CK注：世界骨质疏松日是在1996年最早由英国国家骨质疏松学会创办，从1997年由国际骨质疏松基金会(IOF)赞助和支持，当时定于每年6月24日为世界骨质疏松日。其宗旨是为那些对骨质疏松症防治缺乏足够重视的政府和人民大众进行普及教育和信息传递提供了一个非常重要的焦点信息。随着参与国和组织活动逐年稳定地增长，世界骨质疏松日的影响日益扩大，到了1998年世界卫生组织(WHO)开始参与并作为联合主办人，担当了一个非常重要的角色，并将世界骨质疏松日改定为每年10月20日。为迎接2022骨质疏松日，陆续更新公众号内部分钙磷代谢相关内容:
控制慢性肾病(CKD)G4-G5D期患者过度的骨折负担仍是一项艰巨的任务。原因有二： 首先，CKD G4-G5D患者骨脆性的病理生理学是复杂和多方面的，包括年龄相关(原发性男性/绝经后)、药物诱导和CKD相关的骨异常。第二，目前的骨质疏松症药物、医疗设备尚未针对CKD G4-G5D患者开发或进行充分研究，部分原因是在这种特定环境下诊断骨质疏松症存在困难以及担心并发症。对最佳诊断和治疗方法的质疑加剧了日常临床实践中的惰性。本共识文件的范围旨在回顾和更新CKD G4-G5D患者骨质疏松症的评估和诊断，并讨论可用的治疗干预措施及其用于制定脆性骨折预防管理策略的方式。因此，本文旨在激发凝聚力以进一步理清CKD G4-G5D患者骨质疏松症治疗方法，取代当前护理和治疗中的变异虚无主义。
指南共识｜2021欧洲共识声明 慢性肾病G4–G5D期 骨质疏松症诊断和治疗 编译：陈康
关于慢性肾病G4–G5D中骨质疏松症诊断和治疗的主要建议推荐
慢性肾脏病中骨质疏松的诊断
- 骨质疏松症是一种以骨量减少以及导致骨脆性和骨折易感性的骨微结构和质量退化为特征的疾病。
- 骨质疏松症的手术定义是基于通过双能X射线骨密度仪(DXA)评估的年轻女性成人脊柱或髋部的面积骨矿物质密度(BMD)-与BMD的-2.5标准偏差评分)。
脆性骨折的危险因素- 慢性肾脏病(CKD)患者发生骨质疏松的临床风险因素包括传统风险因素(包括老年、女性、低体重指数、脆性骨折史、糖皮质激素治疗)和CKD特异性风险因素(如透析时间长)。
- DXA评估的BMD可预测CKD G4–G5D患者的骨折。然而，DXA可能低估了CKD G4–G5D患者的实际骨折风险，因为它没有考虑到骨质（而非量）受损。跨疾病阶段的风险预测与甲状旁腺激素(PTH)控制程度的一致性仍有待研究。
骨折风险评估- 在CKD G4–G5D患者中，DXA可考虑用于绝经后妇女或> 50岁的男性。当前证据不支持对所有CKD G4–G5D患者进行常规DXA检测(筛查)。
- 前臂可能包括在骨骼部位面板的DXA评估中，但应注意动静脉瘘引起的操作者依赖性可变性和潜在偏倚。
- 在临床实施前，需要对骨小梁评分和替代成像技术进行进一步的临床评估。
- 在接受DXA评估的所有患者以及有≥4 cm身高丧失、驼背或近期或当前长期口服糖皮质激素治疗史的患者中，建议进行椎体骨折评估(VFA/ Vertebral fracture assessment)和/或脊柱侧弯成像。成像应包括腹主动脉，以确定血管钙化。
- FRAX预测所有CKD阶段的骨折概率。需要额外的证据来定义是否必须在了解晚期CKD的情况下对常规FRAX估计进行进一步的算法/流程调整。
- 非肾脏保留骨转换标志物(BTMs/
bone turnover markers)，尤其是骨特异性碱性磷酸酶，可能有助于CKD G4-G5D的骨折风险预测，但有待进一步证实。
药物治疗的干预阈值- 年龄> 50岁且既往有脆性骨折[(严重骨质疏松性骨折(MOF)]]的CKD患者可考虑接受治疗，无需进一步的BMD评估。
- 在没有MOF的情况下，建议腰椎或髋部的DXA T评分阈值≤-2.5，因为较高的阈值-2.0或-1.5可能更合适。
非药物干预- 应保证充足的钙供应(800-1200mg/天，优选通过饮食)，并应根据骨质疏松症和CKD-MBD指南补充维生素D储备。
- 应建议定期进行负重锻炼，并根据患者个人的需求和能力进行定制。
药物干预- 在考虑具体的骨质疏松治疗之前，应根据当前指南优化CKD-MBD治疗。
- 应始终控制与骨脆性相关的代谢紊乱(酸碱性、尿毒症毒性)。
- 需要在个体水平上平衡可用药物干预的风险和获益，并与患者进行讨论。当考虑非标签使用时，可能需要正式的知情同意。
- 不断积累的证据表明，抗再吸收药物可能对晚期CKD有效，血管和骨骼风险并不太高。
- 在CKD G4–G5D患者中，双膦酸盐的肾脏风险探索不足，需要谨慎。
- 地舒单抗不会导致肾功能下降，但CKD患者发生严重低钙血症的风险增加，需要通过联合补充维生素D和钙来解决。
监测- 在CKD患者中，应优先监测非肾脏保留的BTMs，如骨特异性碱性磷酸酶、完整的前胶原I型N-前肽和抗酒石酸酸性磷酸酶5b。
- 停药后监测BTMs(效应抵消/ offset of effect)可能会提示需要重新引入（药物治疗）。
- 重复DXA可提示对BMD的长期治疗效果。检测治疗效果的时间间隔可能因肾性骨营养不良的治疗方式和潜在类型而异。
诊治系统- 应考虑协调人骨折联络服务(FLSs/ Coordinator-based
fracture liaison services)，以便与肾病专家密切合作，系统地识别和指导CKD脆性骨折患者。已在一般人群中确定了FLS的成本效益。
介绍慢性肾脏疾病(CKD)根据《肾脏疾病:改善全球结局(KDIGO) CKD指南（Kidney Disease:
Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD guideline）》定义为肾脏结构或功能异常，持续> 3个月，对健康有影响。全世界多达10-15%的成年人受到影响。
美国国家肾脏基金会/肾病结果质量倡议(NKF/KDOQI)使用肾小球滤过率估计值(eGFR)将CKD分为五个阶段。晚期CKD的患病率定义为CKD G4–G5D(相当于eGFR <30 mL/min/1.73 m2)，估计为0.5–1%[1,2]。2010年，全球每百万人口中估计有284人在接受维持性透析(CKD G5D)。这一数字预计将增加，与全球慢性心脏代谢疾病的快速增加并行[3]。矿物质和骨代谢紊乱发生在CKD病程的早期，在晚期疾病患者中几乎普遍存在。CKD-矿物质和骨疾病(CKD-MBD/ CKD–mineral and bone disorder)一词目前用于描述一种更广泛的临床综合征，表现为骨和矿物质代谢异常和/或骨骼外钙化。CKD-MBD与骨折和心血管疾病发病率和死亡率相关[4]。骨质疏松症是一种以骨量减少和/或骨质量恶化为特征的疾病，会导致骨脆性和骨折易感性[5]。脆性骨折的经济和社会负担是巨大的，先前仅在27个欧洲国家就估计为每年370亿€，而且由于向老年人口的倾斜日益加剧，这一负担还将增加。在过去的三十年里，通过使用骨折预测工具和增加对扫描方式的理解，如双能X线吸收法(DXA)，预测高危人群的能力有了长足进步。此外，治疗骨质疏松症的医疗设备也在不断拓展。在此背景下，观察到有骨折风险的患者与接受脆性骨折预防治疗的患者之间存在巨大的治疗缺口，这一点非常显著[6]。CKD和骨质疏松症均可在数年内亚临床演变，肾衰竭(迫切需要透析)和骨折分别是各自的就诊表现。CKD与骨质疏松症是老年人的常见病，且常并存。CKD G4–G5D中包含骨量受损状态[7–13]和质量[14]与骨折风险增加相关[15]。例如，CKD G5D患者的非椎体骨折风险比年龄和性别匹配的对照组高4-6倍[16,17]。骨折是致残的主要原因，与无骨折的CKD患者相比，骨折患者的死亡率风险增加了多倍[18,19]。虽然CKD G1-G3患者的骨质疏松症诊治与普通人群并无不同，但只要没有生化异常提示存在CKD-MBD，CKD G4-G5D患者的骨质疏松症诊治仍是一大挑战。这些患者骨脆性病理生理学的复杂性，以及缺乏CKD G4-G5D患者骨质疏松药物疗效和安全性的数据[20]助长了诊断和治疗惰性[21,22]。因此，可以假设CKD G4–G5D患者的上述治疗缺口甚至更大。本共识文件的范围是回顾和更新CKD G4-G5患者骨质疏松症的评估和诊断，并讨论可用的治疗干预措施以及如何将其用于制定脆性骨折预防的管理策略。因此，本研究旨在激发CKD G4-G5D患者骨质疏松症治疗的凝聚力方法，以取代当前诊断评估和治疗中的变异虚无主义。本共识文件基于已发布的绝经后妇女骨质疏松症诊断和治疗指南[23,24]。鉴于CKD G4-G5D中专门针对骨质疏松症主题的系统综述、荟萃分析和随机对照试验很少，主要使用原始文献来提供证据基础。在本共识文件的编写过程中，向国际骨质疏松基金会(IOF)的科学顾问委员会(CSA)和国家学会委员会(CNS)成员以及欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会(ERA-EDTA) CKD-MBD工作组成员发送了一份关于该主题的调查问卷。由肾病学家和代谢骨专家组成的专家小组在面对面会议上讨论了调查结果。该共识文件获得了IOF CSA和CNS以及欧洲肾性骨营养不良症(EUROD)工作组的认可[25]。CKD G4–G5D骨脆性的病理生理学在CKD G4–G5D的情况下，正确理解骨脆性的病理生理学可能有助于确定最佳的诊断和治疗方法。然而，关于这一主题的详细讨论超出了本共识文件的范围，可在其他地方的出色评论中找到[26,27]。重要的是要认识到，CKD G4–G5D中的骨脆性是原发性骨质疏松症以及药物诱导和CKD相关骨异常的综合结果。- 首先，年龄相关和绝经后原发性骨质疏松症可能在CKD患者中以较年轻的年龄出现，这与CKD在骨和其他组织中是加速/过早衰老状态的观点一致。
