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产氢菌助力癌症免疫治疗

 mingxiaozi 2022-09-20 发布于天津
作为自然界中最轻的气体,氢气的生物学效应受到广泛关注。早在1975年,Dole等人就发现氢气可以抑制鳞状细胞癌小鼠的肿瘤生长。氢气具有生物还原的特性,在一些氧化应激和炎症性疾病中被发现有很好的治疗作用。肿瘤细胞内ROS处于高平衡状态。氢气可以与·OHROS中的剧毒自由基发生反应,破坏癌细胞内ROS的稳态平衡,引起氧化还原应激。此外,不同于化学药物,氢气是安全无毒的。因此,近年来氢疗法受到越来越多的关注。何前军教授等合成了一系列金属钯化合物来储存和生产氢气,用于肿瘤的氢气治疗。此外,利用肿瘤酸性微环境如MgFe纳米颗粒作为还原剂来产氢的其他策略也被制备出来。然而,这些策略受到非生物相容性材料的限制,难以实现氢气的长期释放。因此,制定新的长期产氢策略对提高氢治疗效果至关重要。
近年来,利用细菌等微生物作为活载体和治疗药物来治疗疾病受到了广泛关注。例如,S. typhimuriumClostridium已广泛应用于肿瘤治疗。然而,上述细菌通常是有毒的,需要复杂的解毒程序。此外,应利用转基因技术构建释放工程菌的抗肿瘤制剂。PSB是一种兼性厌氧菌,可以在光照和低氧环境中繁殖。我们之前的工作利用无毒的PSB作为低氧靶向光热剂用于肿瘤治疗。更有趣的是,我们发现氢气PSB的光合作用中作为一种产物被释放。PSB的叶绿素和类胡萝卜素在光照下捕获光子并传递到光合系统。氢是由氢化酶和氮化酶[37]作用产生的。此外,我们之前的工作表明,PSB作为一种天然细菌,可以增加CD4+CD8+ T淋巴细胞的浸润,从而刺激免疫反应[34]。因此,我们认为PSB是一个良好的氢气储存容器,适合在肿瘤乏氧状态下的原位和长期产氢。
受此启发,本研究开发了具有长期氢释放能力的PSB用于癌症治疗。PSB自主定位于乏氧区域,在氙灯照射下持续释放氢气。氢气弥散进入细胞内,引起氧化应激,杀伤肿瘤细胞。凋亡细胞释放抗原激活树突状细胞(dc),激发免疫应答。更有趣的是,由于化疗总是诱导PD-L1的上调并诱导免疫逃逸[38,39,40,41],我们发现基于psb的治疗并没有诱导PD-L1的表达增加,而PD-L1的表达增加会增强肿瘤的免疫治疗(1)。因此,氢气治疗与自我激活免疫治疗的结合为肿瘤治疗提供了新的策略。
Yan H, Fan M, Liu H, et al. Microbial hydrogen “manufactory” for enhanced gas therapy and self-activated immunotherapy via reduced immune escape[J]. Journal of nanobiotechnology, 2022, 20(1): 1-13.
氢气作为一种抗氧化剂,可以选择性地与肿瘤细胞内具有剧毒作用的羟基自由基(·OH)反应,打破活性氧(ROS)的平衡,引起氧化应激。然而,由于氢气的高弥散性和储存困难,无法在肿瘤部位实现长期释放,这极大地限制了其治疗效果。
光合细菌(PSB)释放大量氢气,打破氧化应激平衡。此外,PSB作为一种无毒细菌,可刺激机体的免疫反应,增加CD4+CD8+ T细胞的浸润。更有趣的是,我们发现我们的活PSB诱导的氢治疗在刺激免疫反应后并没有导致PD-L1的上调,从而可以避免肿瘤的免疫逃逸。
氢免疫疗法显著杀伤肿瘤细胞。我们相信我们的活微生物制氢系统为在不上调PD-L1的情况下结合增强免疫治疗提供了一种新的肿瘤氢气治疗策略。

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