AD新药Ⅲ期临床研究获得阳性结果，可显著缓解认知衰退

最后一个知道的 2022-09-28 发表于河南

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*仅供医学专业人士阅读参考

所有关键次要终点也均达到，证明具有高度统计学意义的结果。

Lecanemab是一种人源化的抗Aβ原纤维单克隆lgG1抗体，通过小胶质细胞从脑实质靶向清除有毒的Aβ，用于治疗阿尔茨海默病（AD）轻度痴呆和AD源性轻度认知功能障碍（MCI）（统称为早期AD）。

今日，卫材（Eisai）和渤健（Biogen）联合宣布，lecanemab的大型全球性验证性Ⅲ期Clarity AD临床研究获得重要阳性结果[1]。

图1：文章标题

主要终点和关键性次要终点

都具有统计学意义

Ⅲ期临床Clarity AD研究是一项全球随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究，在1795例早期AD患者中评估新药的临床疗效，主要终点是在治疗18个月时认知和功能量表（CDR-SB）的临床痴呆评分。治疗组每两周给予一次10 mg/kg的lecanemab，受试者以1:1的比例分配接受安慰剂或lecanemab。安慰剂组和lecanemab组的基线特征相似且平衡良好。

研究显示，Lecanemab治疗达到了主要终点，第18个月时lecanemab组的CDR-SB评分与安慰剂组相比降低了27%（p=0.00005）。其实从6个月开始，与安慰剂组相比，lecanemab组的CDR-SB评分相对基线已经具有显著统计学变化（所有p值均小于0.01）。

值得关注的是，与安慰剂组相比，所有关键次要终点的结果均具有高度统计学意义（p＜0.01）。关键次要终点是与安慰剂组相比，治疗18个月时，通过正电子发射断层扫描（PET）淀粉样蛋白水平变化、AD评估量表-认知分量表14（ADAS-cog14）、AD综合评分（ADCOMS）和AD协作研究-轻度认知功能障碍者日常生活能力量表（ADCS-ADL-MCI）评分。

安全性方面，淀粉样蛋白相关影像学异常-脑肿胀（ARIA-E）是淀粉样蛋白靶向治疗相关的不良事件。研究显示，lecanemab ARIA-E的发生率为12.5%，安慰剂组为1.7%。症状性ARIA-E的发生率在lecanemab组为2.8%，在安慰剂组为0.0%。

lecanemab组的ARIA-H（ARIA-脑微出血）率为17.0%，安慰剂组为8.7%。症状性ARIA-H的发生率在lecanemab组为0.7%，在安慰剂组为0.2%。另外，lecanemab（8.8%）和安慰剂（7.6%）之间的孤立ARIA-H（即，ARIA-H患者未发生ARIA-E）无差别。

总体而言，lecanemab组ARIA（ARIA-E和/或ARIA-H）的总发生率为21.3%，安慰剂组为9.3%，lecanemab的ARIA发生率在预期范围内。

此外，lecanemab详细的研究结果将于今年11月发表在经同行评审的医学期刊。

据悉，美国FDA已接受了该药物生物制品许可申请（BLA），并授予优先审评资格，预计在2023年1月6日前做出决定。若结果积极，公司还将在3月之前向FDA提交传统批准申请，并将在日本和欧洲申请批准。

既往研究回顾

Lecanemab Ⅱ期临床研究结果显示，在12个月时，10mg/kg每两周一次治疗，患者AD综合评分（ADCOMS）显示有64%的患者达到临床显著有效（比安慰剂至少好25%）。且Core研究结束后，Lecanemab治疗后的淀粉样蛋白减少在平均约两年的停药期间保持不变（图2）。

图2：详细信息

Lecanemab Ⅱ期延展期临床试验结果显示，18个月核心期（18月）和开放延长期（最长60月）血浆Aβ42/40比值可追踪Lecanemab对脑Aβ清除率的影响，或与临床结局相关（图2），研究结果支持使用血浆Aβ42/40比值来监测个体受试者/患者的药物作用。