- 其次，CKD患者通常使用多种药物进行治疗，其中许多药物都具有经证实或推定的有害骨作用。实例包括皮质类固醇、袢利尿剂、肝素、质子泵抑制剂[28]和维生素K拮抗剂[29]。
- 第三，尿毒症环境，特征为(微)炎症、代谢性酸中毒、尿毒症毒素积聚[27,30]以及钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)和维生素D代谢的紊乱，引起肾性骨病，通常称为肾性骨营养不良(ROD)。
ROD包括骨转换(重塑)、矿化和体积异常，单独或联合作用可能会削弱骨强度。高转换性骨病本质上是继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)的组织学表现，长期以来一直是ROD的主要类型，但在过去二十年中，低转换性骨病(主要为动力型)在透析患者中变得越来越突出[31–33]。矿化缺陷随着时间的推移而减弱，在当代成人透析患者中相当罕见[31–33]。尿毒症环境会倾向于改变骨的生化组成，包括基质组成、矿物质:基质比率和结晶度，从而对骨质量产生负面影响[30]。此外，可影响肾功能的全身性疾病(如糖尿病[34]，系统性红斑狼疮[35])和原发性肾脏疾病(例如常染色体显性多囊肾病[36])可能倾向于骨折的特定骨表型相关。各种旁分泌和内分泌信号参与骨重建，其中Wnt/β-catenin通路和PTH发挥核心作用[37,38]。PTH对成骨细胞和骨细胞的直接作用，以及对破骨细胞的间接作用，促进骨形成和骨吸收。对骨量的最终影响(合成代谢或分解代谢)取决于PTH暴露的持续时间、强度和周期。持续暴露于高循环PTH水平时，骨吸收占主导地位，而间歇PTH给药会导致骨量净增加。与间歇性PTH暴露相比，持续性PTH暴露可调节骨细胞中的不同基因组，或者以持续与短暂的方式影响相同的基因，首先有利于骨吸收，其次有利于骨形成。成骨细胞和骨细胞中的PTH受体1型信号可增加核因子B配体的受体激活剂:骨保护素(RANKL:OPG)比率。OPG-RANKL-RANK通路似乎是PTH分解代谢作用的主要介质。此外，持续暴露于PTH导致单核细胞趋化蛋白-1(骨吸收的另一种介质)持续上调。相反，PTH对骨的合成代谢作用似乎主要是通过规范的Wnt/β-catenin信号传导介导的。PTH可以直接或间接增加Wnt/β-catenin信号传导，例如通过抑制分泌的Wnt拮抗剂硬化素的骨分解表达[39]。相反，Wnt抑制剂表达的增加可对抗早期CKD中的PTH作用[38,40]。人们越来越认识到，PTH低反应性与循环PTH水平升高一样，是CKD-MBD的一个组成部分[41]。向骨发出的机械或化学(包括治疗)信号会对皮质骨和骨小梁骨区室产生不同的影响[42]。实验和临床证据表明，高PTH信号主要通过皮质孔隙率增加和皮质内小梁化导致的骨变薄导致皮质骨丢失[43,44]。这也可以解释为什么外周骨折在CKD患者中尤为常见。CKD G4–G5D骨质疏松症的诊断世界卫生组织(世卫组织)自1994年起以及美国国立卫生研究院(NIH)先后对骨质疏松症进行了描述，骨质疏松症是一种以低骨量和微结构骨退化为特征的疾病，会导致骨脆性和骨折易感性[5]。其操作定义基于DXA评估的年轻女性成人脊柱或髋部骨矿物质密度(BMD)与BMD的≤-2.5标准差(SD)。CKD G4–G5D通常被视为该定义的除外情况之一。我们主张骨质疏松症的包容性定义，纳入CKD G4-G5D患者，尽管ROD对该人群骨强度下降有贡献。由于CKD是一种加速衰老状态，因此原发性骨质疏松症在CKD G4-G5D患者骨脆性中的作用也可能比以往认识到的更为突出，并最终可能超越ROD本身的影响。CKD G4–G5D脆性骨折的危险因素临床危险因素临床风险因素导致的骨折风险高于BMD所提供的风险。骨折的典型临床风险因素包括年龄、性别、低体重指数(BMI)、髋部骨折的父母病史、当前吸烟、每日酒精摄入量≥3个单位以及继发性骨质疏松症的原因(如2型糖尿病)，最重要的可能是既往脆性骨折。这些风险因素也适用于CKD G4–G5D患者[45]。此外，长期透析已被确定为CKD G5D患者骨折的危险因素[16]。BMDBMD评估是非CKD人群中骨折风险的关键决定因素。一般而言，所有密度测定技术都具有高特异性，但灵敏度较低。DXA可供广泛使用，是测量BMD和估计骨折风险的临床标准。DXA没有足够的分辨率来区分皮质骨和骨小梁骨，或骨体积缺陷与矿化。几个偏差来源可能会妨碍腰椎DXA数据的解释。其中包括压缩性骨折、腹主动脉钙化、矫形畸形(脊柱侧凸、肥大性退行性疾病、局灶性硬化性骨病)以及胃肠道内的钙、钡或镧。许多横断面和前瞻性人群研究表明，BMD每降低1 SD，骨折风险就会增加1.5–3.0倍。BMD与骨折风险之间的关联是持续的。因此，鉴于骨量减少比骨质疏松更常见，大多数脆性骨折发生在骨量减少的个体中。此外，治疗后BMD的增加占骨折风险降低的80%[46,47]，确认了BMD降低作为骨折风险因素和非CKD人群治疗目标的关键作用。越来越多的证据表明，DXA可预测CKD以及非CKD人群中的骨折[10,48–51]，尽管对于DXA对CKD各阶段骨折风险预测的一致性和PTH控制程度仍有一些疑问[10,48]。考虑到这些数据，KDIGO现在支持在有CKD-MBD和/或骨质疏松症风险因素证据的CKD G3a-G5D患者中进行BMD检测。一个重要的限定条件是，BMD检测应仅在“结果将影响治疗决定”的情况下进行(该指南3.2.1；2017年更新)[52]。重要的是，由于DXA未告知晚期CKD中通常受损的骨质量，因此可能低估了这些患者的实际骨折风险。在CKD临床实践中实施BMD检测提出了以下实际问题:骨折风险评估DXA评估的骨密度BMD监测在骨折风险评估中的作用取决于获得骨密度测定的难易程度和总体骨折风险概况，在伴和不伴(晚期)CKD的个体中不应存在差异。目前，欧洲尚无公认的人群筛查(常规检测)政策来识别骨质疏松症患者或骨折高危患者。采用病例发现策略（case-finding strategy），即在发现既往脆性骨折或存在显著风险因素的情况下，对患者进行机会性识别[23]。随着有效药物的不断开发和价格的降低以及光密度测定方法的改进，筛查政策可能会发生变化，尤其是对于高危人群，包括CKD患者。回顾一般人群指南，一些骨学会建议分别对> 65岁和> 70岁的女性和男性进行BMD筛查。对于较年轻的患者，如果绝经后或> 50岁且被视为高风险，则建议进行BMD筛查[53,54](国际临床光密度测定学会（International Society
of Clinical Densitometry-2015
ISCD官方立场-成人-2015，http://www./official-positions/2015-iscd-official-positions-adult/)。考虑到CKD患者的高风险，因此可考虑在绝经后妇女和> 50岁的患者中对CKD G4-G5D患者进行DXA检测。本建议以（专家）意见为基础，需要通过大规模筛选研究进行确认。我们还认识到，在患有晚期肾病的绝经前妇女中，临床上很难将绝经与常见的闭经区分开来。要选择哪个骨骼部位？与普通人群一样，在CKD G4–G5D患者中，髋关节和腰椎是DXA评估BMD的主要骨骼部位。由于SHPT主要影响皮质骨，DXA数据在富含皮质的骨骼部位(如中轴半径，90%皮质骨；股骨颈，75%皮质骨)可被假设为允许更好的骨折辨别，但迄今为止临床研究在很大程度上未能支持该假设[10,55,56]。在当下CKD G4–G5D患者中甲状旁腺骨病患病率相对较低[31,32]，对于前臂(半径)测量的高操作员可变性和由功能正常的动静脉瘘引起的偏差[57,58]可能导致了有限的统计能力。重复（复查）DXA采用什么时间间隔？重复DXA扫描的最佳间隔时间不确定，但因为BMD在短间隔时间内的变化通常小于大多数DXA扫描仪的测量误差(至少在一般人群中)，所以大多数患者无需进行频繁检测(如< 2年)，除非丢失率预计会超过该DXA机的最低显著变化(如>
