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Takotsubo心肌病（TC）是脑出血（ICH）患者中常见的并发症；然而，TC在ICH患者中的发生率尚不清楚。来自德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的Ali Seifi等在美国全国范围内检查ICH患者发生TC的情况，并确定其风险因素、发生率和结局，结果发表在2022年9月的《Neurocrit Care》 doi:10.1007/s12028-022-01598-w 研究背景 Takotsubo心肌病(TC)，即章鱼壶心肌病，是由应激导致的心肌病，最早在日本被描述，其名称来自日语Takotsubo(“章鱼壶”)，以描述左室心尖部特征性的膨隆。TC也被称为“心碎综合症”，主要影响老年妇女，通常由情绪或身体应激引发。研究表明，TC患者的医疗费用主要与住院、再入院、门诊和初级治疗有关。此外，心脏疾病，如房颤，是住院至出院后6个月主要的医疗费用。 蛛网膜下腔出血是与TC相关的最常见的神经系统疾病，但应激性心肌病也在其他神经和中枢神经系统并发症中出现，如脑出血( ICH )、缺血性卒中、癫痫发作、偏头痛、创伤性脑损伤和格林-巴利综合征。最近的一项研究报道，在TC和脑卒中患者中，血栓性卒中比心源性卒中更常见。此外，在TC患者中，缺血性卒中与更高的住院死亡率相关。 有人认为神经系统并发症后发生TC，其背后的机制在于损伤、恐惧、疼痛或焦虑等生理或情绪应激诱导儿茶酚胺的产生。心功能障碍是ICH患者常见的并发症，然而，TC在ICH患者中的比例和发生率仍然未知，尚未进行研究。 鉴于上述情况，并考虑到证据主体较为单薄（主要是病例报告），本研究旨在评估和阐明美国全国范围内ICH患者TC的发生率、风险因素和结局。 研究方法 在这项回顾性队列研究中，从国家住院患者样本数据库（NIS）中提取2015-2018年期间ICH患者的信息。NIS 是最大的全支付住院医疗保健数据库，包括美国社区医院20%的分层出院样本。该数据库已被广泛用于评估ICH患者的风险和结局。NIS的数据与任何患者标识符均无关联，因此无需知情同意和伦理审查委员会批准。 使用国际疾病分类第十次修订版（ICD-10）诊断代码（基于ICH的位置：161.0、161.1、161.2、161.3、161.4、161.5、161.6、161.7、161.8和161.9）纳入2015年10月至2018年12月期间的ICH患者。然后根据是否合并TC诊断 (ICD-10：I51.81)对患者进行分层，并比较两组间的结局。 提取ICH患者的年龄、性别、种族、医疗保险、医院位置、总费用和（或）收费、患者收入、住院时间、死亡率等数据，分为TC和非TC两组。此外，选定的合并症（包括心肌梗死（MI）、呼吸衰竭和脑室外引流（EVD）或脑室造口的使用）被提取为ICH后TC的可能预测因素。还包括ICH部位，如半球皮质下、半球皮质、未指明半球、脑干、小脑、脑室内、多个局部、其他部位和未指明部位。 采用单因素回归分析评估TC组和非TC组之间ICH部位的相关性。然后构建多变量回归模型，以检查人口学信息、住院时间、选定的合并症、总费用和死亡率对ICH患者TC发展的影响。 本研究共纳入符合条件的ICH患者81,657例（81,436例非TC患者和221例TC患者）。脑出血患者TC的发生率为0.27 %（95% CI
0.24-0.31）。非TC组和TC组患者平均年龄分别为66.28岁±17.11岁和61.59岁±16.03岁（p < 0.0001）。TC组的女性人数显著高于对照组（76.47% vs. 47.91%， p < 0.0001），OR为3.65（95% CI 2.63-5.05）。 值得注意的是，在TC组中，选择的合并症如OR为7.91
(95% CI 5.80-10.80)的急性心肌梗死(25.79% vs. 3.43%，p<0.0001)、OR为3.25
(95% CI 2.40-4.39)的EVD/脑室造口(33.03%
vs. 9.08%，p<0.0001)和OR为3.03 (95% CI 2.23-4.11)的呼吸衰竭(67.87% vs.
