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卡瑞利珠单抗不良反应解决方案案例分析

 肿瘤医学论坛 2022-09-28 发表于广东

卡瑞利珠单抗简介

     卡瑞利珠单抗是我国自主研发的人类免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb)可与PD-1受体结合,阻断其与配体PD-L1和PD-L2间的相互作用,阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应,从而抑制肿瘤的生长。

      适应证包括霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、 非小细胞肺癌(非鳞状)、食管鳞癌、鼻咽癌等。(最新修订日期:2021年 9 月 13 日)

      上市两年多,卡瑞利珠单抗的临床应用逐渐增多,导致其药品不良反应(adverse drug reactions ,ADR)也逐步呈现出来

       世界卫生组织(WHO)毒性分级标准,将ADR分4个等级:①轻度ADR:轻微的不良反应症状或疾病,停药后很快好转,无需治疗;②中度ADR:造成患者短暂损害,不需要住院或延长住院时间,需要治疗或干预,易恢复;③重度ADR:造成患者损害,延长住院时间,但可恢复;④严重ADR:对患者造成永久伤害,危及生命或导致死亡。

病例整体情况

       经过严谨的符合需求的文献筛选,最终选出了35份ADR典型病历。年龄为35-76,中老年人比较常见,尤其是61-70的患者。男性患者占比68.6%,女性患者31.4%。原患疾病中肺癌14例。免疫相关性不良反应有32例。

       使用卡瑞利珠单抗并同时联合其他药物进行治疗的ADR病例有19例,比单用卡瑞利珠单抗发生ADR概率要大,与说明书记载的临床研究数据相符合。 有10例属于超说明书用药情况。

具体不良反应

       免疫相关性不良反应最常见的是反应性皮肤毛细血管增生症,有12例。

       药品说明书提示单药应用和联合应用产生RCCEP差距不大,RCCEP发生率都是77%左右。联合用药通常只有使用卡瑞利珠时会发生RCCEP不良反应,可能为其特异性ADR。研究发现可以通过RCCEP的产生判别卡瑞利珠单抗是否有效。

       RCCEP大约发生在首次用药的2~4周,当发生RCCEP时,应避免抓挠和摩擦,破溃出血可采取局部压迫止血,反复出血者到达3级程度者可在皮肤科进行激光或手术切除等处理。

      文献中江玲等处理RCCEP的方法是加用抗血管生成药物甲磺酸阿帕替尼,剂量为125mg qd,2d后RCCEP明显退缩。

      机制可能是阿帕替尼属于血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)抑制药,而卡瑞利珠单抗属于人VEGFR-2的强效激动药。

       免疫性肺炎有5例。症状多为咳嗽、咯痰、胸闷、呼吸困难,CT示肺部有斑片状改变,发生于治疗9~14周后。

       其中4例是重度ADR,1例是严重ADR。研究表明其机制可能是活化T细胞攻击或浸润正常细胞、自身抗体活性增强、炎性细胞因子升高等。通常

采用糖皮质激素治疗
,5例病例均采用甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注,获得好转,但1例因肝癌病情进展而死亡。

       总体来说糖皮质激素治疗效果满意。

       免疫性心肌炎发生率低致死率高,出现6例。主要表现为胸闷、心悸、乏力,实验室检查提示超敏肌钙蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工等指标超出正常范围。4例ADR发生在治疗后2~4周,与说明书中提到免疫性心肌炎发生的中位时间1.1个月(0.3~1.5个月)相符。

      多数学者认为,发生免疫性心肌炎的原因可能是使用PD-1抑制药后过度激活T细胞,不仅识别了肿瘤细胞,也可能识别了心肌细胞上的同源抗原,从而诱发免疫性心肌炎。

       4例使用泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗好转,2例病情加重,预后较差,所以一旦确诊应及时使用足量糖皮质激素进行治疗。


       免疫相关性肾炎不常见但可能存在严重伤害,出现1例。

      机制可能为免疫系统非特异性激活,活化的T细胞同时攻击肿瘤细胞和正常细胞,导致对自身组织包括肾脏的损伤

      一旦发生应使用糖皮质激素治疗。

        免疫性膀胱炎属于重度ADR,出现1例(说明书未记载)