2–3%)。即使在接受骨质疏松症药物治疗的高危患者中，个体水平的DXA BMD变化与测量误差相比也很小，且变化可能需要> 3年才能显著[59]。因此，只有当结果将影响临床管理或预期BMD会发生快速变化时，才应重复进行DXA试验。关于CKD G4–G5D患者(皮质骨和骨小梁)骨量长期变化的信息很少。与肾功能正常的个体相比，CKD老年女性的BMD下降速度加快[13,60]。最近对89例血液透析(HD)患者进行的一项为期2年的前瞻性研究报告，1年和2年后全髋关节BMD分别下降1.2%和3.1%；脊柱BMD在研究期间没有变化[61]。椎体骨折评估脊椎骨折常见于CKD患者，与一般人群一样[17,62]。大多数椎骨骨折未得到医疗处理，因此仍未诊断。绝经后妇女骨质疏松症诊断和治疗的许多指南强调了识别椎骨骨折的重要性，并提倡更频繁地使用椎骨成像进行骨折风险评估和确定药物治疗的必要性[63]。对于CKD G4–G5D患者的椎体骨折评估，采用国际临床密度测定学会(ISCD)指南(VFA)是合理的。当T评分<- 1.0且存在以下一项或多项情况时，ISCD建议采用标准射线照相术或VFA密度计进行脊柱侧弯成像:女性≥70岁或男性≥80岁，历史身高下降> 4 cm (>1.5英寸)，自述但未记录的既往椎体骨折，或接受相当于每天≥5 mg泼尼松或同等药物治疗≥3个月的糖皮质激素治疗。(腰椎)的侧位X光检查或DXA检查也可用于评估腹主动脉钙化[64]；并因此可用于伴随地对心血管风险进行分层[65]。骨小梁评分(TBS/ Trabecular bone score)和替代成像技术TBS是一种最近开发的分析工具，可对腰椎DXA图像执行新颖的灰度纹理测量，从而捕获与小梁微结构相关的信息。在一般人群中，TBS已被证明是一种独立于BMD和临床风险因素(如FRAX评分)的骨折预测因子[66]。最近的证据表明，TBS也可能是BMD的一种有用的辅助手段，用于区分透析人群中的非椎骨骨折状态[67]和预测轻度肾功能损害患者和肾移植后的骨折[68]。然而，TBS和其他基于DXA的骨纹理测量需要进一步评估，然后才能在临床实践中推广应用。能够区分皮质骨和小梁骨的替代成像技术，如高分辨率外周定量计算机断层扫描(HR-pQCT/ high-resolution peripheral quantitative computed tomography)和磁共振成像，已被假定在鉴别CKD骨折方面优于DXA，但迄今为止产生了相互矛盾的结果[43,69–72]。QCT可能比DXA更敏感地监测CKD患者的髋部骨丢失[61]。跌倒风险跌倒史是普通人群骨折的独立危险因素[73]。CKD患者中，跌倒史也与骨折有关[74]。在评估是否开始骨质疏松症药物治疗时，应考虑跌倒风险，还应提醒医生有机会直接针对跌倒风险(见下文)。根据2014年行为风险因素监测系统收集的数据的二级分析，与未患有CKD的同龄成人相比，年龄≥65岁且患有CKD的成人跌倒的风险更高，且因跌倒而受伤的风险也更高[75]。透析患者的跌倒风险也高于非CKD患者[76–78]。降低跌倒风险的关键是评估继发性原因，包括(体位性)低血压、心动过缓、精神药物、少肌症、神经病和视力下降。通过各种简单的问卷调查，可以对跌倒风险进行估计。神经肌肉功能测试(包括定时起身走和6分钟步行测试)的不良表现也可能确定CKD中骨折风险较高的人群[74]。这可能反映了他们因肌肉力量受损而跌倒的风险更高。骨折风险评估工具DXA BMD在风险评估方面的局限性刺激了风险预测算法的发展，该算法集成了多种骨折风险因素（表1）。其中包括Garvan骨折风险计算器、QFracture和FRAX。其中，FRAX(https://www./FRAX/tool.aspx)是使用最广泛的[23]。FRAX是一种基于计算机的算法，用于计算严重骨折(髋关节、临床脊柱、肱骨或腕关节骨折)的10年概率和髋关节骨折的10年概率。FRAX的一个独特之处在于其在骨折风险评估程序中考虑了竞争性死亡率。不同国家完善了各种FRAX工具，以考虑骨折风险的遗传学因素。在FRAX，骨折的风险因素很多，包括年龄、性别、BMI、家族史、饮酒、吸烟、糖皮质激素和类风湿性关节炎。对于继发性骨质疏松症，包括糖尿病、成骨不全症、长期存在的甲状腺功能亢进症、性腺功能减退、更年期提前、慢性营养不良或吸收不良以及慢性肝病，也可以选择是或否。FRAX是一个简单且经验证的工具，但也有一些局限性，例如，它没有考虑几个关键风险因素的剂量反应或时间依赖性，也没有纳入跌倒风险。骨质疏松症的继发原因列表中明显缺失的是CKD的存在。尽管存在这一限制，但越来越多的证据证实，FRAX在CKD患者中的骨折鉴别和骨折风险预测方面的表现与一般人群一样好[50,76,79,80]。直觉上，人们会认为FRAX低估了CKD的骨折风险，正如它低估了糖尿病的骨折风险一样。但是，也有报告低估或高估绝对骨折风险的情况[50,80]。如前所述，FRAX风险引擎在骨折风险估计程序中考虑了竞争性死亡率。CKD患者不仅骨折风险增加，预期寿命也有限。因此，CKD对FRAX评分的影响可能是中性的。需要进行额外的大型流行病学研究，以确定是否必须在了解CKD G4–G5D的情况下对常规FRAX估计值进行进一步的算术调整。至少在一般人群中，FRAX与BMD能更好地识别骨折比FRAX单独[81]。表1 用于评估骨折概率的临床风险因素 骨转换的生化标记物在一般人群中，骨特异性碱性磷酸酶(BALP)、I型前胶原N前肽(PINP)和I型胶原C-末端交联端肽(CTX)与未来骨折风险相关，但充其量只是轻度相关[82–84];CTX和PINP预测绝经后妇女发生髋部骨折的能力最近受到了挑战[85]。在CKD患者中，BTMs与骨折风险之间的关系甚至更不明确。为了避免与肾脏潴留相关的偏倚，在CKD的设置中应考虑未被肾脏清除的BTMs，如BALP、三聚体PINP和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b (TRAP-5b)。CKD患者中常规监测的总碱性磷酸酶是无肝功能异常时BALP的有效替代物。流行病学数据表明，CKD患者的总碱性磷酸酶水平与骨折风险之间存在简单的线性关系[86]。在HD患者中，BALP在预测骨折发生率方面优于DXA和PTH48]。肾移植后，BALP病、PINP和TRAP5b与骨折风险的关系不太明确[10]。研究PTH与骨折风险之间关系的研究表明，存在复杂的J型或U型关系，PTH水平过高和过低都会增加骨折风险[16,87,88]。该观察结果与临床和实验数据一致，表明低和高PTH水平以及相应的低或高骨转换均可损害骨质量[14]。药物治疗的干预阈值DXA评估的骨密度虽然BMD是诊断骨质疏松症的基石，但使用固定的BMD界限值作为干预阈值并不理想。骨折概率可能根据原籍国和年龄类别而有所不同[23]。髋部或腰椎T评分≤-2.5已被用作大多数注册研究的纳入标准，评估用于绝经后骨质疏松症的抗骨质疏松药物，并被广泛用作骨质疏松症文献中的干预阈值。应当承认，对这一干预阈值的选择纯粹是人为的。干预阈值的范围为T评分-3.0至-1.5，具体取决于临床背景、国家或健康经济因素。对于糖尿病患者，干预阈值设置为-2.0，这是因为糖尿病患者-2.0的骨折风险与非糖尿病患者-2.5的风险相似[89]。不幸的是，缺乏CKD患者的可比数据。因此，建议腰椎或髋部的T评分干预阈值≤2.5，因为更高的阈值-2.0或-1.5可能更合适。FRAX评估的骨折风险在等待确定是否必须在了解CKD G4-G5D的情况下对常规FRAX估计值进行算术调整的其他大型流行病学研究的结果之前，针对绝经后妇女定义的常规国别干预阈值可用作CKD G4-G5D患者的粗略指导[23]。干预阈值最常设定在与既往有脆性骨折的个体相当的年龄特异性骨折概率，因此会随年龄增加。换句话说，干预阈值被设置在“骨折阈值”。所用的阈值各不相同，因为它们主要取决于当地因素，如医保报销问题、健康经济评估以及支付骨质疏松症医疗保健费用的意愿和获得DXA服务的机会。脆性骨折病史如前所述，长骨(手臂、腿)、脊柱和骨盆的脆性骨折与未来骨折风险增加有关[19,90]，尤其是在事件发生后的12个月[91]。年龄> 50岁且有脆性骨折史的个体可考虑进行干预，无需进行BMD检测(监测治疗除外)。管理CKD G1-G3患者的骨质疏松症处理与一般人群相同，只要没有生化异常提示存在CKD-MBD。处理此类患者的临床医生请参阅几个骨/内分泌学会发布的指南和指南[23]。CKD G4–G5D患者的骨质疏松症管理更具挑战性。考虑到CKD G4-G5D治疗中可用的非药理学和药理学方法的有效性和安全性，临床医生会产生犹豫和惰性。