Biomaterials | 中国科学院施剑林及胡萍通过线粒体靶向磁热免疫原性细胞死亡诱发肿瘤相关巨...

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基于内质网(ER)应激的免疫原性细胞死亡(ICD)作为癌症免疫治疗的基础已被广泛研究。然而，目前可用的ICD诱导剂仍然非常罕见，而且大多是高毒性的化疗药物。

2022年9月17日，中国科学院上海硅酸盐研究所施剑林院士及胡萍共同通讯在Biomaterials（IF=15）在线发表题为“Evoking Tumor Associated Macrophages by Mitochondria-targeted Magnetothermal Immunogenic Cell Death for Cancer Immunotherapy”的研究论文，该研究表明通过线粒体靶向磁热免疫原性细胞死亡引发肿瘤相关巨噬细胞用于癌症免疫治疗。该研究提出了一种基于线粒体热应激磁热疗(MHT)的新型ICD模式，可有效激发肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)对抗癌细胞。将arginyl- glycyyl -天冬氨酸(RGD)和(3-羧基丙基)三苯基溴化膦(TPP)接枝于超顺磁性ZnCoFe₂O₄@ZnMnFe₂O₄纳米颗粒(MNPs)表面，合成了一种单分散的生物相容性纳米药物MNPs-RGD-TPP (MRT)，用于在磁热操纵下对肿瘤细胞线粒体热应激诱导的氧化损伤。

这种热应激损伤的线粒体可引起肿瘤细胞的免疫死亡，释放损伤相关分子模式(DAMPs)，包括ATP和HSP 70，以M1极化TAMs，导致巨噬细胞对癌细胞的免疫反应重新激活。MRT纳米药物在诱导TAMs介导的细胞外杀伤或吞噬方面的有效性和稳健性在体外和体内都得到了验证。这种基于线粒体靶向磁热ICD激活TAMs的治疗方法可能对未来的抗癌免疫治疗具有指导意义。

免疫原性细胞死亡 (ICD) 已被理解为一种以免疫刺激性损伤相关分子模式 (DAMPs；例如，分泌的 ATP) 为特征的凋亡细胞死亡，这为晚期癌症免疫治疗提供了有吸引力的理论基础。肿瘤浸润的免疫细胞会由于肿瘤自身沉默的免疫微环境而保护甚至加速肿瘤细胞的增殖。然而，目前已有报道称，由于其对免疫系统的激活作用，DAMPs在抗癌治疗中发挥了有益的作用。肿瘤细胞的ICD还能够逆转转移性三阴性乳腺癌等类型癌症的免疫原性衰竭，使其易于免疫治疗。基于ICD在癌症免疫治疗中的关键作用，自ICD现象被认识以来，开发能诱导肿瘤细胞ICD的药物引起了相当大的兴趣。遗憾的是，目前可用的ICD诱导剂数量仍然非常少，且大多为剧毒化疗药物。例如，在如此庞大的癌症化疗药物报道中，只有甲氨蝶呤、阿霉素、奥沙利铂等能诱导明显的癌细胞ICD。

ICD的机制相当复杂多样，其中之一是钙网蛋白(CRT)的凋亡前易位从内质网(ER)到细胞表面，成为专业和非专业吞噬细胞吞噬癌细胞尸体和碎片的“吃我”信号。目前，几乎所有与ICD相关的癌症免疫治疗都主要研究基于专业吞噬细胞如树突状细胞(DCs)的抗原呈递的适应性免疫反应，但很少有深入探讨其对巨噬细胞的免疫调控，而这实际上是先天和适应性免疫激活的关键。

事实上，巨噬细胞是最丰富和重要的免疫细胞之一，几乎在所有种类的肿瘤中都能以不同的程度浸润。M2表型中典型的肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)在肿瘤发生和肿瘤发展中起着重要的调节作用，如促进肿瘤血管生成和肿瘤免疫抑制。然而，突出的可塑性是髓单核细胞谱系中巨噬细胞的一个特征，这为通过将TAMs的原体M2逆转为抗肿瘤M1表型来激发TAMs的抗肿瘤活性提供了一个极好的和有吸引力的机会，以用于癌症免疫治疗。因此，将M2 TAMs再极化为M1巨噬细胞正成为一种非常有前景和可行的恶性肿瘤免疫治疗策略。

机理模式图（图源自Biomaterials ）

线粒体调节真核细胞中从ATP合成到凋亡等一系列关键细胞事件。为了有效地将这些事件功能化，它们通常在空间和功能上组织在动态互连的细胞器网络中，目的是与ER密切接触。这些接触在细胞内微环境的稳态中发挥着重要作用，包括脂质生物合成、线粒体动态调节和内质网应激，这是由“线粒体相关膜”(MAMs)启动和维持的，MAMs是连接在线粒体上的内质网膜斑块。在过去的几十年里，大多数关于ICD诱导的研究主要集中在寻找ER靶点的化疗药物，与线粒体靶向相比，靶向效率低，细胞毒性高。

然而，很少有报道基于磁热操纵的线粒体靶向热应激诱导ICD在抗肿瘤免疫治疗中的作用。事实上，线粒体功能障碍与外界刺激的应激损伤密切相关，尤其是线粒体热应激，这意味着热应激诱导的线粒体损伤可能进一步通过上述MAMs引起内质网应激。因此，这些独特的特性使线粒体成为诱导ICD，然后激活TAMs进入M1极化的靶点。

在这项工作中，作者提出了一种新的基于线粒体热应激的ICD诱导模式，通过磁热疗(MHT)有效地对肿瘤细胞进行M1极化TAMs。首先，将arginyl- glyyl -天冬氨酸(RGD)和(3-羧基丙基)三苯基溴化膦(TPP)接枝到超顺磁性ZnCoFe₂O₄@ZnMnFe₂O₄纳米颗粒(MNPs)表面，合成了一种单分散的生物相容性纳米药物，命名为MNPs-RGD-TPP (MRT)。获得的ZnCoFe₂O₄@ZnMnFe₂O₄纳米颗粒(MNPs)在室温下表现出优异的超顺磁性，并且经过RGD改性后可以稳定地分散在水溶液中，这对生物医学应用具有重要意义。由于交换耦合效应、Zn²⁺掺杂和尺寸增大，MNPs具有较高的饱和磁化强度和优异的磁热性能。

重要的是，由于移植的RGD分子对肿瘤细胞和TPP分子对线粒体的靶向作用，所设计的MRT可以特异性靶向肿瘤细胞的线粒体。在AMF作用下，MRT纳米颗粒可通过线粒体靶向热应激诱导肿瘤细胞线粒体内ROS生成，而由此产生的热应激损伤线粒体将通过下调ER-线粒体界面的mitofusin 2 (Mfn 2)启动PERK/eIF2α磷酸化，诱导ICD，从而触发内质网应激。这与多种化疗药物诱导的ICD依赖于TG5/A TG7或BAK/BAX的通路不同。随后，濒死的肿瘤细胞将CRT从ER转移到细胞表面，释放ATP/HSP 70等免疫原性DAMPs，通过将M2 TAMs极化为M1表型激活巨噬细胞，从而促进M1巨噬细胞对肿瘤细胞的细胞毒性和吞噬作用。细胞实验和体内模型进一步证明了MRT纳米颗粒通过线粒体靶向磁热ICD诱导激活TAMs的高抗癌效果，表明这种治疗方法在未来的抗癌免疫治疗中是可行的。

原文链接：

https:///10.1016/j.biomaterials.2022.121799