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快被难治性或不明原因慢性咳嗽折磨到崩溃?救星来了

 医粒种子 2022-09-27 发表于北京

难治性慢性咳嗽(RCC)和不明原因慢性咳嗽(UCC),因缺乏有效治疗,虽未必危及生命,却常能把人折磨到几乎崩溃。

2022年8月,发表在《Lung》的一项研究显示,对于RCC或UCC,gefapixant 45 mg是救星,能让客观指标咳嗽频率和患者的主观感受都得到大辐改善。

难治和不明原因的慢性咳嗽 或能被Gefapixant降服


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慢性咳嗽(持续咳嗽 >8周),是一种严重影响生活质量(QOL)的疾病,患病率为4%~18%。一些患者的慢性咳嗽与某些疾病相关,例如哮喘、胃食管反流、上气道咳嗽综合征。

然而,一些慢性咳嗽的患者,尽管经过广泛检查和适当治疗共病,咳嗽仍无法缓解[难治性慢性咳嗽(RCC)];或有些慢性咳嗽患者尽管进行了彻底的诊断检查,仍无法确诊相关疾病[不明原因慢性咳嗽(UCC)]。RCC或UCC缺乏针对性治疗。超说明书治疗可能会产生不良副作用,患者接受非药物干预(如语言病理治疗)的机会有限。需要能改善客观咳嗽频率和主观咳嗽特异性生活质量的治疗的出现。 

Gefapixant是一种口服、作用于外周P2X3受体的拮抗剂,其用于RCC和UCC的效果正在研究中。有关gefapixant 的2项3期、随机、安慰剂对照研究表明,与安慰剂相比,gefapixant45 mg每日两次治疗12周(COUGH-1研究)和24周(COUGH-2研究)后,主要终点指标,即24小时咳嗽频率,在统计学上显著降低。在第12周时,所有预定义亚组的24小时咳嗽频率应答一致。COUGH-2研究中,与安慰剂治疗相比,gefapixant45 mg治疗24周后,一个关键的次要终点指标Leicester咳嗽问卷(LCQ)总分,更多的参与者自基线有临床意义的增加。

最新研究:各类患者服用gefapixant 45 mg 客观指标和主观感受通通改善


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发表在《Lung》的该项分析,在COUGH-1和COUGH2研究参与者(包括预先定义的亚组)合并后样本中,通过评估24小时咳嗽频率,以及次要终点指标清醒时咳嗽频率和LCQ,进一步考察了gefapixant的有效性。

在此,基于性别、地区、年龄、咳嗽持续时间、咳嗽严重程度、咳嗽频率和诊断(RCC、UCC),在COUGH-1/COUGH2研究预先定义的亚组中,评估gefapixant 45 mg vs安慰剂的疗效。评估12周时清醒时咳嗽频率降低和24周时LCQ应答率(即≥ 1.3点改善)。

在分析的1360名参与者中,在第12周时,gefapixant 45 mg可使整体和所有预定义亚组的清醒时咳嗽频率持续降低。在第24周时,gefapixant还可改善各亚组的LCQ评分;接受gefapixant 45 mg治疗的各个亚组中,≥70%的参与者有LCQ应答。

这些数据表明,在RCC或UCC患者亚组中,gefapixant 45 mg能一致提供客观和主观上的疗效。

几点原因 谨慎解释亚组间疗效的差异


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既往预定分析用于评估按方案定义亚组中COUGH-1和COUGH-2研究的主要终点指标(即24小时咳嗽频率)。分析相同预定义亚组中的其他终点指标(如清醒时咳嗽频率、LCQ),旨在确定这些终点指标的结果是否影响总体研究结果。

总体结果表明,在RCC或UCC受试者中,与安慰剂相比,gefapixant 45 mg改善了24小时咳嗽频率、清醒时咳嗽频率和咳嗽特异性QOL,并且与既往报告24小时咳嗽频度的亚组分析一致,gefapixant 45mg改善了预定义亚组的清醒时咳嗽频率及LCQ。总的来说,这些结果支持在RCC和UCC中,gefapixant45 mg具有广泛的临床获益。

主要局限性是样本量较小,没有足够效力正式评估亚组之间的差异,并且一些亚组的样本量有限或亚组内某些类别不平衡(例如,男性vs女性)。

gefapixant 45 mg治疗后自基线的改善,在各亚组中通常一致。然而,估计的相对降低受到活性组治疗效果和安慰剂应答的影响,解释中必须加以考虑。例如,尽管有基线时咳嗽持续时间≥ 10年vs <10年的受试者,但gefapixant 45 mg治疗后清醒时咳嗽频率与基线时相比的降低幅度相似(60%~62%) ,但基线咳嗽持续时间<10年的受试者,其安慰剂效应(从基线到第12周减少58%)大于基线时咳嗽持续时间≥ 10年的受试者(减少46%),这导致基线咳嗽持续时间较长的受试者清醒时咳嗽频率估计相对减少较多。

在比较不同基线咳嗽频率亚组之间清醒时咳嗽频率的相对降低上,积极治疗和安慰剂效应可能发挥了作用。因此,如果安慰剂应答更具可比性,那么这些亚组之间的相对差异会更显著。

作为一项单项评估,咳嗽严重度VAS是临床实践中的一项相关咳嗽指标。在咳嗽严重度VAS亚组中,安慰剂应答相似( <60及 ≥ 60mm分为为55%和54%),并且与咳嗽较轻的患者相比,咳嗽较重的患者对gefapixant的应答更大;然而,亚组中的参与者数量并不均衡,置信区间很宽。最终,接受gefapixant 45 mg的所有预先指定的亚组清醒时咳嗽频率自基线降低都超过50%,支持总体咳嗽改善。

与清醒时咳嗽频率相似,各亚组使用gefapixant 45 mg后的LCQ改善情况也基本一致,包括LCQ应答率70%~81%。与基线时咳嗽频率较低的患者(<20次/h)相比,基线时咳嗽频率较高患者(≥ 20次/h)清醒时咳嗽频率降低更大,LCQ应答者的比例也较高。

此外,在一些亚组中,客观疗效(即清醒时咳嗽频率)和主观疗效(即LCQ)之间存在明显差异。首先,本分析中清醒时咳嗽频率和LCQ是在不同时间点(即第12周和第24周)研究。其次,与LCQ 2周一次相比,咳嗽频率在24小时内测量,因此这两个终点指标对变化的敏感性可能不同。第三,每个结局测量不同的结构,因此预计LCQ和清醒时咳嗽频率的变化不会强烈相关。

因为没有一个单一的测量方法可以捕捉慢性咳嗽对患者的全部影响,所以同时采用客观和主观终点指标可以提供更多关于咳嗽改善及其对患者主观体验影响的细节。

综上所述,在迄今为止最大的RCC或UCC患者样本中收集的数据,支持gefapixant 45 mg的客观和主观疗效,在各社会人口统计学和临床特征亚组中具有相对一致的改善。目前仅在日本被批准用于治疗RCC或UCC的gefapixant,或可解决大量未满足的需求。

(选题审校:门鹏 编辑:常路)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

参考资料:

Lung. 2022 Aug;200(4):423-429.

Improvements in Objective and Subjective Measures of Chronic Cough with Gefapixant: A Pooled Phase 3 Efficacy Analysis of Predefined Subgroups

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