最近一项针对CKD患者的关于常用骨质疏松症药物(包括双膦酸盐、特立帕肽、雷洛昔芬和地舒单抗)疗效和安全性的系统审查(更新证据)得出结论:对BMD、骨折风险和安全性的影响尚未明确确定[20]。也就是说，缺乏证据并不等同于缺乏效果的证据。许多新骨质疏松药物的大型注册试验排除了明显肾衰竭(CKD G4-G5D)患者，主要有两个原因:肾脏安全性问题和ROD的不可预测偏倚。本共识文件旨在为晚期CKD患者的骨质疏松症管理提供一些指导，但我们正在等待更多高质量的数据[92]。CKD G4–G5D中骨质疏松症的治疗应反映复杂的病理生理学，应是多方面的，包括控制CKD-MBD、控制尿毒症和特定的骨质疏松症管理。CKD-MBD的控制控制CKD G4–G5D患者骨折风险的第一步是优化CKD-MBD治疗。有关CKD-MBD最佳治疗方法的详细讨论超出了本立场文件的范围，可在最近的指南和综述文件中找到[52]。我们在此简要阐述了骨活检和BTMs在骨质疏松症和晚期CKD患者检查中的作用。四环素双标记髂嵴骨活检的组织形态计量学分析仍然是诊断CKD骨转换和矿化障碍的金标准，这两种障碍均可影响骨强度，与骨量无关。临床医生对骨活检的利用不足，主要是因为该手术具有侵袭性，但也因为在全球范围内只有少数中心能够对骨活检进行组织学和组织形态计量学分析，并且这方面的专业知识正在逐渐消失。目前使用内径< 4 mm的Yamshidi型针头、局部麻醉和轻度镇静(咪达唑仑)的手术耐受性更好，可在门诊轻松实施[25]。此外，在同一患者中同时从不同部位采集的活检之间存在相当大的可变性[93]。已经提出几种循环生物标志物用于CKD中高骨转换和低骨转换的临床区分，其中最成熟的是PTH和BALP(见上文)。寻找最佳BTM(小组)的工作正在进行中，但是到目前为止，还没有单一的生物标志物或生物标志物的组合接近骨活检的诊断准确性[94]。成纤维细胞生长因子23、硬化素和循环microRNA特征与CKD患者骨健康的关系仍然是正在进行的研究的主题[95–97]。单个治疗决定应基于BTMs的趋势，而非单个时间点水平[52]。重要的是，尽管骨活检在检查中可能仍然相关，但KDIGO强调，不能进行骨活检不能证明对骨折高危患者停止骨质疏松治疗是合理的[52]。尿毒症控制应努力纠正代谢性酸中毒[98]，避免慢性轻度低钠血症[99]，以减少CKD-和年龄相关的炎症[100]，并清除具有已证实或推定的骨骼毒性的尿毒症毒素[27,30]。非药物骨质疏松管理活动性和跌倒制动会导致骨质流失。固定不动的患者在一周内丢失的骨量可能与他们在一年内丢失的骨量相同。负重锻炼是骨质疏松症治疗的重要组成部分。这可能与HD患者高度相关，因为这些患者通常表现出较差且迅速恶化的身体表现。研究身体活动与HD中BMD之间关系的研究很少，到目前为止都是负面的[28]。提高肌肉力量和平衡的锻炼可以降低跌倒的可能性，并可能证明能有效降低骨折率。营养饮食中摄入足够的钙和维生素D等关键骨营养素有助于骨骼健康，降低骨质疏松症和骨折的风险。对于> 50岁的男性和女性，推荐的营养素摄入量(RNI/ Recommended Nutrient
Intakes)为每天1000-1200mg钙和600-800
IU维生素D[101,102]。考虑到这种特定环境下钙稳态的复杂性，尚不清楚这些数字在CKD G4–G5D患者中的有效性。小型队列研究的数据表明，在美国[103,104]和和欧洲[28,105]，CKD患者的膳食钙摄入量均低于RNI水平。可以预期区域可变性，反映饮食异质性[106,107]。一般而言，应考虑不使用钙补充剂的CKD患者存在钙负平衡的风险[103,108]，这又可能是低骨量的被忽视的罪魁祸首[28,109]。建议评估有骨质疏松症和骨折风险的CKD患者的钙摄入量(例如通过用户友好的在线计算器)，并相应调整膳食摄入量和/或钙补充剂。认识到潜在的心血管风险，外源性元素钙的总供应量不应超过1200mg/天。对于透析患者，在估计膳食钙需求时，还应考虑透析液中的钙转运[108]。KDIGO认识到CKD G4-G5D患者通常维生素D缺乏，建议监测25-羟基维生素D[25(OH)D；钙二醇]水平，并使用针对一般人群推荐的营养维生素D治疗方案纠正维生素D不足和缺乏[110]。最佳补充方案仍有待确定，但目标至少应与非CKD患者相同，即最佳25(OH)D水平为20–30 ng/mL(50–75 nmol/L)[102]。应避免大剂量间歇使用营养性维生素D，因为这类治疗方案增加了骨折和跌倒的风险。维生素K缺乏症在CKD G4–G5D患者中很常见[29,111]。越来越多的流行病学证据显示，CKD G4–G5D患者的维生素K状态与骨折风险之间存在关联[29,112]。然而，支持对这些患者进行维生素K状态或补充维生素K的常规监测为时尚早。生活方式的改变证据有限，但多模式锻炼计划、适量饮酒和戒烟与改善一般人群的骨健康有关[113]，因此还应考虑在CKD G4–G5D患者中实施这些方案。骨质疏松症药物管理欧洲最常用的骨质疏松症药物是双膦酸盐、地舒单抗和PTH衍生药物。最近，romososumab（罗莫索珠单抗）已被批准用于治疗骨质疏松症。研究显示，这些药物均可降低绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折的风险，在某些情况下，研究显示，药物可特别降低髋部骨折的风险。在对男性的研究中，大多数结果测量包括BMD和BTMs作为疗效替代物，无骨折终点[114]。骨质疏松治疗药物的骨折预防试验包括一些肌酐在正常实验室检测范围内，但根据eGFR测定肾功能下降的患者。因此，注册研究能够评估肾功能损害低至CKD G4的(女性)患者中常用骨质疏松药物的疗效和安全性。需要注意的是，所有这些研究都是对其他方面健康的个体进行的事后分析，没有发现矿物质代谢标记物的显著异常，随访时间相当短(最多3年)。本共识文件中的治疗建议(表2)主要针对绝经后妇女和> 50岁的男性。骨折风险增加的晚期CKD年轻患者的评估和治疗很复杂，应个体化。表2 CKD背景下常用骨质疏松药物 疗效和安全性 双膦酸盐作用方式。双膦酸盐是无机化合物焦磷酸盐的稳定类似物。它们在体外和体内对骨磷灰石具有很强的亲和力，这是它们临床应用的基础。双膦酸盐是骨吸收的强效抑制剂，通过减少破骨细胞的募集和活性来发挥作用。作用的效力和机制取决于侧链的长度和结构。目前最常用的是含氮双膦酸盐阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸[115,116]。药代动力学和药效学。双膦酸盐的口服生物利用度较低，约为摄入剂量的1%，且会受到食物、钙、铁、咖啡、茶和橙汁的影响。双膦酸盐不进行代谢。27%至62%的药物与骨矿物质结合，其余通过肾脏排泄，主要是在给药后数小时内。值得注意的是，皮质骨中的双膦酸盐浓度低于小梁骨[117]。骨转换在二膦酸盐骨骼蓄积中的作用尚不清楚；最近的临床前数据挑战了在高骨转换状态下骨骼累积增加的假设[117]。双膦酸盐在骨中存在时间较长，在骨重建周期中缓慢释放，可重新进入体循环和肾脏，且未观察到其分子结构或代谢活性发生变化。肾脏排泄是通过被动肾小球过滤和肾近端肾小管细胞的主动转运实现的。实验和临床证据显示，在CKD情况下，血清半衰期和肾脏蓄积增加[118]。双膦酸盐可通过透析清除[119]。双膦酸盐之间透析清除的疗效不同，可能是由于蛋白结合不同。CKD的替代给药方案(较低剂量，较低频率)虽然在理论上是合理的，但迄今尚未使用临床终点进行验证。疗效。评估双膦酸盐的关键临床试验的事后分析发现，与eGFR正常的受试者相比，这些药物在eGFR轻度或中度降低(高达CKD G4)的受试者中具有相似的疗效、改善的BMD和减少的骨折[120–122]。研究CKD G5患者(包括透析患者)或表现为矿物质代谢生化紊乱的早期CKD患者的双膦酸盐疗效的研究很少，受样本量小的限制，且得出的结果不一致[123–127]。基线时骨转换较高的患者可能会出现最高的BMD增加[128]。安全性。有人认为双膦酸盐会损害骨骼、血管和肾脏健康。这些风险需要谨慎对待，但需要一些细微辨别。抑制骨转换是双膦酸盐类药物的固有特性，大多数接受双膦酸盐治疗的骨质疏松症患者的骨形成率较低。然而，没有证据表明CKD中的重构抑制水平高于非CKD相应人群[129]。药物诱导的骨转换抑制对骨强度的影响存在激烈的争论。骨吸收和形成的减少会导致骨中更多的二次矿化，从而使骨变得更硬。这可能有助于提高骨强度和降低骨折风险[130]。另一方面，骨重建抑制也可能通过晚期糖基化终产物增加胶原交联，从而损害骨质量。此外，根据最近的骨活检研究，过度矿化(通常称为脆性骨)可能会削弱皮质骨的增韧机制，进而增加非典型骨折的风险[131]。相反，2015年阿仑膦酸钠在绝经后妇女中的研究数据表明，即使骨转换的持续减少也不太可能与对骨材料性质的不利影响相关[132]。