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一名36岁男性到初级保健医师处签约建档。患者无慢性病，未服药。他在印度出生且之前一直生活在那里，一年前来到美国。他自诉从未患过结核病，也未做过结核病检测，但在他小的时候，其父亲曾接受过结核病治疗。该患者在婴儿时接种过卡介苗。患者自诉无咳嗽、发热、盗汗和体重减轻。是否应对该患者进行结核分枝杆菌感染检测，如果应该，应如何进行？如果检测结果显示结核分枝杆菌感染证据，应如何治疗？ 临床要点 临床难题 全世界有1/4的人口感染结核分枝杆菌，即结核病的病原体。就临床治疗的角度而言，结核分枝杆菌感染有两种公认状态，即潜伏性结核感染（LTBI）和活动性结核病，但两种状态下的感染和免疫控制都在连续的范围内。LTBI是对于结核分枝杆菌抗原刺激的持续免疫应答状态，由于免疫控制，临床上并不表现为活动性结核病，并且结核杆菌无复制或复制水平低于某个不确定的阈值。大多数LTBI患者从未患过结核病；但约有5%～15%的患者会进展为结核病。结核病是由细菌复制引起，包括组织损伤和炎症，进而引起临床表现。常见症状和体征包括发热、出汗、疲劳和体重减轻，肺部受累的情况下还有咳嗽。结核病可累及任何组织和器官系统，临床表现多样。 预防LTBI进展为结核病是重要的个人和公共卫生目标，因为LTBI患者是新发结核病的病原体储存库。关于哪些人应接受LTBI检测以及哪些人应接受LTBI治疗，相关指南是基于两项原则。首先，结核分枝杆菌感染的前提是曾暴露于结核病患者，因此一定要询问已知的暴露和发生暴露的流行病学危险因素。其次，对于结核分枝杆菌的感染者而言，进展为结核病的风险是由其免疫功能和距离首次感染的时间决定；因此，一定要探究进展为结核病的生物学危险因素。 策略和证据 确定应接受LTBI检测的人 作为常规初级保健的组成部分，所有成人和儿童都应至少评估一次发生结核分枝杆菌暴露的危险因素以及LTBI进展为结核病的危险因素（图1）。暴露风险是由结核病流行病学和暴露史决定。2020年，美国的结核病发病率为每10万人中2.2例，但非洲、亚洲、东欧、拉丁美洲和太平洋岛屿大多数国家的发病率要高得多。在上述发病率较高的地区出生、居住或长期旅行（＞1个月）的人不论在美国的居住时间长短，均应接受LTBI检测（表1）。发病率较低的国家也有一些结核病发病率较高场所（例如惩教机构和无家可归者收容所），应进行LTBI检测；地方卫生部门可就流行病学和当地的LTBI检测法规要求提供指导。与传染性结核病患者密切接触是结核分枝杆菌感染的危险因素，且进展为结核病的风险在感染后2年内最高。有免疫抑制状况的人（包括人类免疫缺陷病毒[HIV]感染和医源性免疫抑制）从LTBI进展为结核病的风险通常大幅度增加，因此应接受LTBI常规检测。
上述流程用于无症状者，而非用于评估因活动性结核病症状或体征就诊的患者。高优先级危险因素包括传染性活动性结核病患者的家人或其他密切接触者；在结核病高发地区出生、居住或长期旅行（＞1个月）；基于当地流行病学的其他场所（如惩教机构和无家可归者收容所）；以及免疫抑制。LTBI进展为活动性结核病的生物学危险因素包括：免疫抑制；糖尿病；慢性肾脏病；白血病或淋巴瘤；头颈癌；慢性吸收不良、胃切除术或肠旁路术；体质指数（体重[kg]除以身高[m]的平方）≤20；硅沉着病；当前或既往吸烟；或年龄≤5岁。 表1. 基于风险的LTBI检测和治疗方法* * 本表是基于美国国家结核病临床医师学会（National Society of Tuberculosis Clinicians）的建议。HIV表示人类免疫缺陷性病毒，TNF-α表示肿瘤坏死因子α。 † 结核菌素皮肤试验（TST）应基于流行病学或宿主风险，根据列出的阳性阈值进行解读，以改善检测的阳性和阴性预测值。γ干扰素释放试验目前有无须考虑宿主或流行病学风险的阳性绝对阈值。 ‡ TST阳性阈值是≥5 mm。 § TST阳性阈值是≥10 mm。 ¶ 年龄≤5岁儿童感染后迅速进展为活动性结核病的风险很高，而且比年龄较大的儿童和成人更易进展为重型结核病（包括播散性和中枢神经系统结核病）。 还有另外几种疾病与LTBI进展为结核病的风险小幅度增加相关，但未被视为进行LTBI检测的独立指征（表1）。对于既无发生感染的流行病学风险，也无进展为结核病的生物学危险因素的无症状者，一般无须进行结核分枝杆菌感染检测，因为当感染的验前概率低时，现有检测法的阳性预测值较低。 诊断和评估 结核分枝杆菌感染检测 目前并无诊断LTBI的直接微生物学检测。而γ干扰素释放试验（IGRA）和结核菌素皮肤试验可检测对结核分枝杆菌抗原刺激产生的细胞介导的免疫应答，进而间接评估感染情况。这些检测法无法鉴别LTBI和结核病，也无法监测治疗效果，因为即使患者得到有效治疗之后，这些检测法检出的免疫应答也会持久存在。美国现行指南倾向于对成人和年龄较大的儿童使用IGRA，但结核菌素皮肤试验也可接受。 结核菌素皮肤试验和IGRA在实用性、读数和准确性方面存在差异（图2）。IGRA是体外检测法，需要静脉采血，有客观结果，但依赖于实验室专业技能、设备和试剂。体内结核菌素皮肤试验需要患者就诊两次，并由经过培训的医护人员实施和解读结果。在检测结核分枝杆菌感染方面，IGRA比结核菌素皮肤试验更具特异性。接种卡介苗（BCG）可导致结核菌素皮肤试验结果呈阳性，因为与纯化蛋白衍生物具有相同抗原成分，但婴儿期接种BCG对结核菌素皮肤试验的影响很小，尤其是距离接种疫苗≥10年的情况下。IGRA结果不受既往接种BCG的影响，因为这些试验中使用的刺激抗原在卡介苗中不存在。在结核病患病率低的地区，IGRA的特异度超过95%；在未接种过BCG的人群中，结核菌素皮肤试验的特异度也超过95%，但在接种过BCG的人群中特异度较低。但IGRA可能产生假阳性结果，尤其是在低风险人群中。
T-SPOT.TB γ干扰素释放试验（IGRA）有一个“临界”结果类别，它表示结果接近但未达到阳性阈值。在这种情况下，临床医师可重复此项检测、可进行其他检测或者根据验前概率解读结果（即对于在感染的可能性低并且进展为结核病的风险低的人，将结果解读为阴性，对于感染的可能性高且进展为结核病的风险高的人，将结果解读为阳性）。QuantiFERON-TB Gold Plus IGRA有一个“不确定”的结果类别。不确定结果意味着丝裂原阳性对照管的γ干扰素浓度低，或者零阴性对照管的γ干扰素浓度高。QuantiFERON-TB Gold Plus的不确定结果未提供关于患者结核分枝杆菌感染状况的信息；在这种情况下，临床医师应重复此项检测或进行其他检测。一些结核分枝杆菌感染者对结核菌素皮肤试验的迟发型超敏反应可能减弱，尤其是多年后，因而导致结核菌素皮肤试验结果呈阴性。然而，皮内接种纯化蛋白衍生物（PPD）本身可刺激迟发型超敏反应能力，从而在后续结核菌素皮肤试验中引起阳性反应（“加强”）。上述新的阳性（“加强”）反应可能被错误地解读为新发结核分枝杆菌感染的证据。ELISA表示酶联免疫吸附试验，PBMC表示外周血单个核细胞。 结核菌素皮肤试验和IGRA的估计灵敏度依赖于对结核病患者表现所做的评估（作为参考标准），且变化很大。T-SPOT.TB和QuantiFERON-TB Gold Plus IGRAs的灵敏度约为90%，而结核菌素皮肤试验的灵敏度约为80%。宿主免疫力低下（包括结核病本身引起的免疫力低下）可出现皮肤试验和IGRA假阴性结果。对于IGRA和结核菌素皮肤试验，进展为结核病的风险与定量结果呈正相关，但人群层面的观察结果不能简单地应用于个体患者，因为免疫力低下可能导致结核病风险高的人出现偏低的定量结果。 检测结果阳性者的评估 诊断LTBI需要排除结核病（根据结核病症状和体征+胸片）。如果有提示结核病的观察结果，则应进行个体化评估，通常包括采集痰标本进行分枝杆菌培养，进行涂片镜检和核酸扩增检测，还可能包括进一步影像学检查、支气管镜检查和病变组织活检。 LTBI的抗菌治疗 确定应接受治疗的人 随机对照试验表明，对LTBI采用抗菌治疗在整个人群、儿童和HIV感染者中可有效预防LTBI进展为结核病，还可有效降低成人HIV感染者的死亡率。