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据ESMO大会2022.1-2上发表的研究最终分析，尽管3期LEAP-002研究的结果支持使用仑伐替尼作为不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的一线治疗，但仑伐替尼与帕博利珠单抗联合使用未达到双重主要终点. LEAP-002是一项全球3期研究，旨在确认仑伐替尼和帕博利珠单抗联合治疗一线晚期肝癌的效果优于单独使用仑伐替尼。这是一项全球性，双盲，安慰剂对照研究。每组约400名患者被随机分配接受仑伐替尼和帕博利珠单抗或仑伐替尼和安慰剂。双重主要终点是总生存期和无进展生存期。 “ LEAP-002未达到终点 总生存期（OS）的中位随访时间为32.1个月（范围25.8-41.1），仑伐替尼+帕博利珠单抗组与仑伐替尼单药组24个月的OS率分别为43.7% vs 40.0%（HR，0.840；95% CI，0.708-0.997；P=0.0227）。Geffen医学院肿瘤系医学教授Finn指出，“这没有达到0.0185的安全阈值。”
如森林图所示，亚组分析支持联合方案；Finn特别强调了大血管侵犯/肝外扩散（HR，0.78；95% CI，0.63-0.95）和AFP状态升高的高风险特征（HR，0.67；95% CI，0.50-0.90）。
无进展生存期（PFS）的中位随访时间为17.6个月（11.3-26.6）。12个月PFS率分别为34.1%和29.3%，24个月PFS率分别为16.7%和9.3%（HR，0.834；95% CI，0.712--0.978）。结果不具备统计学显著性。
然而，Finn解释说，尽管该试验未能达到其共同主要终点，但该试验表明接受联合方案的患者的OS和PFS有改善的趋势。 在最终分析中，仑伐替尼加帕博利珠单抗组中根据RECISTv1.1的中位DOR为16.6个月，而单独使用仑伐替尼为10.4个月。经BICR修改后的RECISTv1.1的中位DOR分别为11.2个月和8.5个月。
联合方案的总体缓解率（ORR）为26.1%，而单独使用仑伐替尼时为17.5%，疾病稳定（SD）率分别为55.2%和60.9%。根据BCIR修改后的RECISTv1.1，仑伐替尼加帕博利珠单抗的ORR为40.8%，而单独使用仑伐替尼的ORR为34.1%，其中CR率分别为9.4%和9.5%，PD率分别为9.4%和10.3%，SD率分别为43.5%和49.1%。 联合治疗方案的安全性与之前报道的数据一致，联合治疗组有381名患者（96.5%）和单药治疗组有378名患者（95.7%）发生任何级别的不良事件（AE）。仑伐替尼加帕博利珠单抗共发生4起5级事件，而单独仑伐替尼则发生3起。联合方案导致71名患者（18%）停止治疗，单药治疗组有42名患者停止治疗（10.6%）。 “ “可乐”组合的研究背景 仑伐替尼是一种多激酶抑制剂，REFLECT研究的结果显示，针对晚期肝癌患者，仑伐替尼的OS刚刚超过13个月，但在次要终点、无进展生存期和客观缓解率方面优于索拉非尼。 同时，帕博利珠单抗是一种PD-1抗体，基于客观缓解率、缓解持续时间和安全性的加速审批机制获得批准。在二线两项3期对比了安慰剂的研究中，KEYNOTE-240刚刚错过了它的主要终点，而KEYNOTE-394证实了它的活性。 鉴于不断发展的数据表明，像仑伐替尼这样的激酶抑制剂及其对免疫微环境中多种激酶的影响之间可能存在协同相互作用，因此最初在1B期研究中与仑伐替尼联合对其进行了评估。这项1B期研究是在一线环境中的晚期肝癌中进行的。成果于2020年发表在JCO上，结果表明该组合的客观缓解率约为36%，总生存期超过21个月。这是LEAP-002的基础。 “ 没有达到主要终点的原因 本次ESMO22会议，公布了LEAP-002的最终结果，其中包括OS和PFS的主要终点。不幸的是，该研究并未显示总体生存率有统计学上的改善。 仑伐替尼和帕博利珠单抗的组合在OS超过21个月表现如预期，这是有史以来报告的最长生存期的肝癌研究之一。该组合的ORR刚刚超过25%没有新的安全信号。PFS超过8个月。 出乎意料的是控制臂的表现超出预期。仅OS就达到19个月，这比REFLECT研究中的大约13个月的OS多出近6个月。除此之外，仑伐替尼表现如预期。它的客观响应率约为17%，与REFLECT中的非常相似。但是长达19个月的OS限制了联合组在生存率方面表现出差异。 没有新的安全信号，安全性符合预期，主要由仑伐替尼驱动。添加帕博利珠单抗后毒性并没有增加。PFS是其他共同主要终点之一，在统计上也没有改善，但随着时间的推移，可以在PFS曲线上看到，在2年基准中随着时间的推移保持了分离。接受仑伐替尼和帕博利珠单抗治疗的患者仍有16%没有进展，而单独使用仑伐替尼的患者为9%。 “ 本次研究的意义 通过这项研究了仑伐替尼和帕博利珠单抗是安全的。它对肝癌有活性，但在统计学上并不比单独使用仑伐替尼好。此外，单独使用仑伐替尼对于一线患者来说是一种非常有效的治疗方案，可提供19个月的生存期。需要注意的是，这19个月不包含主要门静脉侵犯的人群。对比一下其他3期研究，HIMALAYA中度伐利尤单抗和tremelimumab的生存期约为16个月。但是，在IMbrave-150中阿替利珠单抗单抗和贝伐珠单抗的研究是在高危人群和包括门静脉主干侵犯的患者中进行的，且报告的生存期超过19个月。 仑伐替尼和帕博利珠单抗这一组合正在进行另一项3期研究，这是一项评估联合方案联加经动脉化疗栓塞术（TACE）用于中度肝癌患者的研究。 “ LEAP-002是否能推动该组合获批? “不幸的是，我认为这项研究不会支持这种组合的监管批准。我们依据LEAP-002进行注册。鉴于我们没有达到我们的主要终点，我认为很难看到这被注册为一个组合，尽管我认为它确实可以作为一个基准或基线，以进一步开发潜在的三联体组合。”Finn博士如此说到。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 |
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