在CKD患者中，低PTH水平作为骨转换低的代表，与骨折风险增加有关[87,133]。这些发现有待正式的骨活检研究证实。此外，低骨转换本身或导致低骨转换的疾病是否是骨折风险增加的原因，仍是一个有争议的问题。值得注意的是，2017年KDIGO更新不再认为在开始双膦酸盐治疗前必须进行骨活检[52]。理论上，双膦酸盐可以加速和减弱血管钙化。一方面，双膦酸盐减少骨形成，从而降低骨缓冲外源性钙内流的能力。缓冲能力下降可能会增加短暂性高钙血症的风险，从而促进血管钙化。然而，在接受抗再吸收治疗的绝经后妇女中，尚未报告加速的血管钙化[134]。另一方面，可以假设双膦酸盐可以抑制血管钙化。这种机制可能是多因素的。首先，双膦酸盐是焦磷酸盐的类似物，焦磷酸盐是一种有效的血管钙化抑制剂。然而，至少在肾功能良好的患者中，常规剂量的含氮双膦酸盐未能产生足以发挥直接抗钙化作用的循环浓度。第二，通过减少骨转换，双膦酸盐减少了磷酸盐和钙的骨外排。在临床研究中，第一代药物依替膦酸钠显著降低了CKD患者的血管钙化进展[135]，而新一代含氮双膦酸盐(阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐)产生的血管结果不一致[124,126,134]。历史上，双膦酸盐与急性肾损伤(急性肾小管坏死、局灶性节段性肾小球硬化)的风险相关。然而，根据2003年的一项审查，如果谨慎使用并遵循处方信息，这些药物可用于患有不同程度肾功能损害的患者，且肾功能不会长期下降。这适用于口服和静脉内(IV)双膦酸盐。然而，由于肾脏不良事件发生率较低，因此在所有双膦酸盐的处方信息中纳入了关于严重肾功能损害(肌酐清除率< 30或<
35 mL/min)患者使用这些药物的警告。对于静脉唑来膦酸，此警告构成eGFR <35 mL/min患者的注册标签中的禁忌症[136]。在确定骨质疏松症和CKD患者(即使是CKD G5D患者)的个体“风险:受益比”时，应考虑肾脏风险，只要存在残余肾功能。CKD G4–G5D患者开始双膦酸盐治疗后，无需进行补充肾功能检测。双膦酸盐的其他安全性问题包括急性期反应(仅静脉注射双膦酸盐)、食管炎、房颤、低钙血症、颌骨坏死(ONJ)和非典型转子下骨折。骨质疏松症患者群体中ONJ骨折和非典型骨折的发生率非常低，估计分别为每100，000患者年1–90和7–9[137–139]。换句话说，预防> 1200例骨折，包括135例髋部骨折，出现一例非典型股骨骨折[137]。据报告，对于ONJ骨折和非典型转子下骨折，双膦酸盐治疗时间越长，风险越高。已有牙科疾病和既往拔牙是ONJ的最高风险因素。任何需要干预的牙科疾病和不良的口腔卫生应在进行抗再吸收治疗之前解决[138,139]。总之，需要进一步明确双膦酸盐在CKD
G4-G5D患者中的疗效和安全性。然而，目前没有明确的理由假设CKD G4–G5D患者接受双膦酸盐治疗的总体风险:获益比不如普通人群。当考虑非标签使用时，应适当告知患者潜在的风险、获益和替代方案，并在患者档案中注明[140]。对于CKD G4-G5D患者，是否需要不同的给药方案以及治疗时间是否应该更短仍有待研究。尚未获得证据的情况下，经典给药方案可用于CKD G4–G5D患者，但使用较低剂量或较长间隔时间的方案可能同样有效。在无残余肾功能(无肾脏风险)的患者中，为了限制药物负担、避免与磷酸盐结合剂的干扰(较低的生物利用度)并排除非依从情况，可首选静脉制剂。与一般人群一样，在治疗3年后或使用FRAX股骨颈BMD进行新骨折治疗后，重新评估CKD患者是合理的。地舒单抗作用方式。Denosumab是一种完全人源性的抗RANKL单克隆抗体，该抗体是破骨细胞形成、功能和存活所必需的细胞因子。通过结合RANKL，denosumab可防止RANKL与其受体RANK在破骨细胞和破骨细胞前体上的相互作用，并可逆地抑制破骨细胞介导的骨吸收[115,116]。药代动力学和药效学。与双膦酸盐相比，肾功能对地舒单抗药代动力学和药效学没有显著影响[141]。疗效。在对每6个月一次的denosumab治疗骨质疏松症(FREEDOM)注册试验进行的大骨折复位评估的事后分析[142]和小型开放标签试点研究[126,143,144]中，每6个月一次的IV denosumab给药已显示可改善CKD G4–G5D患者的BMD。至于双膦酸盐，可以推测基线骨转换低的患者BMD增加量会更少，但没有确凿的证据支持这一观点。动物数据表明，除通过抑制骨吸收外，denosumab还可能通过维持或轻微刺激(骨膜)基于模型的骨形成，来影响骨[145]。在接受地舒单抗治疗的患者中，基于骨膜模型的骨形成对总体BMD增加的贡献仍有待确定。基于骨膜建模的骨形成可以解释为什么在一般人群中长时间的重塑抑制期间观察到稳定的BMD增加[146]，也可能导致了在接受地舒单抗治疗的新肾移植受者中报告的腰椎骨量增加5%[147]，其中许多可能在基线时骨转换较低-正常。安全性。在CKD中使用denosumab的一个主要问题是严重和有症状的低血钙症的风险增加。在基线骨转换增加的患者中，denosumab诱导的低钙血症风险似乎最高。根据最近的一项荟萃分析，钙水平在给药后的前2周至2个月内达到最低点[143]。这种并发症类似于饥饿骨综合征，如在强效PTH抑制治疗后观察到的[148]。通过在透析受试者中预先补充钙和维生素D并使用高钙可以减轻低钙血症[143,149]。另一个主要问题是效果的抵消（offset of effect）。虽然双膦酸盐被骨骼保留，治疗停止与骨释放缓慢有关，但对于地舒单抗来说，骨损失很快。髋关节治疗的所有骨增益在6个月内丧失，停止治疗与椎骨骨折增加30%相关(4.2% vs. 3.2%) [150]。因此，denosumab应持续（间断）给药，或在给药后进行其他抗再吸收治疗。BTMs可能有助于监测患者效应抵消(见下文)[151]。从肾病学的角度来看，就骨转换减少对骨强度的潜在影响而言，二膦酸盐类药物与地舒单抗相似。如前所述，在普通人群中，使用地舒单抗的长期重塑抑制期间观察到稳定的BMD增加，同时骨强度得以保持[146]。需要再次强调的是，(医源性)低骨转换不等于低骨转换疾病/动态骨病。导致后者的机制，可能是低骨转换疾病/动态骨疾病与不良结局相关联的基础，而不是低骨转换本身。低骨转换疾病/动态骨病(通过组织形态计量学测定)与偶发骨折之间的相关性仍有待证明。RANKL和OPG在骨筋膜室中的作用已有明确定义，而在血管筋膜室中更具争议性，这是临床前的发现[152]，与人类流行病学观察结果不一致[153,154]。令人欣慰的是，在FREEDOM试验的事后分析中，安慰剂组(22%)和地舒单抗组(22%)绝经后妇女之间主动脉钙化(AC)进展> 3年的频率没有差异(P = 0.98)。值得注意的是，通过基线eGFR或基线AC评分分析时，AC进展在治疗组之间也没有差异[155]。除了这些发现外，使用阿仑膦酸钠或地舒单抗治疗1年对透析患者的血管健康指数(包括血管钙化评分)没有影响[126,156]。与双膦酸盐一样，denosumab治疗与ONJ和非典型骨折有关，但绝对风险非常低[138]。在双膦酸盐治疗期间，甚至在治疗后(长骨t1/2)，骨转换会受到永久抑制，而在接受地舒单抗治疗的患者中，骨转换会在早期出现显著降低，此后会部分恢复，直至下次给药。药效学的这些差异是否转化为非典型骨折的不同风险还有待观察。来自近期试验的证据表明，当停止使用双膦酸盐或地舒单抗治疗时，新的临床和椎骨骨折的风险增加。这些数据对长期接受双膦酸盐或地舒单抗治疗的患者应始终获得药物假期的观点提出了质疑。不同治疗和目标人群的不同药代动力学特性需要不同的策略来管理药物间歇[139]。最后，需要注意的是，抗再吸收药物不会损害骨折愈合。PTH类似物作用方式。特立帕肽(PTH 1–34)是由人PTH的前34个氨基酸组成的重组肽。特立帕肽可调节骨形成和吸收，因此间歇性暴露可通过增加骨小梁的数量和厚度以及加速矿化来恢复骨微结构。它也可能增加皮质厚度，主要是通过皮质内附着；然而，由于皮质内重塑和皮质孔隙率增加，皮质骨密度降低。Abaloparatide（阿巴洛帕肽）是PTH相关肽的类似物，旨在对PTH1受体的瞬时状态具有相对较大的亲和力，因此可能具有更强的合成代谢性[116]。药代动力学和药效学。对以甲状旁腺功能亢进为显著特征的CKD-MBD患者给予PTH似乎违反直觉。然而，高水平的循环PTH并不等同于高PTH信号。PTH低反应性或抵抗是CKD G4–G5D的一个主要问题[41]，并可解释为什么骨转换较低-在大多数透析患者中是正常的，尽管这些患者的PTH水平较高[31,32]。对于绝对或相对甲状旁腺功能减退患者，间歇性PTH脉冲可能被假设为引发合成代谢性骨反应并改善骨强度。CKD对PTH类似物的药代动力学和药效学的影响仍有待研究。最近的动物数据表明，即使存在继发性甲状旁腺功能亢进，间歇性特立帕肽治疗也可能引起骨合成代谢反应[157]。