Nature综述 | 如何理解衰老与癌症的复杂关系？

外科黄文斌 2022-09-15 发布于广东

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癌症发生的最主要因素是什么呢？遗传因素、环境中的致癌物、不良的生活习惯、人体免疫力、年龄……其中年龄也是一个重要因素，年龄对应于生物学上是衰老，已经有大量的研究证明癌症和衰老密切相关。衰老是一种损伤诱导的应激程序，其会激活一系列多效细胞因子、趋化因子、生长因子和衰老相关分泌表型的蛋白酶（SASP），最终导致肿瘤细胞的持久抑制和肿瘤免疫微环境的重塑。

近日，格

罗宁根大学的衰老生物学研究所的Marco Demaria教授在杂志《nature reviews clinical oncology》上发表了题为“Senescence and cancer — role and therapeutic opportunities” 的综述，在这篇综述中，研究者首先讨论了衰老细胞发挥的抗肿瘤功能的主要机制，然后思考了衰老细胞转变为发挥促进肿瘤发生的细胞内源性和细胞外源性因素，这些新兴的研究可以为临床指导提供帮助，使癌症患者受益。

衰老的存在在肿瘤的发生和发展过程中扮演着双刃剑的角色。细胞进入衰老可以作为肿瘤发生的障碍，因此，原则上可以作为任何抗癌治疗的理想结果。矛盾的是，过去十年发表的研究已经证明，在某些条件和环境下，具有长久持续衰老的恶性和非恶性细胞可以获得致瘤特性。癌症一旦发生转移，癌症患者不论是预后还是生存期都会大幅度的缩减。在之前的研究中发现：衰老细胞失去抵抗癌细胞的扩散行为，细胞的衰老会加快癌症的组织转移，导致癌症患者的预后不良。衰老相关性干细胞已经被证实是癌症产生高度侵袭性的新的机制，会促进癌症的复发。因此衰老和癌症的联系，目前是复杂的，而且了解不多。只有更好地了解衰老与肿瘤的联系，才能构建新的肿瘤治疗模式。

细胞衰老的特征

增殖抑制和DNA损伤反应（DDR）。为了响应与DNA改变、蛋白质毒性和异常的有丝分裂信号相关的内部或外部压力，细胞激活复杂的机制来防止损伤的传播。一个常见的结果是诱导细胞衰老，这是一种保护性的、持久稳定的细胞周期阻滞现象。衰老相关增殖阻滞（SAPA）的主要介质是细胞周期蛋白依赖的激酶(CDK)抑制剂1和2A(俗称p21和p16^INK4a)，它们阻断了参与细胞周期检查点G1-S转变的CDK - cyclin复合物的形成，当p21和p16^INK4a)被长期激活以阻断CDKs时，Rb蛋白仍然处于低磷酸化状态。DNA损伤反应的慢性激活是衰老反应和SAPA的常见诱导因子。DNA双链断裂是通过将激酶ATM初始招募到DNA损伤位点来激活DDR的强大激活因子。除此之外还可以通过其他表观遗传修饰对靶基因启动子附近衰老相关异染色质进行标记。进而大量参与DNA修复、损伤诱导转录、细胞周期阻滞、凋亡和染色质重塑的蛋白进一步传播DNA损伤信号。

结构和代谢的改变。DDR信号的慢性激活和SAPA的持续存在与细胞器结构和/或功能缺陷有关。体外衰老细胞的一个典型特征是其增大的细胞体，这要么是细胞的损伤，触发衰老，要么是细胞在没有分裂的情况下继续生长的结果。衰老细胞的线粒体通常存在于呼吸链缺陷和活性氧(ROS)的过量产生。细胞衰老与线粒体数量的增加有关，但这些线粒体的膜电位降低，导致活性氧的产生增强。线粒体功能障碍可能是衰老的直接诱因。溶酶体、线粒体和内质网的变化可能是衰老相关代谢改变的原因和结果。衰老细胞代谢亢进，它们增加了氧的消耗，以一种异常的方式利用糖酵解、脂肪酸氧化和氧化磷酸化来最大限度地产生能量，这是维持ATP消耗的稳态过程所需要的。衰老细胞的质膜组成也发生了改变，质膜成分的变化不仅具有细胞自主信号转导的意义，而且还参与了衰老细胞与其微环境之间的通信。

SASP和衰老的稳定性。NF-κB、p38、mTOR和C/EBPβ信号通路是SASP的主要组成部分。SASP因子是衰老细胞与其周围细胞(包括基质细胞、免疫细胞、癌前细胞和癌细胞)之间的主要旁分泌信使。然而，像许多其他与衰老相关的特征一样，SASP是不稳定的，而是高度动态的。早期衰老细胞与晚期衰老细胞在表型上有所不同。

