尿路上皮癌的组织形态学特征谱系宽泛，潜在的分子改变也存在诸多差异，具有显著遗传学异质性。
关键词
尿路上皮癌 分子病理学 分子分型
提要
尿路上皮癌是一种形态学、临床和基因组异质性疾病。
尿路上皮癌的体细胞突变率很高，主要是 APOBEC 诱变。
表达谱鉴定了许多分子亚型，这些亚型对尿路上皮肿瘤的生物学具有重要意义。
不同分化和变异组织学在尿路上皮癌中很常见，其中一些可能具有特定的遗传改变，但大多数具有类似经典的尿路上皮癌。
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分子生物学研究进展及二代测序技术的进步，已显著促进了我们对尿路上皮癌基因组特征的了解，具体如尿路上皮癌及某些亚型的分子生物学特点和发生机制。尿路上皮癌病理诊断的难题之一，在于显著的肿瘤内、肿瘤间异质性，且该异质性可体现在临床、形态、基因、转录等不同水平。此外，目前已确定尿路上皮癌有诸多组织学亚型，且可为单纯型、也可与非特殊类型混杂在一起。这类亚型以往是根据形态学特征而定的，但最近的分子研究也有重要发现。健康及病变状态的膀胱中，形态正常表现的尿路上皮也可检出多种体细胞性突变克隆。这种突变背景为尿路上皮癌的发生提供了可能的环境，而具体过程则可能涉及一系列克隆扩增、或出现新发的特殊突变，前者如最终形成的浸润性病变与背景突变之间有诸多相同，后者同一膀胱中多区域测序可以证实。针对尿路上皮癌基因组的最新研究均发现体细胞突变几率较高（每百万碱基＞7个突变），仅低于肺癌及恶性黑色素瘤，而后两者为有明确致癌因素的恶性肿瘤。全基因组测序的突变分析表明，APOBEC突变发生是主要的突变标记，该基因与负责先天性免疫的胞苷脱氨酶（cytidine deaminase enzymes）有关。美国癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）中的肌层浸润膀胱癌队列中，有两项APOBEC介导的突变和66%的单碱基变异（single-nucleotide variants，SNVs）有关，且APOBEC3相关的突变与预后更好、5年总生存率更高有关。ERCC2突变则与肌层浸润膀胱癌中约20%的单碱基变异有关。ERCC2编码的DNA解旋酶在高度保守的DNA修复通路中发挥核心作用。最近发现，ERCC2及其他与DNA损伤反应和修复有关的基因出现突变，则进展期尿路上皮癌中铂类为主的化疗效果、免疫检查点阻断和放疗效果会更好。此外，治疗前的肿瘤组织中存在DNA缺陷修复基因的改变对新辅助剂量密度吉西他滨和顺铂治疗的肌层浸润膀胱癌患者的化疗敏感性、持续有效时间、长期生存较好都有预测意义。根据上述结果，目前已有针对二代测序确定DNA损伤修复基因有改变的经尿道切除肿瘤前瞻性临床试验，如果吉西他滨和顺铂新辅助治疗有效，则有望保留膀胱。除了DNA损伤修复相关基因的改变外，尿路上皮癌中也有很多涉及重要信号通路及经典功能的其他基因存在显著突变。确定的基因改变大部分与细胞周期调节、染色质修饰、受体酪氨酸激酶信号通路、基因转录及其他功能有关。比如，最常见突变基因是细胞周期调节因子TP53，肌层浸润膀胱癌中约半数存在这一突变，且TP53突变与MDM2扩增之间是互斥的，后者可见于约7%的肌层浸润膀胱癌。其他相对常见的功能失活突变还有RB1（突变、缺失）及CDKN2A（缺失）。也有涉及细胞信号的某些基因出现致癌改变，如受体酪氨酸激酶FGFR3的激活热点突变（少见情况下有FGFR3的融合及扩增）、ERBB2的激活热点突变（也包括ERBB2d扩增）、ERBB3及PIK3CA的激活热点突变。很多癌种中，这类改变都是重要的治疗靶点，但在膀胱癌却未见类似效果，这可能与突变异质性、肿瘤的克隆性、同时存在的突变都有关系，ERBB2及ERBB3致癌突变肿瘤中来那替尼（neratinib）篮子实验的报道即支持这一观点。尿路上皮癌中靶向治疗应用极有前景的一个例外是存在致癌改变的FGFR3时（突变、扩增、融合）。最近有报道表明，FGFR3靶向药物厄达替尼（erdafitinib）及BGJ398（infigratinib，英菲格拉替尼）在具有FGFR3突变及过表达的进展期、转移性尿路上皮癌中有效。正是由于上述结果，因此厄达替尼目前已被FDA批准用于具有FGFR3或FGFR2改变、化疗后进展的局部进展期或转移性尿路上皮癌治疗。尿路上皮癌中最常见突变是TERT启动子区域的频发点突变，在大规模外显子基础上测序研究中并未报道。很多研究中，不同级别、不同分期、不同形态学亚型的尿路上皮癌中都可见TERT启动子突变，但良性增生及良性尿路上皮肿瘤的情况下则未见这一异常，前者如囊性膀胱炎、腺性膀胱炎、旺炽性von Brunn巢，后者如尿路上皮乳头状瘤、内翻性乳头状瘤。这些结果对于形态学呈温和表现的尿路上皮癌鉴别来说非常关键，具体如巢状亚型尿路上皮癌与良性类似病变（囊性膀胱炎、旺炽性von Brunn巢、内翻性尿路上皮乳头状瘤）的鉴别。早期及低级别病变中检出TERT启动子突变，表明这是尿路上皮癌发生中的早期遗传学事件。更重要的是，这一改变也可见于尿液标本，因此有望作为尿路上皮肿瘤非侵袭性检测的潜在生物学标记。早期尿路上皮癌的遗传学标记总体与肌层浸润性尿路上皮癌中所报道相似，但不同的是某些突变的几率。具体来说，早期及低级别尿路上皮癌相比肌层浸润尿路上皮癌而言，FGFR3和染色质修饰因子KDM6A的突变要明显更为常见，而TP53、RB1及染色质修饰因子ARID1A的突变则呈相反特点。未完待续
参考文献
Al-Ahmadie H, Netto GJ. Molecular Pathology of Urothelial Carcinoma.Surg
Pathol Clin. 2021;14(3):403-414.
doi:10.1016/j.path.2021.05.005