疗效。证明特立帕肽治疗CKD疗效的数据很少。一项针对1637名接受特立帕肽治疗的绝经后非卧床妇女的双盲试验发现，在轻度至中度与无肾功能损害的患者中，椎骨和非椎骨骨折以及治疗引发的和肾脏相关的不良事件的风险降低相似[158]。日本上市后研究的事后分析也显示，尚未透析的CKD G4-G5D女性患者的结果令人鼓舞[159]。针对透析患者的试点研究侧重于甲状旁腺功能减退患者[160]或已证实的动态骨病[123,161]。在这些患者中，特立帕肽增加了(腰椎)BMD和骨形成的生物标志物。总之，特立帕肽可能是CKD G4–G5D患者的一种有效选择，其中高骨转换已被排除在外。最佳给药方案(剂量、频率)仍有待确定。患有不可逆动力性骨病(例如，因甲状旁腺切除术后甲状旁腺功能减退所致)的患者可能特别适合接受特立帕肽治疗。实验和临床证据表明，阿巴拉地能够增加骨量和骨形成，同时降低高钙血症的风险。缺乏CKD-MBD患者的数据。安全性。36%接受每周一次特立帕肽治疗的HD患者报告有短暂性低血压[160]。由于临床前模型中存在骨肉瘤的长期风险，PTH的治疗期限不应超过2年。Romosozumab作用方式。罗莫索珠单抗单抗（Romosozumab）是一种抗硬化素的全人源单克隆抗体。硬化素是一种几乎完全由骨细胞分泌的糖蛋白。它抑制Wnt信号传导，Wnt信号传导是骨形成的关键负调节因子[37,116]。由于抑制硬化素有利于骨形成而非吸收，鉴于CKD G4-G5D患者中低骨转换的高患病率，其在治疗该类患者的骨质疏松症方面具有很大效用。值得注意的是，只有当PTH水平较低时，晚期CKD动物中的抗硬化素抗体治疗才能改善骨特性[162]。这些数据提出了一个假设，即抗硬化素抗体在高PTH的情况下可能不起作用。然而，该假设与其他显示PTH类似物和硬化素抗体协同作用的实验研究相冲突[163]。药代动力学和药效学。关于CKD G4–G5D对Romosozumab药代动力学和药效学影响的数据有限。在一项针对16例CKD G4-G5D患者的210mg剂量的Romosozumab临床研究中，严重肾功能损害患者与健康受试者的平均最大血清浓度和曲线下面积分别高出29%和44%，需要HD的终末期肾病患者与健康受试者之间的Romosozumab暴露量相似(UCB存档数据:2.7.2Romosozumab临床药理学研究总结；第3.3节。肾功能损害受试者；第83页)。群体药代动力学分析表明，随着肾功能损害的严重程度增加，Romosozumab暴露量增加。然而，由于肾功能严重受损患者的暴露量低于耐受的临床剂量，因此认为这种增加没有临床意义，无需对这些患者进行剂量调整。疗效。在临床试验中，与阿仑膦酸钠和特立帕肽相比，Romosozumab能更大程度地增加BMD，并降低绝经后妇女发生椎骨和非椎骨骨折的风险[164–166]。与安慰剂相比，在患有骨质疏松症的男性中，Romosozumab还可增加脊柱和髋部BMD114]。此外，CKD患者对此非常感兴趣，这与PTH作用导致的皮质丢失有关，Langdahl等人[167]报告在从双膦酸盐转换为Romosozumab的患者中，相对于小梁BMD增加，皮质BMD增加的比例更大，并>
12个月。此外，比较组(其中受试者改用特立帕肽)的皮质BMD下降。值得注意的是，这些试验的BTM数据表明，骨重建的解偶联有利于骨形成，这可能是CKD患者的一个有利药理学特性。例如，骨形成标记物在罗莫索珠单抗给药一周内增加，并在14天至1个月达到峰值，然后向基线水平或低于基线水平下降，而骨吸收标记物在给药一周内从基线下降，并保持低于基线至少12个月[164–166]。最近的随访数据表明，romosozumab序列后跟denosumab序列可能是治疗骨质疏松症的一种有前景的方案[168]。2019年4月9日，美国美国食品药品监督管理局批准romosozumab用于治疗绝经后妇女，无eGFR界限值。目前尚无有关Romosozumab对CKD患者疗效的数据。与denosumab相似，在使用romosozumab后，观察到骨转换反弹和快速骨丢失。因此，停用Romosozumab的患者应迅速转入抗再吸收治疗。安全性。一些大型注册试验引起了对Romosozumab心血管安全性的一些关注。Saag等[165]显示患有骨质疏松症的绝经后妇女使用12个月的Romosozumab，随后使用12个月的阿仑膦酸钠，与连续使用24个月的阿仑膦酸钠相比，严重心血管不良事件增加[比值比1.31 (95%置信区间0.85–2.00)][165]。值得注意的是，其他研究中未报告心血管事件[166,167]。这些结果是否表明Romosozumab会增加心脏风险，或者阿仑膦酸钠具有心脏保护作用尚不清楚。在最近一项针对骨质疏松症男性的3期随机安慰剂对照双盲研究中，Liewicki等[168]还注意到，在接受罗莫索珠单抗治疗的患者中，裁定的心血管严重不良事件数量较高(4.9%
vs. 安慰剂2.5%)。硬化素在动脉血管系统中组成型表达，在血管钙化病灶中上调。在使用dickkopf相关蛋白1 (DKK1)和分泌型卷曲相关蛋白(Srfp)等其他Wnt抑制剂的实验模型中也显示了类似的发现[38]。血管硬化素可能为romosozumab治疗个体中推定的心血管风险增加提供病理生理学线索。实验和临床数据表明，硬化素可能作为一种旁分泌钙化抑制剂，类似于OPG [169,170]。需要进行额外的实验和临床研究，以研究硬化素的血管作用，并确定硬化素的全身阻断是否会增加心血管风险，如果会，这是否是条件依赖性的[171]。监测依从性药物治疗依从性差是一个普遍的公共卫生问题，在CKD患者(包括透析患者)中尤为常见。一些患者、疾病和治疗相关因素可导致CKD患者出现依从性差[172]。一般而言，克服不依从性在无症状骨疾病和其他慢性无症状疾病中面临特殊挑战。抗高血压药的一年依从性为50-70%，他汀类药物为25-40%。同样，骨质疏松治疗依从性差，1年时从< 25%-75%不等，平均持续时间约为245天[173]。在这种情况下，感知的健康威胁水平不会促使患者坚持治疗。此外，任何治疗不依从的风险随着治疗时间的延长而增加。药物治疗依从性差与对结果的不良影响有关。患者对药物的信任有助于更好地依从药物，强调了患者教育和咨询的重要作用。治疗监测的方法监测抗骨质疏松药物反应的不同方法包括患者报告的结果、临床医生访谈、患者问卷、BTMs、BMD和其他成像方式。DXA评估的骨密度治疗期≥3年对于显示绝经后妇女口服双膦酸盐治疗的可测量和可再现的BMD应答是必要的[59]。因此，BMD的早期监测在预测治疗反应(至少在使用骨吸收抑制剂的情况下)方面的价值有限，因此给出生物反馈的价值很小[23]。另一方面，对已批准的骨质疏松症治疗药物的随机安慰剂对照试验的分析通常表明，BMD的较大增加与骨折风险的较大降低相关，至少在绝经后妇女中是如此。“以治疗为导向”的范式旨在加强对骨质疏松症患者的诊治并使其个性化。根据现有的最佳数据，最有希望的目标是T评分> -2.5。需要更多的数据来了解该目标是否与CKD相关。BTMs治疗诱导的BTMs变化更快，可指示BMD变化，也可指示CKD的情况[174]。开始抗再吸收治疗后3-6个月左右BTMs未受到抑制，应触发对治疗依从性和药物的其他潜在问题(如给药不当)的重新评估[23,175]。鉴于BTMs的高生物可变性，在评估治疗应答时应考虑最低显著性变化(LSC)。BTMs的生物反馈只能在那些表现出积极反应的人身上对治疗产生有益的反应[173]。停止骨质疏松治疗后的BTMs测量也可能有助于评估暂停治疗的患者。BTMs的增加超过LSC反映了治疗效果的丧失，并可确定可能降低BMD的患者。这种变化可能为重新引入治疗提供一个指征[151]。如前所述，非肾脏保留的BTMs(BALP，三聚体P1NP，TRAP5b)优先用于CKD的临床情况，尤其是在肾功能不稳定的患者中[94]。此外，脆性骨折后，PINP和CTX显著且不同程度增加，限制了其在骨折后环境中的应用[84]。骨折联络服务(FRACTURE LIAISON SERVICES)再骨折的风险与时间有关，指数骨折后的前2年骨折风险更高。这种所谓的即将发生的骨折风险要求使用起效时间短的药剂快速开始治疗[176]。由于大多数表现为脆性骨折的患者未接受适当的评估和治疗，骨折联络服务(FLS)通过系统的方法满足了这一需求，以确定病例并评估进一步骨折的风险(包括跌倒风险)和治疗需求[177]。多学科团队应包括一名肾病专家，以确保CKD G4-5D患者获得最佳骨质疏松诊治。FLS在确保骨折后无晚期CKD患者的适当管理方面的优势已得到充分确立:骨质疏松药物依从性提高，预计骨折发生率降低，骨折后死亡率降低[23,178]。研究问题/观点- 确定是否必须在了解CKD G4–G5D的情况下对传统FRAX估计进行算术调整。