30.30%，p<0.0001)明显更高。表1列出了关于其他人口学信息的更多细节，如医疗保险、种族、患者收入、住院收费及其与TC的关系。 合并TC的ICH患者的死亡率显著高于非TC组（33.48%vs. 21.15%，p < 0.0001；表1）。根据表2，发现TC是ICH患者死亡率的显著预测因素(OR 1.95，95%CI 1.44-2.62)。此外，自费患者的死亡几率增加，OR为1.44(95%CI 1.32-1.57)。关于ICH患者死亡率的更多信息见表2。
表1：纳入的ICH患者的人口学信息及其与TC发生率的关系
表2：多因素分析预测ICH患者的死亡率 住院时间 与非TC组相比，TC组ICH患者的住院时间（平均天数）显著延长（15.72±13.56 vs 9.56±14.10，p < 0.0001；表1）。在控制回归分析中的协变量后，发现TC与住院时间延长+5.77天相关（系数[Coef] + 5.77，95%CI 3.90-7.64；表3）。同样，黑人ICH患者的住院时间更长(Coef + 2.47，95%CI 2.20-2.74)，其次是亚裔美国患者(Coef + 1.52，95%CI 1.07-1.97)和西班牙裔患者(Coef + 1.35，95%CI 1.03-1.68)。在美国本土患者中观察到住院时间的Coef为负值，但不显著（-0.75，95%CI-2.20-0.70）。表3提供了更多关于变量和住院时间相关性的信息。
表3：TC与非TC患者住院天数相关变量的多因素分析 ICH的位置 在ICH部位方面，单变量回归分析显示脑室内(OR 2.46，95%CI 1.88-3.22)和多发性(OR 2.83，95%CI 1.33-6.03)ICH患者发生TC的几率最高，其次是小脑(OR 0.92，95%CI 0.55-1.54)。ICH不同部位发生TC的OR见表4。
表4：多因素分析不同ICH部位TC的发生率 研究结论 在本研究中，从一个庞大的全国性样本数据库中提取了发生TC的ICH患者的信息。虽然ICH人群中TC的发生率较低，但与高死亡率和较长的住院时间有关。研究表明，女性和年轻患者发生TC的可能性显著增加。此外，该队列中TC与更多的急性心肌梗死、EVD/脑室造瘘和呼吸衰竭相关。值得注意的是，小脑、脑室内和多个部位的ICH患者发生TC的可能性更高。鉴于以往证据的单薄和我们在全国范围内研究的独特性，以前瞻性的方式开展更多类似的研究对于揭示TC与ICH的关系至关重要。 本研究旨在评估和阐明ICH患者TC的住院发生率、危险因素和结局。此前，有一些文章描述了ICH中TC的病例报告，但其在ICH中的发生率既往文献未见讨论。我们的研究结果显示了ICH人群中TC的发病率，并且首次在全国范围内更深入地研究了TC与ICH之间相关的各种因素。如图1所示，尽管ICH患者中TC的发生率很小(0.27%)，但ICH患者中TC的存在与年纪较轻、女性、较高的死亡率、较长的住院时间、特定的脑出血部位和特定的合并症有显著相关性。
图1：ICH患者takotsubo心肌病相关因素示意图 我们报道的ICH人群中TC的发生率似乎低于以往的其他研究。一种可能性是，在NIS这样的大型数据集中，诊断是基于ICD编码系统的，在出院期间，TC可能被临床医生或编码员误诊。发生率较低的另一个原因可能是我们只记录了ICH患者中TC的发生率，而在之前的文章中，TC的较高发生率代表了所有普通人群。我们有一个有趣的发现，未来可以在遗传学和临床方面进行更多的探索，那就是黑人患者TC的发生率明显较低，但另一方面，与其他种族相比，他们的住院时间更长。 考虑到年龄，本研究显示ICH人群中TC的年龄比非TC人群更小，甚至比其他一些TC的研究更小。Templin等在检查了1750例TC患者后报道，TC患者的平均年龄为67.7岁±12.5岁。与其他研究相比，我们队列中TC的年龄更小可能是因为我们的TC人群是ICH队列的一个亚组，而其他研究报告了普通人群中TC的年龄。这与以前的大多数文献一致，即TC发生在年轻人群中。值得注意的是，一项关于TC的年龄相关差异的研究显示，相当比例的TC患者年龄小于50岁，此外，神经功能障碍在年轻人中更常见。考虑到许多TC患者年龄小于50岁，表明TC与年轻患者的急性神经或精神障碍等严重并发症之间存在联系。鉴于住院过程较差，年轻的TC患者需要更密切的监测和重症监护。 根据我们的结果，与男性相比，女性在ICH后更有可能发生TC。