才能打开治疗的新窗户，我们也期待未来能够有疗效充分、更加安全的药物出现，为临床治疗提供更多的选择。 参考文献（略） 实 至名归 用 者为尚
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