就是否推荐LTBI治疗制订决策时，应权衡治疗导致不良反应的风险（下文讨论）与进展为结核病的风险。进展为结核病的风险较高的LTBI患者（表1）一般应接受LTBI治疗，以避免与结核病相关的疾病和死亡。所有LTBI患者均应接受HIV感染检测。 含利福霉素的治疗方案（首选方案） 基于利福霉素的治疗方案目前是LTBI的首选疗法，因为与异烟肼单药治疗相比，前者疗效类似或更好，并且治疗完成率更高。随机、对照PREVENT TB试验在结核病风险高的7,731人中比较了3个月利福喷丁+异烟肼每周一次治疗（直接督导治疗）与9个月异烟肼每日治疗（参与者自行服药）。在本试验中，在结核病累积发病率方面，3个月利福喷丁和异烟肼治疗不劣于9个月异烟肼治疗（0.19% vs. 0.43%），且前者的治疗完成率较高（82.1% vs. 69.0%，P＜0.001），药物相关肝毒性发生率较低（0.4% vs. 2.7%，P＜0.001）。与较长疗程异烟肼方案相似的疗效、高完成率和良好安全性在纳入≥2岁儿童的研究和纳入成人HIV感染者的研究中得到了证实。一项4期随机试验表明，在美国和其他地区，参与者自行服药的3个月利福喷丁+异烟肼治疗的完成率同样较高。 纳入超过6,000名成人的一项多国、随机、对照试验比较了用于治疗LTBI的4个月利福平每日一次治疗与9个月异烟肼治疗。4个月方案的疗效与9个月方案相似（分别为每100人-年0.10例和0.11例活动性结核病），且前者的完成率较高（分别为78.8%和63.2%；P＜0.001）、不良事件较少，肝毒性较少（分别为0.3%和1.8%；P＜0.001）。在北美公共健康诊所患者中进行的回顾性观察性研究获得了类似结果。3个月异烟肼+利福平每日一次治疗的疗效和安全性与6～12个月异烟肼每日治疗相似。 含利福平和利福喷丁的LTBI治疗方案的肝毒性发生率低于异烟肼。然而，利福平和利福喷丁可诱导细胞色素P450酶和转运蛋白，导致某些药物的血浆浓度降低（表2）。利福霉素可导致中性粒细胞减少或血小板减少，以及流感样全身性药物反应（偶尔包括低血压和晕厥）（表2）。 表2. LTBI推荐治疗方案的剂量、给药频率和处方信息* * GI表示胃肠道。 † 就优先级而言，“首选方案”表示与较长疗程的方案相比，副作用特征和疗效优异，治疗持续时间较短，完成率较高，因此有效率较高；“备选方案”表示与较短疗程的方案相比，疗效良好，但完成率较低，因此有效率较低。关于治疗方案的指导原则不适用于有证据表明感染的结核分枝杆菌菌株对异烟肼和利福平均耐药的情况。 ‡ 关于药物相互作用的最新信息，参见在线资源Medscape Drug Interaction Checker：https://reference./drug-interactionchecker。关于结核药物和HIV药物之间可能的相互作用，参见https://clinicalinfo./en/guidelines/adult-and-adolescent-arv。 § 异烟肼+利福喷丁每周一次治疗方案不推荐用于孕妇或预期将在治疗期间怀孕的人，因为该方案在这些人群中的安全性尚未经过充分研究。 ¶ 吡多辛推荐用于原有神经病或有神经病危险因素（如糖尿病或HIV感染）的人。 ‖ 异烟肼也可采用6个月或9个月每周两次治疗（直接督导治疗），成人的剂量为每剂15 mg/kg。 ** 异烟肼每日一次治疗强烈推荐用于无法采用首选方案的HIV阴性成人患者。HIV感染者可采用6个月或9个月异烟肼方案。 †† 推荐9个月方案的原因是对数据进行的重新分析表明，9～10个月治疗后，保护力增强；目前尚无临床试验数据直接比较9个月异烟肼方案与其他治疗持续时间。 异烟肼单药治疗（备选方案） 异烟肼单药治疗长期以来一直被用于治疗LTBI。然而，由于与基于利福霉素的方案相比，异烟肼单药治疗的疗程较长、完成率较低且肝毒性发生率较高，因此美国指南已不再将异烟肼单药治疗视为LTBI的首选方案。