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基因组修复卫士 | 热点

 昵称32772025 2022-09-20 发布于广东

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一、p53蛋白保护细胞免受癌症侵害。

p53发生错误时,肿瘤通常会进展,并且已证明让其再次发挥作用很困难。

科学家在1979年首次发现p53,这是一个令人感兴趣但并非惊天动地的发现。六个独立小组发现了一种分子量约为53千道尔顿的细胞蛋白——p53因此得名。p53似乎与一种称为猿猴病毒40simian virus 40的肿瘤诱导病毒相互作用,研究人员很快发现,达这种新编码p53基因克隆的健康细胞很快就变成了癌细胞

但事实却更加复杂。随着更多的研究人员开始研究P53,该基因的致瘤形式实际上是发生了突变的事实开始变得清晰20世纪80年代从人类和小鼠身上克隆出来的未突变或野生型的基因形式,发挥了完全相反的作用:该基因作为一种有效的肿瘤发生抑制剂发挥作用。科学家们甚至搞错了它的大小,P53的实际分子量接近44千道尔顿。

在研究人员认识到这一点后的三十年里,p53的生物学意义变得越来越明显。该蛋白协调着广泛的细胞基本功能,其进化历史可以追溯到地球上一些最早的多细胞生命。大多数时候,p53在细胞中保持低水平的抑制状态,直至其被需要才会表达增多。环境压力、异常的代谢活动、基因损伤及晚期衰老都能触发该蛋白的激活,使p53能够直接调控数百个基因的表达以启动适当的应答反应

一些细胞危机可能相对轻微,需要针对性修复恢复细胞功能的应答。然而,灾难性的问题可能导致细胞自我毁灭,以防止进一步的损伤。

这些功能使得p53成为抵御可能引起癌症的生物和环境损伤的重要防御手段,因此一些学者将这种蛋白质称为“基因组卫士”。正如那些早期对TP53基因突变形式的研究所证明的那样,扰动p53功能的突变是众所周知的癌症驱动因素。所有癌症中大约有半数与p53突变相关,而近90%出生时就携带这种突变的人(一种被称为Li-Fraumeni综合症的罕见遗传性疾病)在他们的一生中最终会发展成癌症。而且,即使p53本身保持无损,其他因素也会使其受到抑制,使细胞对肿瘤发生易感。

尽管对p53及其无数突变体的功能进行了大量的研究,但仍然没有获批的药物能够选择性地靶向癌症中的p53途径。但有一些有前景的治疗途径,包括中和特定p53突变的破坏性影响或抵抗某些肿瘤中p53的过度抑制的分子。这些和其他治疗方法的进一步进展,以及精心选择的组合疗法的确定,最终可能会引领针对广泛的肿瘤类型取得重大胜利。

二、恢复保护功能

三、推进癌症治疗:在临床中靶向MDM2-p53的相互作用

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