另外可以看出在gap期（停药平均24月），治疗组和安慰剂组的差异仍持续存在。结果还提示，持续给药有利于维持Lecanemab治疗的效果[2]。

图3：Lecanemab治疗核心期、开放延长期和停药期Aβ42/40比值、Aβ-PET SUVr的平均变化[2]

★ 专家点评

目前，全球的阿尔茨海默病（AD）患者总数超过5000万，如果没有有效的治疗，这一数字到2050年可能会上升到1.39亿。目前临床上使用的AD药物主要是针对AD痴呆全程的胆碱酯酶抑制剂和痴呆中重度阶段的NMDA受体拮抗剂，虽然这些药物可以部分改善症状，但是不能延缓病程。因此，延缓AD病程的疾病调修药物是近些年来AD药物研发的重点。

AD核心的病理改变是β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积导致形成老年斑和tau蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结，而Aβ先发生，在整个病理进程的更上游。

关于AD发病的假说虽然有很多种，目前Aβ级联瀑布假说仍在占主导地位。因此，AD疾病调修药物的研发主要基于该发病假说，试图通过清除AD早期脑内异常沉积的Aβ来延缓AD的病程。

卫材和渤健联合研发的Lecanemab是一种人源化的抗Aβ原纤维单克隆抗体，可以选择性中和并清除导致AD神经病变的可溶且有毒性的β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集体，进而可能对AD病理过程产生积极影响并减缓疾病发展进程。

今天，lecanemab的Ⅲ期Clarity AD临床研究结果公布，主要终点和所有关键次要终点均达到了结果，且具有显著统计意义，这是AD治疗领域又一个有划时代意义的新成果。

在这里需要强调，这项研究是针对包括轻度AD痴呆和AD源性轻度认知功能障碍（MCI）的早期AD，并不是对所有阶段的AD痴呆患者都合适。同时，这项研究的成功，也为将来基于生物标志物的AD早期精准的诊断提出了更迫切的需求。

其他针对AD早期Aβ清除的同类药物还有罗氏的Gantenerumab和礼来的Donanemab，它们前期的临床试验也均显示了非常好的结果，目前也均已获得了美国FDA突破性疗法的认定，正在开展全球多中心的Ⅲ期临床试验，结果也非常值得大家期待。

专家简介

郁金泰

复旦大学附属华山医院神经内科教授、主任医师、博士生导师
复旦大学神经病学研究所常务副所长
认知障碍亚专科带头人
中华医学会行为医学分会全国委员
中华医学会神经病学分会神经心理与行为学组副组长
中华医学会神经病学分会青年副主任委员Brain Disorders杂志主编，Ann Transl Med杂志副主编
主持多项国家自然科学基金面上和重大计划项目，牵头制定了阿尔茨海默病循证预防的国际指南，在Lancet Neurology、Alzheimers Dement等本专业顶级期刊发表多篇学术论文
擅长记忆下降、脑萎缩、走路不稳、各种痴呆、帕金森综合征的临床诊治

参考来源：

[1]/news-releases/lecanemab-confirmatory-phase-3-clarity-ad-study-met-primary-endpoint-showing-highly-statistically-significant-reduction-of-clinical-decline-in-large-global-clinical-study-of-1-795-participants-with-early-alzheimers-disease-301634888.html

[2]Akihiko Koyama.Plasma Aβ42:40 Ratio Tracks with Changes in Brain Amyloid PET SUVr in the Core and Open Label Extension of the Phase Proof of Concept Study BAN2401-G000-201 Following Treatment with Lecanemab in Subjects with Early Alzheimer’s Disease.Data Presentation at Alzheimer's Association International Conference 2021.Retrieved Aug 11,2021,from/alz/2021/meetingapp.cgi/Paper/57760.

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