专题笔谈|符合ACOSOG Z0011研究标准乳腺癌的放疗问题

【引用本文】王玉洁，陈佳艺. 符合ACOSOG Z0011研究标准乳腺癌的放疗问题[J]. 中国实用外科杂志,2018,38(11):1270-1276.

符合ACOSOG Z0011研究标准

乳腺癌的放疗问题

王玉洁，陈佳艺

中国实用外科杂志,2018,38(11):1270-1276

摘要

腋窝淋巴结清扫作为前哨淋巴结阳性乳腺癌病人的标准治疗模式，在降低区域复发的同时增加了诸如淋巴水肿、关节活动受限等并发症。作为一项具有改变临床实践意义的研究，Ⅲ期随机对照研究美国外科医师协会肿瘤学组（ACOSOG）Z0011探讨在临床N0期病人中安全减免前哨淋巴结活检阳性后的腋窝淋巴结清扫，为这部分病人的腋窝处理提供了新选择，但也给辅助放疗决策带来了新问题。作为ACOSOG Z0011及其同时代的AMAROS和IBCSG 23-01两项研究，虽然在入组标准样本量和统计学效能，乃至放射治疗的质控均存在一定的局限性，但是均证实在不同的前提下，低负荷前哨淋巴结转移的病人确实可以有条件地减免腋窝淋巴结清扫，代表了现代综合治疗时代下乳腺外科再一次探索降低腋窝手术带来损伤的努力，也代表了放射治疗作为和手术治疗互补的局部区域治疗重要手段在新的科学时代需要重新审视和定位。

基金项目：国家自然科学基金（No.81172504，No.81673102，No.81602791，No.81702601）；国家重点研发计划（No.2016YFC0105409）；上海市卫生和计划生育委员会科研课题青年项目基金（No.20164Y0066）

作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科，上海200025

通信作者：陈佳艺，E-mail：[e-mail]

美国外科医师协会肿瘤学组（ACOSOG）Z0011研究是针对接受保乳手术及术后辅助放疗的病人中，低前哨淋巴结负荷（1～2枚前哨淋巴结转移）是否可以安全免除进一步腋窝淋巴结清扫进行研究。该研究直面临床争议难点，是具有探索精神的研究。作为一项改变临床实践的重要研究，ACOSOG Z0011研究中保乳术后全乳放疗设计的相关问题引起热议。本文将以ACOSOG Z00011研究作为出发点，探讨在低腋窝淋巴结负荷病人中实施放疗的问题，以期为临床实践提供参考。

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腋窝淋巴结清扫在前哨淋巴结活检时代的地位

完整的腋窝淋巴结清扫范围通常包括腋窝Ⅰ~Ⅱ组淋巴结组织即腋静脉水平以下、胸背神经及胸长神经之间的所有组织。腋窝淋巴结清扫不仅提供了准确腋窝分期，同时增加局部区域控制，大大降低了腋窝淋巴结复发转移率，无论初诊临床是否腋窝淋巴结阴性，有报道腋窝淋巴结清扫后腋窝复发率仅为0～3.5%［1-3］。因此，腋窝淋巴结清扫仍然是目前腋窝淋巴结阳性病人的标准治疗方式。但腋窝淋巴结清扫在增加局部控制的同时也增加了相关术后并发症，包括淋巴水肿（14%），肩关节、上肢活动受限（28%）、神经病理性疼痛（31%）等，极大影响了乳腺癌病人的生活质量［4］。随着对乳腺癌研究的深入，肿瘤学家越来越认识到乳腺癌的生物学特征及行为才是决定局部及远处复发的决定因素，单纯扩大手术范围并不增加获益。自1994年乳腺癌前哨淋巴结活检首次报道以来，对于临床腋窝淋巴结阴性（cN0）的病人，前哨淋巴结活体组织检查（活检）已取代腋窝淋巴结清扫，成为目前cN0病人的标准腋窝分期及治疗方式［5］。NSABP B-32研究表明，前哨淋巴结阴性病人非前哨腋窝淋巴结阳性概率＜10%，在前哨淋巴结阴性的病人中可安全免除腋窝淋巴结清扫，从而成功避免或减少了腋窝淋巴结清扫带来的并发症［6-7］。对于前哨淋巴结阳性的病人，既往Meta分析发现有53%的病人有前哨外腋窝淋巴结转移，而对于前哨淋巴结微转移的病人，非前哨淋巴结转移的概率降低至20%；存在前哨淋巴结孤立肿瘤细胞的病人，非前哨淋巴结的转移率下降至12%［8-10］。已有多项回顾性研究及分析发现在前哨淋巴结阳性（包括宏转移及微转移）病人中，免除腋窝淋巴结清扫并未对腋窝淋巴结复发率及总存活率产生明显影响［11-12］。提示有相当一部分病人可以免除腋窝淋巴结清扫，从而减少腋窝淋巴结清扫后并发症。基于此背景，ACOSOG Z0011研究针对接受保乳手术及术后辅助放疗的病人中，低前哨淋巴结负荷（1~2枚前哨转移）是否可以安全免除进一步腋窝淋巴结清扫进行研究。

