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NEN是一组异质性肿瘤，包括上皮源性（包括胃肠胰NEN；肺、胸腺和头颈部等部位的NEN；甲状腺髓样癌；皮肤迈克尔细胞癌）和非上皮源性（包括副节瘤和嗜铬细胞瘤等）。上皮源性NEN表达角蛋白，而非上皮源性NEN不表达角蛋白（马尾的副节瘤除外）。 胃肠胰NEN的病理组织学特点 胃肠胰NEN分为分化好的神经内分泌瘤（NET G 1、G2 、G3）和分化差的神经内分泌癌（NEC ）。除了胰腺的微小腺瘤和胃的胃泌素驱动的微小1型神经内分泌肿瘤之外，均具有恶性潜能。 ---NET--- NET是以温和的组织学形态为特征，分化良好的内分泌肿瘤，根据肿瘤的核分裂象以及ki 67增殖指数分为 G 1、G2 、G3三个级别。NET占消化道所有NEN的大部分，可发生于消化道的任何部位。多发病变，同时合并其他系统神经内分泌肿瘤者需要考虑多发性神经内分泌肿瘤1型（MEN1）。 【胃NET】 根据临床背景不同可以分为三个类型： I型NET：占胃NET5%-10%，与自身免疫性胃炎发生有关，老年女性多见，由于壁细胞破坏导致胃泌素分泌增加，导致嗜铬样细胞增生导致嗜铬样细胞增生。多见于胃体和胃底，绝大多数病变为G1,直径<1.5cm，局限于粘膜层或粘膜下层，呈惰性的生物学行为，约2%-5%的病例发生肝转移。 II型NET：发生于Zollinger-Ellison综合症患者，其中部分为MEN1,无性别差异，平均年龄50岁，因为泌素瘤所致的高泌素水平导致嗜铬样细胞增生。大多为多发病灶，胃体胃底多见，约1/4的病变直径>1.5cm，局部淋巴结和肝脏转移率分别是30%和10%。 III型NET：男性多见，平均年龄55岁，与高泌素血症和嗜铬细胞增生无关，多为单发，胃窦、胃体均可以发生，大多数呈深部浸润，淋巴结和远处转移常见。 【小肠NET】 小肠NET约占小肠肿瘤的50%，多为G1,回肠相对多发，部分病例与乳糜泻、肠重复和炎性息肉相关，1/3的病例为多发病灶，可出现类癌综合症，尤其是转移性的病例，小肠NET较其他部位而言，容易发生转移。 【大肠NET】 结肠的NET少见，以盲肠和升结肠为主，预后较其他部位差。直肠的net最为常见，根据免疫表型，可将直肠NET分为L细胞型(占80%），和非L细胞免疫表型，前者可表达GLP1、PP、PYY，WHO现分类中将其界定为交界性生物学行为，后者多为恶性。NET患者的预后与肿瘤的大小、分级、分期以及发生部位有关，分级中G1预后最好；发生在直肠和阑尾的NET总生存期最长，最长中位时间24.6年。 【NET G3】 NET G3既往又称为高增值活性的神经内分泌瘤，其形态分化良好，组织学形态类似于NET，但是ki 67增殖指数高于20%，但一般不超过60%，其分子特征与NET G1和G2类似，与NEC不同。 注意Ki67高于20%，而核分裂象在2~20个/10HPF的患者预后，明显优于Ki67高于20%，而核分裂象大于20个/10HPF的患者。此外核分裂象大于20个/2cm²的胃肠胰NET G3较为少见，所以对于核分裂象大于20个/10HPF的患者，诊断NET G3应持慎重态度。 ENET胃肠胰NEN增殖活性分级