异烟肼可降低结核菌素皮肤试验阳性者（包括未感染HIV的成人和儿童以及成人HIV感染者）的结核病风险。HIV时代之前的一项试验纳入了进展为结核病的风险高的约28,000人，结果表明12个月或6个月异烟肼治疗比3个月异烟肼治疗更有效（结核病发生率分别比安慰剂低75%、65%和21%），因此将6～12个月确立为目标持续时间。在临床实践中，异烟肼单药治疗的效果被≤50%的治疗完成率削弱。异烟肼可导致有临床意义的肝毒性；在临床试验中，因LTBI接受异烟肼治疗人群的肝毒性发生率为2%～3% （表2）。一项回顾性队列研究纳入了加拿大魁北克在2003—2007年开始接受异烟肼LTBI治疗的所有人，结果表明9,684人中有15人（0.2%）出现重度肝毒性，包括1例死亡的成人患者和2例接受肝移植的患者。异烟肼可导致周围神经病，可通过吡多辛减轻上述周围神经病。 治疗方案选择 治疗方案选择受合并症和药物相互作用影响（表2）。是否有肝毒性的危险因素（如既往患病毒性肝炎、已知患肝病、经常饮酒、注射毒品、妊娠或产后3个月内、有潜在肝毒性的药物、年龄较大）应根据病史确定；如果有危险因素，应进行基线实验室检查，测定血清天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）。对于有肝毒性基础风险的人，一般首选利福平每日治疗或异烟肼+利福喷丁每周一次治疗，而不选择异烟肼单药治疗。育龄女性应进行妊娠试验。利福喷丁+异烟肼每周治疗方案尚未在孕妇中进行充分研究，目前不推荐使用；详细指南见补充附录，补充附录与本文全文可在NEJM.org获取。应审核合并用药与LTBI抗菌药之间的潜在药物相互作用（表2）。对于有合并症的患者，推荐基线时测定全血细胞计数。 治疗期间监测 应至少每月进行一次监测，以评估不良反应、依从性以及提示活动性肺结核病的症状或体征。如果有潜在肝毒性的症状或体征、超敏反应或者易发生瘀斑或出血，应进行AST和ALT水平评估和全血细胞计数。对于既往转氨酶水平异常、大量饮酒或者有其他肝毒性风险的无症状者，应定期进行这些检查。 不确定领域 我们需要制订策略，以便更好地确定会进展为结核病的结核分枝杆菌感染者亚组，从而优先进行预防性治疗。虽然结核分枝杆菌感染状况通常被分为两种（即LTBI和结核病），但这一分法并不准确。感染存在于连续的细菌代谢活性和免疫应答范围内，包括“初期”和“亚临床”结核病等中间状态（补充附录图S1）。我们需要通过生物标志物鉴别以下两个人群，一个是进展风险高或已发生进展的人群，另一个是持续的结核分枝杆菌已被清除或正受到有效控制的人群；有限的数据支持某些宿主转录特征与进展风险之间的关联。 关于超短期LTBI治疗的疗效和安全性，我们仍需更多数据。随机、对照BRIEF TB/5279（短期利福喷丁-异烟肼的TB[结核病]预防效果/A5279，Brief Rifapentine-Isoniazid Efficacy for TB [Tuberculosis] Prevention/A5279）试验在接受抗逆转录病毒治疗的3,000例HIV感染者中比较了1个月利福喷丁+异烟肼每日治疗方案与9个月异烟肼治疗方案；对于由结核病诊断、结核病死亡或未知原因死亡构成的主要复合终点（发生率，分别为0.65例/100人-年和0.67例/100人-年），1个月治疗方案不劣于9个月异烟肼治疗方案，并且前者的完成率显著较高（分别为97%和90%）。1个月治疗方案作为备选方案纳入世界卫生组织（WHO）指南，但未纳入美国现行指南，其疗效和安全性尚未在研究人群（在结核病发病率较高的环境中，感染HIV的成人和青少年）之外得到证实。新药对LTBI的治疗作用（在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03568383）以及疫苗对感染和进展的预防作用（NCT04453293和NCT03512249）正在研究中。将儿童和孕妇纳入LTBI治疗试验至关重要，这样有助于确定药物在这些人群中的安全性和疗效，并且使这些人群尽早获得新治疗方案。 