- 确定抗骨质疏松剂(双膦酸盐、地舒单抗、PTH类似物、雷洛昔芬、Romosozumab)在CKD G4–G5D患者中的疗效和安全性。
- 比较医源性(如双膦酸盐)与特发性(如CKD相关)低骨转换的骨强度。
- 定义对动态骨病(ABD)或低骨转换患者的抗再吸收治疗是否会造成伤害。换句话说，给予ABD或低骨转换患者抗再吸收药物的危害是真实的还是仅仅是理论上的？
结论在发生脆性骨折的所有患者中，只有不到20%的患者在骨折后一年内接受治疗以减少未来的骨折[179]。造成这种护理缺口的主要原因是，骨质疏松症和骨折后管理仍然被视为临床医生的低优先事项。CKD G4–G5D患者的脆性骨折和骨质疏松护理缺口可能更大。在这些患者中，ROD被认为起主导作用，且可用治疗的获益成本比被认为较低。遵循希波克拉底誓言中“首先，不要造成伤害”，许多临床医生采用了观望的方法。最近的见解质疑这种方法的适当性，并可能促进CKD骨质疏松症治疗的范式转变。首先，由于CKD是一种早衰状态，因此CKD患者的原发性骨质疏松症特征可能较为突出。相反，ROD对骨脆性的作用在过去可能被过分强调了。第二，缺乏关于CKD G4–G5D患者中可用骨质疏松药物疗效的高水平证据。然而，缺乏证据并不等于缺乏效力的证据。大型注册试验的事后分析以及小型和非对照试验的数据表明，CKD G4-G5D患者中常用骨质疏松药物的疗效与普通人群相似。第三，没有有强力理由假设CKD
G4-G5患者接受抗再吸收药物治疗的风险:获益比不同(这在一般人群中是极好的)。在个体化医疗时代，骨质疏松症药物的风险:获益比应在开始治疗前与患者进行讨论，并逐一进行评估。最近的KDIGO CKD-MBD指南允许CKD G4–G5D患者更自由地使用抗再吸收药物[52]，几个专家小组已经提出了CKD患者骨折风险筛查和抗骨折策略启动的算法/流程[15,26,180]。尽管这些流程都没有经过结果数据的验证，但它们可能——连同本共识文件——提供了务实的指导，等待进一步的证据(图1)。图1 G4–G5D和骨质疏松症患者的实用方法 
全文约20000字 陈康 2022-10
1. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL et al. Global prevalence of chronic kidney disease – a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2016; 11: e01587652. Coresh J, Selvin E, Stevens LA et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA 2007; 298: 2038–20473. Thomas B, Wulf S, Bikbov B et al. Maintenance dialysis throughout the world in years 1990 and 2010. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 2621–26334. Moe S, Drueke T, Cunningham J et al. Definition, evaluation, and classifi-cation of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006; 69: 1945–19535. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001; 285: 785–7956. Hernlund E, Svedbom A, Ivergard M et al. Osteoporosis in the European Union: medical management, epidemiology and economic burden. A re-port prepared in collaboration with the International Osteoporosis Foundation (IOF) and the European Federation of Pharmaceutical Industry Associations (EFPIA). Arch Osteoporos 2013; 8: 1367. Stein MS, Packham DK, Ebeling PR et al. Prevalence and risk factors for osteopenia in dialysis patients. Am J Kidney Dis 1996; 28: 515–5228. Rix M, Andreassen H, Eskildsen P et al. Bone mineral density and bio-chemical markers of bone turnover in patients with predialysis chronic re-nal failure. Kidney Int 1999; 56: 1084–10939. Urena P, Bernard PO, Ostertag A et al. Bone mineral density, biochemical markers and skeletal fractures in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 2325–233110. Evenepoel P, Claes K, Meijers B et al. Bone mineral density, bone turnover markers, and incident fractures in de novo kidney transplant recipients. Kidney Int 2019; 95: 1461–147011. Chen H, Lips P, Vervloet MG et al. Association of renal function with bone mineral density and fracture risk in the Longitudinal Aging Study Amsterdam. Osteoporos Int 2018; 29: 2129–213812. Klawansky S, Komaroff E, Cavanaugh PF , Jr et al. Relationship between age, renal function and bone mineral density in the US population. Osteoporos Int 2003; 14: 570–576.13. Ishani A, Blackwell T, Jamal SA et al. The effect of raloxifene treatment in postmenopausal women with CKD. JAmSoc Nephrol2008; 19: 1430–143814. Malluche HH, Porter DS, Monier-Faugere MC et al. Differences in bone quality in low- and high-turnover renal osteodystrophy. JAmSoc Nephrol 2012; 23: 525–53215. Pimentel A, Urena-Torres P, Zillikens MC et al. Fractures in patients with CKD-diagnosis, treatment, and prevention: a review by members of the European Calcified Tissue Society and the European Renal Association of Nephrology Dialysis and Transplantation. Kidney Int 2017; 92: 1343–135516. Jadoul M, Albert JM, Akiba T et al. Incidence and risk factors for hip or other bone fractures among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int 2006; 70: 1358–136617. Rodriguez