 导语 今天给同学们分享一篇端粒预测肿瘤预后和药物治疗效率的生信文章“Telomere-related gene risk model for prognosis and drug treatment efficiency prediction in kidney cancer”，这篇文章于2022年9月16日发表在Frontiers in Immunology期刊上。以前的研究集中在癌症中的端粒长度及其在癌症预后中的作用。没有研究调查端粒相关基因在癌症预后中的作用。在此，作者使用端粒相关基因构建了一个风险模型来预测肾癌的预后，然后评估该风险模型在选择治疗药物中的潜在作用。 1. 差异端粒相关基因分析 从TelNet共获得2086个端粒相关基因。其中，353个基因在肾癌和邻近的正常肾组织之间存在差异表达。特别是，234个基因被上调，而119个基因在肿瘤组织中被下调。此外，使用WCGNA方法分析了这些差异端粒相关基因。结果表明，这些基因被聚类成六个模型，MEgreen、MEturquoise、MEbrown、MEblue、MEyellow和MEgrey模块。在这些模块中，由118个基因组成的ME-turquoise模块在正常肾脏和肾癌组织之间表现出最显着的差异（图1）。  图1 WCGNA分析差异表达的端粒相关基因 2. 端粒相关基因风险模型可预测肾癌患者预后 在353个差异表达基因中，47个基因与发现TCGA队列中肾癌患者的总生存期相关。然后通过Lasso回归最终筛选出这47个基因中的19个基因。最后，通过多元cox回归将这19个基因中的10个端粒相关基因（ISG15、RFC2、TRIM15、NEK6、PRKCQ、ATP1A1、ELOVL3、TUBB2B、PLCL1、NR1H3）确定为独立风险因素，并用于格式化风险模型，端粒相关基因（TRGs）风险模型。计算五个队列患者的风险评分，并根据每个队列的中位风险评分值将每个队列的患者分为高危组和低危组。高风险组的患者在所有这五个队列中表现较差，发现TCGA队列、验证TCGA队列、总TCGA队列、ICGC队列和CPTAC队列（图2、3）。此外，TRGs风险评分被证明是这五个队列中肾癌患者的独立预后因素（图4）。此外，构建了一个由患者年龄、临床分期和TRGs风险评分组成的列线图，以单独预测肾癌患者的总体生存率（图5）。  图2 这六个队列中生存状态和TRGs风险评分的分布  图3 不同TRGs风险组患者的不同预后  图4 TRGs风险模型作为这五个队列中的独立预后因素  图5 构建了一个列线图来预测肾癌患者的总生存期 3. 高风险评分的患者存在高TMB 高风险组患者的TMB(P=0.0023)高于低风险组患者(图6A)。此外，风险评分与TMB相关（图6B）。  图6 肿瘤突变负荷(TMB)与TRGs风险评分和组相关 4. 不同风险组的患者表现出不同的免疫状态 不同类型的免疫细胞在高危组和低危组之间的肿瘤微环境中表现出不同的浸润率。浆细胞、T细胞滤泡辅助细胞、T细胞调节(Tregs)和巨噬细胞M0在高风险组中的浸润率高于低风险组。T细胞CD4记忆静息、单核细胞、巨噬细胞M2、树突细胞静息和肥大细胞静息时，高风险组的浸润比低风险组少（图7A）。  图7 TRGs风险组的免疫细胞和亚型 以往的研究已将TCGA数据库中的肿瘤根据免疫状态分为六种亚型：C1（伤口愈合）、C2（IFN-g显性）、C3（炎症）、C4（淋巴细胞耗尽）、C5（免疫安静）、和C6（TGF-b显性）。免疫亚型分析结果表明，高危组患者C1、C2、C4和C6亚型比例高于低危组患者。C3亚型的比例低于低风险组患者（图7B）。 5. 肿瘤相关基因风险模型可用于选择治疗策略 高风险组的TIDE评分显着高于低风险组（图8A）。MSI和排除分数没有显着差异（图8B，C）。高危组阿西替尼、索拉非尼、舒尼替尼和替西罗莫司的IC50值低于低危组。相比之下，帕唑帕尼的IC50值在高风险组中高于低风险组（图8D-H）。  图8 TIDE评分和靶向药物的治疗敏感性 6. 模型中使用的肿瘤相关基因的RNA和蛋白质表达状态 在风险模型中使用的10个肿瘤相关基因中，TRIM15、NEK6、ISG15、RFC2和NR1H3被上调。同时，在TCGA-KIRC数据集的肿瘤中，PLCL1、ATP1A1、TUBB2B、PRKCQ和ELOVL3在转录水平上下调（图9A）。在蛋白质水平上，CPTAC队列的肿瘤中有七种蛋白质是显着的。ATP1A1、ISG15、NEK6和RFC2显着上调，而PRKCQ、PLCL1和TRIM15下调（图9B）。此外，八种蛋白质在HPA数据库中有IHC结果。尽管无法彻底评估正常肾组织和肿瘤之间的确切差异，但初步数据显示ISG15可能在肿瘤中上调。同时，NEK6和NR1H3可能在肿瘤组织中下调。RFC2、ATP1A1、ELOVL3、TUBB2B和PLCL1的表达未发现显着差异（图9C）。此外，通过qRT-PCR评估了这些基因在RCC细胞系中的相对表达状态，结果显示这些细胞系存在显着差异（图10）。  图9 TRGs模型基因的RNA和蛋白质表达  图10 TRGs模型基因在RCC细胞系中的相对表达状态 总结 在本研究中，作者使用TCGA数据集构建了端粒相关基因风险模型，并在两个数据集（CPTAC和ICGC）中仔细验证了该模型。作者已经讨论了这些基因在肾癌中的蛋白质和RNA表达状态。作者构建的模型可能有助于肾癌患者治疗药物的选择。 |
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