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2017年首个揭晓的诺贝尔奖授予了三位发现了昼夜节律分子机制的科学家，分别是缅因大学的Jeffrey C. Hall教授、布兰迪斯大学的Michael Rosbash教授和洛克菲勒大学的Michael W. Young教授。 什么是昼夜节律分子机制？ 其实就是生物钟啦。 早在18世纪，天文学家Jean Jacques d'Ortous de Mairan在研究含羞草的时候，发现在白天这种植物的叶子会向着太阳打开，黄昏时关闭。 他很好奇，如果这种植物一直处于黑暗中，会发生什么？ 结果是，就算没有阳光，含羞草的叶子也会继续遵循正常的节奏，该打开的时候打开，该关闭的时候关闭。植物们似乎有自己的“生物钟”。 不仅植物，动物和人类好像都有类似的内在“生物钟”，帮助生命体适应地球的昼夜交替。这种对地球昼夜交替的适应就是昼夜节律。 昼夜节律系统的紊乱 与癌症相关 生物钟在肿瘤发生中的作用仍然是一个持续争论的问题，但一些流行病学研究已经报道了长期轮班工作者癌症发生率增加，表明中断的昼夜节律可能构成癌症危险因素。 四川大学华西医院在线发表于Cancer Epidemiology，Biomarkers＆Prevention上了一项研究，通过荟萃分析来证明夜班与女性常见癌症风险的关系。 该研究纳入了来自欧洲，北美，亚洲和澳大利亚的61篇文章，26个队列研究，24个病例对照研究和11个嵌套研究病例对照研究。探讨夜班的致癌作用是否与包括乳腺癌在内的11个女性常见癌症有关。 研究发现，长期夜间工作与乳腺癌、消化系统癌症和皮肤癌风险呈正相关。 每进行夜间工作5年，女性患乳腺癌的风险增加了3.3％。 主要原因可能是由于夜间工作导致昼夜节律紊乱和褪黑激素分泌的减少，而褪黑激素通过抗氧化，抗血管生成，免疫调节和代谢，具有抑制乳腺癌的作用。 同时，夜间工作往往伴随着不规律的饮食习惯，与消化系统癌症风险增加有关。 Salk研究所的Satchidananda Panda教授带领团队1月10日在《Nature》期刊在线发表文章，揭示一种蛋白激活剂REV-ERBs，能够阻断癌细胞获取营养、抑制其生长。 也就是说这种蛋白激活剂能够“饿”死肿瘤细胞，并且对正常细胞没有影响。 在此前的研究中已经发现，REV-ERBα和REV-ERBβ这两种蛋白可以控制细胞内脂肪合成的蛋白质，其同时也控制细胞内营养物质的循环再生过程（包括自噬）。 在健康的细胞中，REV-ERBα和REV-ERBβ这两种蛋白质的含量维持在较低的水平，时间大约持续12个小时，这段时间细胞可以进行脂肪和自噬活动。 而在另外12小时里内，细胞中REV-ERB的水平会很高，脂肪和自噬活动受到了抑制。 而在癌细胞中，REV-ERBα和REV-ERBβ这两种蛋白是不起作用的，因此可以源源不断地提供癌细胞生长和繁殖所依赖的大量脂肪合成和细胞自噬产物。 如果提高癌细胞中 REV-ERBα和REV-ERBβ 这两种蛋白的水平会怎样？ 研究人员通过使用REV-ERB激活剂SR9009和SR9011来激活细胞中的REV-ERB，以抑制癌细胞脂肪合成和细胞自噬产物。 这些癌细胞来自于不同的癌种：包括白血病，乳腺癌，结肠直肠癌，黑色素瘤和成胶质细胞瘤的癌细胞。 研究发现，在这些癌症细胞中，激活REV-ERB能够有效杀死癌细胞，并且最关键的是：由于正常细胞本身就受到REV-ERB蛋白的抑制，所以正常细胞不受影响！ 左图：用药之前的肿瘤细胞数量 右图：用药之后的肿瘤细胞数量 为了进一步印证这个结果，研究人员设计了动物实验并且取得了成功。 该研究的主要作者Satchidananda Panda教授说：“正常细胞已经适应了生物节律的限制，但是癌细胞显然需要更多的营养。当我们截断了脂肪合成和细胞自噬之后，癌细胞就被'饿’死了。这一策略似乎适用于所有的癌症类型，因为无论何时何地发生，癌症都需要营养补给。” 这一发现表明REV-ERB激活剂可以成为一种潜在的抗癌药物，为治疗癌症带来了新希望。 |
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