       本例患者为胃癌术后进行免疫性治疗,在使用卡瑞利珠单抗18d 后出现腹痛,尿急尿痛,排尿困难伴血尿,经进行抗感染和加用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗13d 后症状明显改善,可提供临床参考。

       中毒性表皮坏死松解症(TEN)是比较严重的免疫性相关ADR,出现2例。

       主要表现为广泛的表皮黏膜损伤,并伴有全身中毒症状,当确诊为TEN时,应永久停用本品,并尽早使用大剂量糖皮质激素进行冲击治疗,并根据患者感染情况,相应给与抗感染、抗真菌治疗

      甲状腺功能异常属于常见的免疫相关性ADR,出现2例。

      1例甲状腺功能减退,说明书提示甲状腺功能减退发生率为22.6%,但通常会出现得比较慢,甚至在PD-1抑制药治疗结束后才发生,该例ADR使用左甲状腺素钠片疗效满意;1例甲状腺功能亢进,使用琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg qd治疗后情况稍有好转。

      应注意监测甲状腺功能,出现异常及时停用卡瑞利珠。

      糖尿病酮症酸中毒,属于重度ADR。出现1例。

      患者经皮下使用胰岛素,同时给予相应补液、补钾、维持电解质平衡等治疗后好转。

      建议对血糖的监测列入常规的监测项目,如果发生,一般不需要使用糖皮质激素,及时使用胰岛素降糖,纠正水、电解质平衡。

      肝功能损伤是常见ADR,出现3例。2例是免疫性心肌炎伴肝功能损害。

      1例是胃贲门癌患者,进行免疫治疗8个周期后,检查发现丙氨酸氨基转移酶1034U·L-1,天冬氨酸氨基转移酶672U·L-1,该例患者行护肝治疗和甲泼尼龙治疗后好转,临床中一旦诊断为免疫性肝炎应尽早使用足量糖皮质激素治疗。

      高血压是常见ADR,出现1例。

      机制与卡瑞利珠单抗激活VEGFR-2引起血管收缩有关。

     使用硝苯地平片10mg及静脉滴注乌拉地尔50mg降压治疗,但效果不佳,改用硝普钠50mg静脉滴注后血压在次日才恢复平稳。

      皮疹也是常见ADR,治疗一般是对症治疗并加用小剂量糖皮质激素。   

超适用症

      在35例病例中超适用症的不良反应分别是结肠癌3例,胃癌2例,纵膈小细胞神经内分泌癌1例,滑膜肉瘤1例,胆管细胞癌1例,胸腺癌1例和上皮性恶性肿瘤1例。表明超说明书用药存在潜在的安全风险

      一家363份病历的研究中做相关用药统计(如表1)

       由于医学研究成果在不断更新,而说明书更新则需要积累大量的数据积累和严格的审批程序,说明书内容往往滞后于临床最新研究成果,超适用症用药在所难免,尤其是对于有些罕见病无药可医的情况,也具有一定的合理性。

       但是超适用症用药还是应该要慎重,有充分循证医学证据的超适应证用药应该给予支持和保护(如表2),而无循证医学证据支持的超适应证用药应当禁止

       广东省药学会专家建议超适应证用药管理,首先需临床对超适应证提出申请,附带相关的循证医学证据,药事管理委员会对申请进行审议,对通过的超适应证用药进行备案登记。临床在用药前还需提供患者签署的知情同意书,保证患者的知情同意权,可以满足临床超说明书用药的同时,尽量避免医患矛盾,保护医患双方。

总结

       临床在应用卡瑞利珠单抗之前应进行综合评估,应密切关注患者身体情况,出现异常及时对症下药,同时也要明确是否有涉及超说明书用药,避免主观性、随意性和不确定性,确保用药安全。

参考资料:

[1]杜宝萍,彭大同,周捷,刘澍,刘韬. 某院卡瑞利珠单抗超适应证用药情况分析[J]. 今日药学:1-7.

[2]陈烁,黄培良,丁有奕,陈泽勉. 卡瑞利珠单抗致药品不良反应的文献病例分析[J]. 中国药师,2022,25(08):1416-1422.

编辑:周天苗

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