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ACOSOG Z0011研究概要及核心结论

2.1 ACOSOG Z0011研究设计及主要结论 首先回顾一下ACOSOG Z0011研究的入组标准：临床T1-2N0M0的浸润性乳腺癌病人，拟接受保乳手术并实施全乳放疗，前哨淋巴结活检1～2枚转移（含微转移和孤立肿瘤细胞转移），并且排除接受新辅助化疗或内分泌治疗的病人。研究于1999年5月至2004年11月间共入组891例病人，其中446例接受腋窝淋巴结清扫，445例仅接受前哨淋巴结活检；腋窝淋巴结清扫组和单纯前哨淋巴结活检组分别有228例（62.5%）和202例（55.2%）病人存在前哨淋巴结宏转移（P=0.05）。在2010年首次报道的6.3年随访结果显示，在接受腋窝淋巴结清扫组和前哨淋巴结活检组，无论是局部区域复发率还是总存活率，差异均无统计学意义，且单纯前哨活检组的术后并发症发生率更低［13-15］。中位随访时间为9.25年的长期随访结果证实两组病人局部区域无复发存活率（LRRFS，81.2%和83.0%）、总存活率（83.6%和86.3%）和无病存活率（78.2%和80.2%）均相近；两组近10年的腋窝淋巴结累积复发率仅为0.5%和1.5%［16-17］。基于ACOSOG Z0011研究结果，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议对于T1-2、1~2枚前哨淋巴结阳性、保乳术后、接受全乳放疗且无术前治疗病人可免除腋窝淋巴结清扫（2A类推荐）［18］。这一研究结果动摇了以往前哨淋巴结阳性病人长期以腋窝淋巴结清扫作为标准治疗的地位，对临床实践产生了深远影响。在ACOSOG Z0011研究结果公布后，一项全美外科医生的问卷报告显示，超过一半（56.9%）的外科医生考虑在前哨淋巴结1～2枚阳性、拟接受全乳放疗的保乳术后病人中免除腋窝淋巴结清扫［19］。而在MSKCC符合Z0011的701例病人中，有83%未接受进一步腋窝淋巴结清扫；12家医院协作网络在符合ACOSOG Z0011入组标准的50岁以上乳腺癌病人中，补充腋窝淋巴结清扫率从71%陡降至17%［20］。

