来源:生物谷原创 2022-09-29 14:46 药物性肝损伤(DILI)是一种较为常见的肝损伤原因,由于药物、草药和替代药物等外来生物制剂的使用。 药物性肝损伤(DILI)是一种较为常见的肝损伤原因,由于药物、草药和替代药物等外来生物制剂的使用。从机制上讲,DILI是由于内在毒性,这是剂量依赖性的,并在异源性暴露后的短时间内发展,或特异毒性,这是间接的,可能在异源性暴露后的任何时间间隔发展。 药物性肝损伤(DILI)是一种常见的疾病,涉及直接肝细胞毒性和免疫激活。胆汁酸受体GPBAR1 (TGR5)和半胱基白三烯受体(cyysltr)1是G蛋白偶联受体,由胆汁酸和白三烯激活,对细胞间粘附、炎症和免疫细胞激活产生相反的作用。 图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm./36107019/ 近日,来自意大利佩鲁贾大学的研究者们在Hepatology杂志上发表了题为“Combinatorial targeting of GPBAR1 and CYSLTR1 reveals a mechanistic role for bile acids and leukotrienes in drug induced liver injury”的文章,该研究证实了GPBAR1和CYSLTR1在DILI的发生发展中相互作用。一种旨在激活GPBAR1同时抑制CYSLTR1的组合方法可逆转DILI模型中的肝损伤。 肝脏外组织RNAseq分析显示APAP中毒正向调节白三烯通路CYSLTR1、ALOX5和ALOX5AP,而GPBAR1基因表达不变。在小鼠中,口服剂量为500 mg/kg的APAP诱导的急性肝损伤在Gpbar1基因消融后严重加重,在抗cysltr1 siRNA预处理后减弱。 研究者用CHIN117治疗给药的野生型小鼠逆转了APAP引起的肝损伤,并调节了多达1300个基因,包括38个趋化因子和受体,这些基因是GPBAR1激动剂或CYSLTR1拮抗剂给药小鼠所不具有的。 在肝窦细胞(LSEC)、单核细胞和Kupffer细胞中检测到两种受体的共表达,而组合调控CYSLTR1和GPBAR1可以有效逆转LSEC-单核细胞的相互作用。CHIN117逆转CCL4给药小鼠的肝损伤和肝纤维化。 CHIN117对Lx-2细胞活化的药理作用 图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm./36107019/ 总之,本研究已经证明了GPBAR1和CYSLTR1由LSEC、循环单核细胞和肝脏巨噬细胞共同表达,并且设计了一种以CYSTLR1和GPBAR1为靶点的组合方法,这种混合的、口服活性的小分子有效地挽救了肝脏损伤的啮齿类动物模型。(生物谷 Bioon.com) 参考文献 Michele Biagioli et al. Combinatorial targeting of GPBAR1 and CYSLTR1 reveals a mechanistic role for bile acids and leukotrienes in drug induced liver injury. Hepatology. 2022 Sep 15. doi: 10.1002/hep.32787. |
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