复杂的衰老过程是临床肿瘤长期治疗的关键结果。需要更多的研究来量化治疗中细胞衰老的程度，以记录这种细胞的临时性质和/或持久性，并获得更深入的见解，以了解它们在癌症患者的长期肿瘤控制和器官再生中的潜在益处或副作用。

衰老和肿瘤抑制

增殖抑制。衰老细胞处于细胞周期阻滞的稳定状态，这为肿瘤发生提供了自然屏障(图1)。OIS是一个由激活的致癌基因驱动的衰老程序，特别是RAS和BRAF家族成员。这些有丝分裂分子通过促进各种异常的信号通路和DNA复制，拮抗了非恶性细胞生长机制。当细胞感应到释放出的促有丝分裂活性时，细胞的反应是触发增殖抑制，突出衰老作为一个开关对肿瘤的起始和发展的直接保护作用。在各种小鼠模型中进行的研究，得到了来自人类组织样本的相关证据的支持，强调了OIS的肿瘤抑制作用。衰老在体内发挥着抗肿瘤作用的同时，SASP介导的旁分泌控制环境中潜在的癌前病变进一步增强了其稳定性。

免疫监视。越来越多的证据支持癌基因驱动的衰老细胞在促进癌症免疫监测中的重要作用。例如，小鼠中通过分泌CCL2招募巨噬细胞，并进一步通过CD4 T细胞协助消除Nrasg12v衰老的恶性肝细胞。肿瘤抑制因子p53-p21轴自主控制OIS反应，p53介导的凋亡和衰老引起的免疫清除是潜在的机制。致癌Ras过表达也激活了免疫监视功能，通过p21依赖的衰老来保护致癌性。适应性免疫系统是识别衰老细胞的免疫原性开关，并导致小鼠肿瘤进展延迟。因此，对调节先天或适应性免疫反应的关键因素的干预是一种有希望的治疗策略。

衰老和肿瘤促进

衰老的细胞外源性机制，主要是SASP，可能具有反常的促进肿瘤的特性(图2)。一些SASP因子与促肿瘤过程相关，包括慢性炎症、有丝分裂信号、干性、血管生成、迁移和侵袭（图2)。衰老细胞在体外和体内都促进非恶性细胞的恶性转化。阿霉素治疗也诱导MMTV-Wnt1乳腺癌小鼠模型衰老，其中衰老反应与受损的肿瘤生长和复发有关。

SASP介导的肿瘤发生

许多研究强调了单个SASP因子的促肿瘤活性。IL-6和IL-8，两个特征明确的SASP因子，是已知的癌症增殖的驱动因子。衰老细胞支持转移性生长的能力与组织重塑特性相关，可归因于各种SASP因素。仍有待确定的方面是，这些因素的局部或全身升高是否真的是衰老细胞积累的结果，以及衰老“持久”细胞(残余的恶性细胞或受胁迫的非恶性细胞)的负担是否足够高，以解释癌症患者的归因效应。

SASP介导的免疫逃避

衰老细胞及其SASP间接促进癌症进展和复发的另一个重要机制是免疫系统的负性调节。与已经讨论的特定TMEs中衰老细胞的免疫激活特性相反，在一些小鼠模型中研究表明，SASP因子在某些情况下可以抑制宿主免疫。

癌症衰老的可逆性

SAPA可能并非总是标志着所有细胞在一个推测为衰老的癌细胞群中的一个不可逆的终点，而那些逃脱细胞周期阻滞的细胞很可能导致癌症复发。这一现象与部分衰老、缺陷衰老或不规则的衰老状态不同，这些状态共同解释了缺乏全特征衰老反应的某些方面的状态(可称为“光衰老”、类似衰老或伪衰老状态)。遗传对衰老必要因素的干扰，强调了与其他生物状态相似，衰老不一定是不可逆转的。

衰老相关干细胞。除了SASP因子可以发挥的对干细胞具有指导意义的旁分泌作用外，其他重编程机制也可能是细胞内在衰老相关干细胞的基础，也就是说，癌症干细胞的重新形成通过肿瘤重新启动自我更新的潜力来驱动侵袭性复发。

提示与治疗相关的AEs

除了潜在的促肿瘤作用外，SASP因素可能导致一些与抗癌治疗相关的不良事件(AEs)(图3)。在癌症患者中，年龄较大(>65岁)对抗癌治疗的耐受性降低有关，并有更大的风险发展为严重的AEs，以及可能导致治疗敏感性降低的基因改变;这些特征共同构成了抗肿瘤治疗在有效剂量下成功实施的主要障碍。