2.2 ACOSOG Z001研究放疗计划实施问题 尽管ACOSOG Z0011研究结果意义重大，在探索对低前哨淋巴结负荷人群腋窝手术“量体裁衣”过程中迈出重要一步，但是研究的整体质控缺陷使其备受争议。该研究计划入组1900例病人，但在实施过程中因入组困难、临床事件发生率过低而不得不提前终止，实际仅入组891例病人，且存在入组病人失访率高达19.3%，医疗记录丢失等问题，尤其是术后放疗缺乏严格质控，无法追溯具体放疗剂量及范围，更是成为研究记录缺失的重灾区［21］。Jagsi等［21］在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）针对ACOSOG Z0011的放疗设计问题进行了分析。在临床试验最终纳入意向性分析（ITT）的856例病人中，605例病人有完整病例报告。尽管研究方案要求所有入组病人均接受全乳放疗，仍有11%的病人未接受放疗。仅有228例（29%）可以追溯到具体放疗信息，138例病人有接受3D治疗计划的记录。在有详细放疗记录的228例病人中，有185例（81.1%）病人接受了临床试验规定切线野放疗，其中142例（76.8%）病人可用于评估切线野高度，73例（51.4%）病人接受了高切线野放疗。临床试验方案中要求全乳放疗实现方式为乳房切线野照射，并明确规定放疗范围不包括淋巴结引流区。但放疗方案的实施过程中，放疗医生可能基于对病人的术后病理学复发风险考虑，参照自身临床实践以及国际指南中对腋窝淋巴结阳性病人的推荐等因素，而并没有完全接受研究方案所要求的单纯乳房照射这一要求。这就使得在实际的治疗过程中，18.9%的病人在切线野治疗的基础上额外接受了垂直的淋巴结照射，7.9%甚至接受了腋窝放疗，这一情况更多出现在单纯前哨淋巴结活检组及淋巴结转移数量较多的病人中。根据可获得的病史记录，在腋窝淋巴结转移数目为0、1、2、3 和4枚以上接受区域淋巴结照射的比例分别为1/3、13/140、9/44、5/9及13/16，这些超出研究限定范围的放疗不可忽略地会对结果有所影响。

在ACOSOG Z0011临床试验10年随访结果中，无论是单纯前哨淋巴结活检组还是腋窝淋巴结清扫组均获得了极好的局部控制，10年腋窝淋巴结累积复发在单纯前哨组仅为1.5%，在腋窝淋巴结清扫组为0.5%［16-17］。如此低的区域复发率，除与研究人群普遍接受全身化疗及内分泌治疗极大降低了复发转移的风险有关外，Haffty等［22］的分析认为，该研究中采用的高切线野放疗可能在其中发挥重要作用。既往全乳切线野放疗对于腋窝剂量覆盖的研究发现，在标准切线野放疗中，超过50%的腋窝Ⅰ区淋巴结、20%～30%的Ⅱ区淋巴结将接受95%的处方剂量覆盖，但具体剂量由病人解剖学结构及放疗医生设定的切线野边界共同决定。而当切线野上界位于肱骨头下2 cm即高切线野时，腋窝Ⅰ区淋巴结的平均剂量从66%处方剂量增加至86%处方剂量，Ⅱ区平均剂量从44%处方剂量增加至71%；接受95%处方剂量的Ⅰ区淋巴结体积将增加至79%，Ⅱ区淋巴结将增加至51%，位置更高的Ⅲ区淋巴结也从15%体积增加至

49%［23-25］。笔者既往发表的研究也发现，在野中野正向调强全乳照射技术下，腋静脉以下淋巴结区域可接受38.2 Gy剂量；其中乳房切线野上界距肱骨头距离＞2 cm和≤2 cm的病人中腋静脉以下Dmean分别为30.8 Gy和40.2 Gy［26］。尽管研究方案中明确禁止区域淋巴结放疗，但并未对切线野的角度、腋窝剂量覆盖程度作出详细要求，这就允许了高切线野的存在，在一定程度上增加了腋窝淋巴结剂量覆盖，还有少部分病人接受了区域淋巴结放疗，这些因素都可能有助于降低区域复发率。然而Jagsi等［21］通过对ACOSOG Z0011研究的放疗设计进行分析后认为尽管放疗详尽记录缺失严重，但可分析人群的临床特征等与整体入组人群保持一致；高切线野在两个治疗组分布相差无几（前哨淋巴结活检组50.0%，腋窝淋巴结清扫组52.6%），单因素及多因素分析均显示是否接受高切线野与手术方式无关。这使得整体研究结论仍然存在改变临床实践的现实意义。分析还认为由于研究实施时以二维放疗计划为主，腋窝剂量覆盖程度估算更为困难。ACOSOG Z0011研究虽然聚焦于低肿瘤负荷的乳腺癌病人，但由于一组病人仅接受前哨淋巴结活检，对于腋窝淋巴结整体转移情况不能进行准确评估，在一定程度上对放疗决策的制定造成困扰。