指南 WHO和各地区机构已发布LTBI评估和治疗指南。不同指南提出的建议有一些差异，这反映出结核病流行病学和医疗系统的地区差异。本文中的建议与美国疾病控制与预防中心的指南一致。 结论和建议 病例摘要中的无症状患者有结核分枝杆菌感染的流行病学危险因素，应进行结核分枝杆菌感染检测。在IGRA和结核菌素皮肤试验之间首选IGRA，因为IGRA对接种过BCG的患者具有特异度优势。如果检测结果表明有结核分枝杆菌感染，应进行胸片检查和临床评估，以评估该患者是否患结核病，并应进行HIV感染检测。如果尚未收集相关信息，临床评估应阐明使LTBI进展为结核病的风险增加的合并症情况。在开始治疗前，我们将评估AST和ALT水平，并进行全血细胞计数，尽管现行指南对于无合并症且无肝毒性危险因素的患者并未严格推荐上述检查。如果无结核病证据且转氨酶水平正常，应采用首选利福霉素方案之一开始LTBI治疗，因为利福霉素方案与异烟肼单药治疗相比，疗效类似或更高，且完成率更高。我们的做法是推荐采用3个月利福喷丁+异烟肼每周一次治疗；另外一种方案是4个月利福平每日治疗。每月进行一次临床随访，以评估药物不良反应和用药依从性，以及表明进展为结核病的症状或体征。如果采用含利福霉素首选方案的患者在治疗前的转氨酶结果正常，我们的做法是在治疗1个月后检查转氨酶水平并进行全血细胞计数，如果结果正常，则后续进行临床监测但不进行实验室检查，除非患者有药物不良反应的新发症状。 作者信息 Maunank Shah, M.D., Ph.D., and Susan E. Dorman, M.D. From the Johns Hopkins University School of Medicine and the Baltimore City Health Department — both in Baltimore (M.S.); and the Medical University of South Carolina, Charleston, and the South Carolina Department of Health and Environmental Control, Columbia (S.E.D.). Dr. Dorman can be contacted at dorman@musc.edu or at the Medical University of South Carolina, 135 Rutledge Ave., Rm. 1207, Charleston, SC 29425. 参考文献 1. Cohen A, Mathiasen VD, Schön T, Wejse C. The global prevalence of latent tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2019;54:1900655-1900655. 2. Comstock GW, Livesay VT, Woolpert SF. The prognosis of a positive tuberculin reaction in childhood and adolescence. Am J Epidemiol 1974;99:131-138. 3. Campbell JR, Winters N, Menzies D. Absolute risk of tuberculosis among untreated populations with a positive tuberculin skin test or interferon-gamma release assay result: systematic review and meta-analysis. BMJ 2020;368:m549-m549. 4. 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