我们的研究结果与其他结果一致，表明TC在绝经后妇女中更为普遍，因此雌激素在TC的病理生理中发挥了显著的作用。虽然雌激素在TC中的作用尚未完全揭示，但据报道，去甲肾上腺素水平的升高和雌二醇水平的降低与心室壁运动异常相关。 我们的研究结果显示，TC组的死亡率显著更高，这表明TC可能是ICH患者死亡率的一个显著预测因子。同样，一些报告表明，TC可增加ICH患者的死亡率和恶化预后。Boyd等研究表明，尽管TC预后良好，但与之前的研究相比，发展为TC的患者的住院死亡率有所增加。关于TC的病理生理学涉及较高的死亡率，有文献表明，在ICH等应激状态下，儿茶酚胺(如肾上腺素和去甲肾上腺素)可通过直接心肌毒性和心脏微血管的破坏引起心尖膨隆。可见，ICH等急性脑血管意外等应激作用下，TC与儿茶酚胺水平升高存在相关性，该儿茶酚胺峰值可能诱发血管痉挛。在动物模型中，儿茶酚胺已被证明可增加心肌损伤，并通过过度刺激心脏肾上腺素能受体引起短暂的左心室收缩力下降。 有趣的是，在我们的研究中，TC与较长的住院时间相关，特别是在黑人患者中，其次是亚裔美国人和西班牙裔ICH患者。提示肾上腺素能系统和交感神经活性增强在TC的病理生理过程中起关键作用，SAH、ICH等情绪或生理应激可诱发TC的发生，甚至增加住院时间。在这方面，Loggini等人发现，插管、EVD等神经外科干预、脑出血部位(尤其是脑室内)等因素可以显著延长ICH患者的住院时间。 就ICH的不同部位而言，我们的单变量回归分析发现脑室内、多部位和小脑ICH患者更有可能发生TC。在这个问题上，一再报道缺血性卒中、创伤性脑损伤和ICH与TC有很强的关系，特别是多个部位受损或涉及到右岛区的病变，这一区域具有交感神经和心脏调节功能。假设出血和脑室内ICH扩散到脑室也可触发儿茶酚胺调节障碍、神经源性心肌病和交感神经风暴导致TC。根据我们的结果，单个部位的ICH是TC较少见的原因。 我们证明了ICH合并TC的患者发生急性心肌梗死的几率几乎高出8倍。据报道，27.1%的ICH患者心肌肌钙蛋白水平升高，这是急性心肌梗死的标志，这些患者的死亡率为31.3%，提示ICH与急性心肌梗死之间可能存在联系。既往研究表明急性心肌梗死可引发TC，甚至可同时发生，这是由于两者在病理生理上的相互作用，尤其是儿茶酚胺效应。重要的是， TC的临床表现、心电图变化和实验室检查结果与急性心肌梗死重叠，使得难以从初始表现区分两种情况。 此外，我们发现ICH发展为TC的患者EVD/脑室造口率高3.25倍。如前所述，其原因可能与脑室内ICH与TC的发生存在显著相关性。很明显，脑积水是脑室内ICH最常见的并发症之一，可以被认为是这些患者死亡率增加的独立预测因素。它主要是由于脑脊液引流通路中的血凝块堵塞造成的。EVD/脑室造瘘是降低脑积水脑脊液压力和治疗脑室内出血脑积水的一种干预手段。 此外，我们还发现，合并TC的ICH患者发生呼吸衰竭的可能性高3.03倍。很明显，ICH会增加呼吸衰竭的风险，也有报道称TC患者中呼吸衰竭的发生率在上升，尤其是在年轻、男性和非白人患者中。 本研究有几个明显的局限性。其中之一是NIS数据库提供了疾病状态的二元数据，没有提供疾病严重程度等任何临床信息，更重要的是没有提供患者住院期间如何诊断和治疗的信息。例如，没有关于TC的体格检查结果、ICH评分、影像学、生物标志物、冠状动脉造影和心电图表现及其长期预后的详细信息。 另一个可能影响我们报告的TC和其他提及的合并症（如急性MI）发生率的局限性是我们依赖于ICD-10诊断代码，我们没有任何临床数据，诊断代码在实践中很容易产生误导。TC患者通常表现为左心室功能障碍和肌钙蛋白升高，因此经常被误诊为非ST段抬高型或急性心肌梗死。此外，我们的研究是一个回顾性队列，不如前瞻性临床研究有说服力。由此可见，很难估计TC的真实发病率。 此外，考虑到TC发生率随时间的变化，我们无法将该变量纳入我们的分析中，而在未来进行这种分析是一个有趣的事情，以帮助在现有文献中找到结果。此外，我们无法更深入地探讨TC与EVD和ICH患者脑室内出血的关系，看看它是否来自脑积水和/或颅内压。这可以在以后的实验中进行，以进一步阐明它们之间的可能关系。 译者简介： 伍碧武，神经外科博士 复旦大学附属华山医院神经重症主治医师，硕士导师华山医院神经外科张义教授，博士（在读）导师华山医院周良辅院士。目前跟随胡锦教授主要从事高血压脑出血方面的临床和科研工作。  微信号 : 华山神经重症 |
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