需要注意的是，ACOSOG Z0011研究入组的人群相对低危：两组中位年龄均超过50岁，约70%肿瘤分期为T1，已知激素受体状态肿瘤中约83%为受体阳性，71%仅有1枚阳性前哨淋巴结，其中44%为微转移。腋窝淋巴结清扫组术后发现非前哨淋巴结转移率仅为27%，仅有13%病人有≥4枚淋巴结转移，低于既往研究报道。这说明ACOSOG Z0011研究相对集中了复发风险相对较低的病人，从而使得整体区域复发率偏低。

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低前哨淋巴结负荷腋窝处理相关临床研究

与ACOSOG Z0011同时期进行的还有2项重要的临床研究，分别是聚焦在前哨淋巴结阳性病人中腋窝放疗是否可以安全取代腋窝淋巴结清扫的AMAROS研究，以及探讨在前哨淋巴结微转移病人中免除腋窝淋巴结清扫的IBCSG 23-01研究［27-28］。尽管研究目的及人群略有不同，但这3项研究开展时间相近，全身治疗发展水平相当，且均针对低前哨淋巴结负荷的乳腺癌病人腋窝淋巴结的进一步处理方式，在此进行简要汇总。

AMAROS研究入组人群为cT1-2N0M0的病人，入组后即随机分为腋窝淋巴结放疗组或腋窝淋巴结清扫组，仅对随后进行的前哨淋巴结活检阳性病人继续进行后续研究。因此研究初始有4806例病人接受随机分组，最终有1425例前哨淋巴结阳性病人继续入组完成研究方案（腋窝淋巴结清扫组744例，腋窝淋巴结放疗组681例）。这项研究旨在探讨腋窝淋巴结放疗是否可安全替代腋窝淋巴结清扫，对前哨淋巴结阳性数目并未做要求。研究方案中要求保乳手术病人接受全乳放疗，腋窝放疗包括Ⅰ-Ⅲ区腋窝淋巴结引流区及锁骨区，在阳性淋巴结≥4枚的病人中允许接受术后辅助放疗［29-31］。在中位随访6.1年后，腋窝淋巴结清扫组5年腋窝淋巴结复发率仅为0.43%（4例复发），腋窝淋巴结放疗组为1.19%（7例复发），同期入组前哨淋巴结阴性病人的腋窝淋巴结复发率为0.72%。两组5年无病存活率分别为86.9%和82.7%、总存活率为93.3%和92.5%，差异均无统计学意义。但腋窝淋巴结放疗组的淋巴水肿发生率及严重程度明显低于手术组，腋窝淋巴结放疗组和手术组5年上肢淋巴水肿发生率分别为11%和23%（P=0.000）［27］。因此，对于cN0前哨淋巴结阳性的早期乳腺癌病人，AMAROS研究提示可尝试腋窝淋巴结放疗替代腋窝淋巴结清扫，二者疗效相当，腋窝放疗还可以明显降低上肢水肿发生率。但AMAROS研究因复发事件数量过少远低于预期而存在统计效能不足的问题，入组病人中80%为T1,高级别肿瘤（Ⅲ级）仅占27.5%，超过75%仅有1枚前哨淋巴结转移，≥4枚淋巴结转移者仅占1%，近40%为微转移及孤立肿瘤细胞转移；在辅助治疗方面，90%接受了全身治疗（化疗或内分泌治疗或免疫治疗），因此，在实际临床应用过程中应小心选择相对低危的病人尝试以腋窝淋巴结放疗取代腋窝淋巴结清扫。