肿瘤坏死是肺和胸腺类癌WHO分类中的级别分级标准之一，但坏死不是最新的胃肠胰神经内分泌肿瘤WHO分类的因素。同样，脉管和神经浸润不是分级标准中的参数，尽管它们是预后因素。 【临床表现】 NET 局部症状多不明显，多因为分泌激素所致的症状而被发现，不同的部位及临床表现不同，并且与临床分期有关，部分与遗传综合症相关，如MEN I综合症、神经纤维瘤病、VHL综合症等。 【大体特征】 大体观上，胃肠道NET通常是边界清楚的息肉状或者实性肿块，位于粘膜下层或延伸至肌层；胰腺NET可能边界清楚，呈多结节状或发生浸润，切面呈现红色至棕褐色，表明有丰富的微血管，有时由于脂质含量高而呈黄色。 一般来说，肿瘤的组织学特征与解剖位置或激素分泌无关，但也有例外：淀粉样沉积通常提示胰岛素分泌性胰腺NET，在十二指肠或壶腹部的生长抑素分泌性NET中可以见到含有大量砂砾体的腺样结构（图4）。中肠（尤其是回肠）的NET具有特征性的实性或巢状结构，有界限清楚的间隔，周围核呈栅栏状，细胞质呈颗粒状、嗜酸性，周围有稀疏的纤维基质，有收缩间隙。 【镜下特点】 NET镜下肿瘤细胞呈器官样结构，即肿瘤细胞排列成实性团巢、条索、缎带状、小梁状或小腺管状，周围呈栅栏状排列，肿瘤细胞巢之间为丰富的血窦和少量纤维间质。瘤细胞巢在制片过程中由于收缩而与周围纤维形成空隙结构，易误诊为脉管侵犯。可以有神经侵犯。 NET伴有轻微的“非典型性”不具有预后意义。
NET呈巢或者腺样分布，间质血管丰富，细胞大小一致
NET呈梁索状，可见神经侵犯 ---NEC--- NEC 是低分化，高度恶性的神经内分泌肿瘤，在消化道相对少见，分为小细胞癌和大细胞癌。小细胞癌在食管最为多见，大细胞NEC大部分位于胃和结直肠，两种亚型的预后无明显差异。小细胞NEC细胞小于3个静止的淋巴细胞；大细胞NEC细胞大于3个静止的淋巴细胞，细胞质较丰富，细胞核多形性更明显，核仁较突出。
NEC呈巢团状分布，可见坏死，细胞染色质细腻，核仁不明显 NET G3与NEC鉴别非常重要，因为其预后和对治疗反应有明显差别。鉴别要点： 1、首先需要判断肿瘤属于高分化还是低分化； 2、关于NET G3 与NEC 的增殖活性阈值方面，Ki67阳性率有50%、55%和60% 等不同标准。“2017版ENETS 共识”及“2017版胰腺NEN的WHO肿瘤分级系统”采用了50%的界定值，所以NET G3 通常Ki67标记率低于50%，而NEC 的Ki67标记率高于 50%。 3、核分裂在二者中目前的共识均强调大于20个/2cm²，未作区分。 4、有文献称NEC表型为RB1阴性、P53突变、DAXX+、ATRX+；而NET G3 表型为RB1+、P53野生、ATRX+/-、DAXX+/-。
NEN存在着时间和空间角度的异质性，即原发肿瘤、同时性转移性肿瘤、异时性转移性肿瘤发生组织学分级改变，多数为级别升高，特别是异时性转移灶。 ---混合性的神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）--- 一部分 NEN与非NEN成分混合存在，当每一种成分≥30%时称为混合性的神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN），最常见的非神经内分泌肿瘤成分为腺癌，最常见腺癌与NEC混合，在食管和腺管中可出现鳞状细胞癌。一些研究表明MiNEN的预后与分化差的肿瘤类型有关，与肿瘤所占的比例无关。注意的是，一部分腺癌也可以伴有散在肿瘤细胞表达神经内分泌标记物，这种情况不符合MiNEN诊断标准，也不建议诊断为腺癌伴有神经内分泌分化，以免给临床医生带来诊断和治疗方面的疑惑。
MiNEN：NEC与黏液腺癌混合 ---胰腺功能性神经内分泌肿瘤 pNEN--- 根据患者是否出现因肿瘤分泌激素所导致的相应临床表现，可将pNEN分为功能性和无功能性两类。其中功能性pNEN约占34%，无功能性pNEN约占66%。此外，还可根据患者全身肿瘤的发病特点及肿瘤的遗传特性，将pNEN分为散发性和遗传相关性两类。其中散发性pNEN约占90%，遗传相关性pNEN约占10%。