IBCSG 23-01研究入组人群要求前哨淋巴结微转移（≤2 mm），随机分为腋窝淋巴结清扫组及无腋窝淋巴结清扫组，研究方案未要求保乳术后病人一定接受全乳放疗，允许参与ELIOT临床试验的术中放疗，因此不存在低位腋窝淋巴结放疗剂量掩盖两组实际复发风险差异的问题。IBCSG 23-01研究最终入组931例病人，其中腋窝淋巴结清扫组464例，无腋窝淋巴结清扫组467例。经过中位5年随访，研究结果同样显示腋窝淋巴结清扫组和单纯前哨淋巴结活检组在5年无病存活率（84.4%和87.8%）、乳腺癌相关事件（10.8%和10.6%）和总存活率（97.6%和97.5%）方面差异均无统计学意义，两组分别仅有1例和5例腋窝复发。同样，IBCSG 23-01因入组困难导致入组病例数低于预期，因局部复发远低于研究预期而存在统计效能不足的问题，研究人群低危：接近70%的肿块最大径≤3 cm；接近90%为雌激素受体阳性，75.4%为孕激素受体阳性；仅有2%前哨淋巴结转移灶＞2 mm，95%只有1枚前哨淋巴结微转移；在腋窝淋巴结清扫组中非前哨淋巴结转移只有13%；95.8%接受了包括化疗及内分泌治疗在内的全身治疗［28］。因此，临床实践中可以尝试在低复发风险，全身治疗规范的前提下，仅有前哨淋巴结微转移病人可以在不必考虑有无术后放疗的前提下免除腋窝淋巴结清扫。

对于乳房切除术后前哨淋巴结阳性的病人进一步行腋窝处理，3项临床研究可提供的证据并不充分，ACOSOG Z0011病人入组均为接受保乳手术病人，AMAROS研究中该部分病人比例为17%，IBCSG 23-01研究的乳房切除术后比例仅9%。从上述研究结果推论，对于前哨淋巴结微转移病人可免除腋窝淋巴结清扫且不针对性行区域淋巴结放疗。2017版的NCCN指南也推荐，对于前哨淋巴结微转移病人可以不加特殊前提条件地免除腋窝淋巴结清扫。而前哨淋巴结宏转移病人，参照AMAROS研究，须补充腋窝淋巴结清扫或者腋-锁联合照射。

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非前哨淋巴结转移情况预测为放疗决策制定提供参考

基于当前研究结果，尽管AMAROS研究证实了腋窝放疗可获得与腋窝淋巴结清扫相当的局控效果，仍然没有直接循证医学证据指导前哨淋巴结阳性未接受腋窝淋巴结清扫病人的最适放疗范围［30］。当前数据亦不支持对前哨淋巴结外腋窝淋巴结低负荷的病人采用加野治疗（区域淋巴结放疗），因其只能增加并发症而获益不明确。而且，腋窝淋巴结清扫发现4枚及以上淋巴结转移或1～3枚转移合并高危因素病人Ⅲ区或锁骨上区淋巴结复发转移风险较高。如果对此类病人不采取进一步腋窝淋巴结清扫，则局部区域复发风险可能不能被准确获悉。因此，在制定此类病人放疗计划前应充分评估腋窝残留肿瘤负荷，并结合临床复发风险因素（如年龄、肿瘤大小、激素受体情况、脉管癌栓等）来决定放疗具体范围。

目前已证实的列线图可以根据肿瘤大小、分级、组织学、激素状态、脉管侵犯情况、阳性前哨淋巴结数量及其他因素预测腋窝转移情况，结合临床实际情况用于指导放疗射野、靶区范围的制定，其中最为常用的就是美国MSKCC医院及MD Andersen肿瘤中心的列线图。通过对美国MSKCC医院的706例前哨淋巴结阳性且接受腋窝淋巴结清扫病人数据的分析，Van Zee等［32］建立了基于下列8个因素的预测前哨淋巴结外腋窝淋巴结转移风险的列线图：组织学类型、核分级、脉管侵犯、多灶性病灶、雌激素受体状态、阴性前哨淋巴结数目、阳性前哨淋巴结数目、原发肿块大小、前哨淋巴结检测方法，同时在373例病人中前瞻性验证了该列线图。来自法国和日本的关于乳腺癌病人的研究中验证了该列线图可信度［33-34］。Katz等［35］基于美国麻省总院和波士顿布里格姆女子医院的402例1~3枚前哨淋巴结阳性并接受腋窝淋巴结清扫病人数据，建立了预测≥4枚阳性淋巴结的列线图。美国安德森肿瘤中心也根据其数据库建立了前哨淋巴结外阳性淋巴结预测列线图，并设计了相应网页供临床参考（http://www3./app/medcalc/bc_nomogram2/index.cfm?pagename=nsln）。当输入年龄、T分期、前哨淋巴结活检数和阳性数、分子分型、组织学分级和脉管侵犯等预后参数后，即可根据相关参数预测非前哨淋巴结转移概率［35］。当评估前哨淋巴结阳性病人≥4枚淋巴结转移风险超过30%时，强烈推荐包括腋窝及锁骨区在内的区域淋巴结放疗，以降低区域复发风险。相比ACOSOG Z0011中相对低危的病人，此类病人的复发转移风险较高，若未行进一步腋窝淋巴结处理，针对性的行Ⅰ/Ⅱ区淋巴结放疗能进一步降低区域复发风险。此时应对包括Ⅰ-Ⅲ或SCV区在内的淋巴结区域进行勾画、制定放疗计划，保证区域淋巴结照射剂量充足。

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ACOSOG Z0011及相关临床研究在临床实践中的启示

ACOSOG Z0011研究作为一项改变临床实践的重要研究，10年随访结果再次证实了在1～2枚前哨淋巴结转移、T1-2并接受全乳放疗的乳腺癌病人中，可安全免除腋窝淋巴结清扫。但在应用临床研究结果的同时应该清醒认识到ACOSOG Z0011研究入组人群的局限性。对于年龄>50岁、激素受体阳性符合临床研究入组标准的病人，可尝试免除进一步腋窝淋巴结清扫。而对于超过2枚前哨淋巴结宏转移、乳房单纯切除术后、结合病人其他情况，尤其非肿瘤因素，暂无术后放疗计划或保乳术后，拟接受部分乳腺照射的病人，目前如果推荐免除腋窝淋巴结清扫，则借鉴AMAROS研究结果，腋窝放疗可以作为备选方案以降低区域复发风险。所以同样是减免腋窝淋巴结清扫，备选的后续腋窝放疗计划的制定过程中，需要根据预后因素评估腋窝残留病灶负荷，若负荷较高可考虑在全乳放疗基础上增加区域淋巴结放疗。对于乳房切除术后前哨淋巴结阳性病人，根据IBCSG 23-01研究证据仅支持1~2枚微转移可以考虑免除腋窝淋巴结清扫，其他病人原则上推荐进一步行腋窝淋巴结清扫。

作为ACOSOG Z0011和其同时代的两项姐妹研究，虽然在入组标准样本量和统计学效能，乃至放射治疗的质控均存在一定的局限性，但是均证实在不同的前提下，低负荷前哨淋巴结转移的病人确实可以有条件地减免腋窝淋巴结清扫，这个趋势无可否认，代表了现代综合治疗下乳腺外科再一次探索减少腋窝淋巴结清扫带来损伤的努力，也代表了放射治疗作为与手术治疗互补的局部区域治疗的重要手段，在新的科学时代需要重新审视和定位。

（参考文献略）

（2018-07-22收稿）

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