【胰岛素瘤】 胰岛素瘤是最常见的功能性pNEN。多数为单发、散发，约4%的胰岛素瘤与MEN1基因有关且常为多发；此外，90%以上的胰岛素瘤原发于胰腺，且肿瘤体积较小（82%的胰岛素瘤最大径＜2 cm），其在胰头、胰体和胰尾部的发生率基本相当。胰岛素瘤的恶性程度普遍较低，其局部侵犯或远处转移的发生率仅为5%～10%。但转移性胰岛素瘤的恶性程度明显升高。 胰岛素瘤以分泌大量胰岛素，进而引起发作性低血糖综合征以及一系列自主神经症状和中枢神经症状，如心悸、震颤、出汗、饥饿、感觉异常、意识模糊、焦虑、反应迟钝、视物模糊、癫痫发作、短暂意识丧失及低血糖昏迷等。较为典型的临床表现是“Whipple三联征”。若患者表现为发作性低血糖症状（如昏迷及精神神经症状等）、发作时血糖低于2.8 mmol/L、口服或静脉补充葡萄糖后症状可立即消失，应高度怀疑为胰岛素瘤，并行进一步检查以明确诊断。 【胃泌素瘤】 是第二常见的功能性pNEN。多数为散发，伴发于MEN1常为多发。多数胃泌素瘤发生于“胃泌素瘤三角”，即由胆囊管与胆总管交汇处、胰头与胰颈交汇处、十二指肠降部与第三段的交汇处围成的三角形区域，亦可位于胰腺其他部位。胃泌素瘤以肿瘤大量分泌胃泌素，进而刺激胃酸过度分泌而导致相应的临床症状，其临床综合征又称为“卓-艾综合征”。胃泌素瘤的常见表现包括反酸、烧心、恶心、呕吐、体质量下降、难治性消化溃疡及其导致的反复腹痛，以及大量胃酸刺激下的腹泻等胃酸相关症状。腹泻是胃泌素瘤的特征性表现之一，约见于70%的胃泌素瘤患者，且多表现为水样泻。患者的症状多在服用质子泵抑制剂（PPI）等制酸药物后明显改善，但停药后症状反复。 功能性神经内分泌肿瘤是根据肿瘤分泌过多激素而出现的临床症状来命名的。功能性胰腺神经内分泌肿瘤(分泌激素)根据其分泌的主要激素和由此产生的临床综合征(如胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高糖瘤、舒血管肠肽瘤、生长抑素瘤)进行分类。免疫组织化学染色不是肿瘤分类的定义标准，例如，如果肿瘤胃泌素染色阳性，但没有Zollinger-Ellison综合征的症状，就不能诊断胃泌素瘤。虽然功能可能影响预后(例如，胰岛素瘤通常是惰性肿瘤)，但大多数NEN的生物学行为是由肿瘤的分级和分期决定的。因此，功能性胰腺神经内分泌肿瘤的病理诊断应与无功能性神经内分泌肿瘤相同，如果有临床综合征，诊断时应附加描述性的功能名称。 【遗传相关性pNEN】 遗传相关性pNEN患者常较年轻（20～40岁），肿瘤常为多发、无功能性，而功能性pNEN常为胃泌素瘤和胰岛素瘤。常见伴发pNEN的遗传性肿瘤综合征包括多发性内分泌肿瘤综合征1型（MEN1）（50%～80%）、VHL综合征（10%～17%）、神经纤维瘤病1型（NF1）（＜10%）、结节性硬化症（较少）等。其中MEN1是最常见的遗传性肿瘤综合征，人群患病率为（1～10）/10万，患者以合并甲状旁腺（约98%）、胰腺、垂体（约35%）肿瘤为特征，部分患者还可合并肾上腺、胸腺等部位的肿瘤。
胃肠道的NEN不论是否产生类癌综合征的症状，其分类都是相似的。 免疫组织化学：角蛋白和EMA可阳性，部分呈核周点状阳性模式。CgA、Syn、Nse和CD56阳性，NEC其染色一致性和弥漫性不及NET，大部分病例表至少一个标记物，部分病例可表达TTF1，尤其是食管病例。少数病例表达S100，部分直肠NEN表达CDX2与CK20，胃和小肠NEN CK7和CK20阴性。 据报道，其他一些标记物在神经内分泌瘤中也具有预后价值，CK19和CD117阳性与胰腺神经内分泌瘤中较差的生存率相关。新的数据表明程序性细胞死亡配体1(PD-L1)可能是高级别胃肠胰NEN的生物标志物，但还有待研究证实。 |
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