GM, Naves DM, Cannata Andia JB. Bone metabolism, vascular calcifications and mortality: associations beyond mere coincidence. J Nephrol 2005; 18: 458–46318. Tentori F, McCullough K, Kilpatrick RD et al. High rates of death and hos-pitalization follow bone fracture among hemodialysis patients. Kidney Int 2014; 85: 166–17319. Naves M, Dı´az-Lo´pez JB, Go´mez C et al. The effect of vertebral fracture as a risk factor for osteoporotic fracture and mortality in a Spanish popula-tion. Osteoporos Int 2003; 14: 520–52420. Wilson LM, Rebholz CM, Jirru E et al. Benefits and harms of osteoporosis medications in patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2017; 166: 649–658.21. Bover J, Urena-Torres P, Laiz Alonso AM et al. Osteoporosis, bone min-eral density and CKD-MBD (II): therapeutic implications. Nefrologia 2019; 39: 227–24222. Bover J, Urena-Torres P, Torregrosa JV et al. Osteoporosis, bone mineral density and CKD-MBD complex (I): diagnostic considerations. Nefrologia 2018; 38: 476–49023. Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2019; 30: 3–4424. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2013; 24: 23–5725. Evenepoel P, D’Haese P, Bacchetta J et al. Bone biopsy practice patterns across Europe: the European renal osteodystrophy initiative–a position pa-per. NephrolDialTransplant2017; 32: 1608–161326. Salam SN, Eastell R, Khwaja A. Fragility fractures and osteoporosis in CKD: pathophysiology and diagnostic methods. Am J Kidney Dis 2014; 63: 1049–105927. Kazama JJ, Iwasaki Y, Fukagawa M. Uremic osteoporosis. Kidney Int Suppl 2013; 3: 446–45028. Taal MW, Masud T, Green D et al. Risk factors for reduced bone density in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1922–192829. Evenepoel P, Claes K, Meijers B et al. Poor vitamin K status is associated with low bone mineral density and increased fracture risk in end-stage re-nal disease. J Bone Miner Res 2019; 34: 262–26930. Yamamoto S, Fukagawa M. Uremic toxicity and bone in CKD. JNephrol 2017; 30: 623–62731. Sprague SM, Bellorin-Font E, Jorgetti V et al. Diagnostic accuracy of bone turnover markers and bone histology in patients with CKD treated by dial-ysis. Am J Kidney Dis 2016; 67: 559–56632. Malluche HH, Mawad HW, Monier-Faugere MC. Renal osteodystrophy in the first decade of the new millennium: analysis of 630 bone biopsies in black and white patients. J Bone Miner Res 2011; 26: 1368–137633. Evenepoel P, Behets GJ, Viaene L et al. Bone histomorphometry in de novo renal transplant recipients indicates a further decline in bone resorp-tion 1 year posttransplantation. Kidney Int 2017; 91: 469–47634. Rasmussen NH, Dal J. Falls and fractures in diabetes–more than bone fra-gility. Curr Osteoporos Rep 2019; 17: 147–15635. Mendoza-Pinto C, Rojas-Villarraga A, Molano-Gonzalez N et al. Bone mineral density and vertebral fractures in patients with systemic lupus ery-thematosus: a systematic review and meta-regression. PLoS One 2018; 13: e019611336. Evenepoel P, Claes K, Cavalier E et al. A distinct bone phenotype in ADPKD patients with end-stage renal disease. Kidney Int 2019; 95: 412–41937. Baron R, Rawadi G. Targeting the Wnt/b-catenin pathway to regulate bone formation in the adult skeleton. Endocrinology 2007; 148: 2635–264338. Carrillo-Lopez N, Panizo S, Alonso-Montes C et al. Direct inhibition of os-teoblastic Wnt pathway by fibroblast growth factor 23 contributes to bone loss in chronic kidney disease. Kidney Int 2016; 90: 77–8939. Silva BC, Bilezikian JP. Parathyroid hormone: anabolic and catabolic actions on the skeleton. Curr Opin Pharmacol 2015; 22: 41–5040. Sabbagh Y, Graciolli FG, O’Brien S et al. Repression of osteocyte Wnt/b-catenin signaling is an early event in the progression of renal osteodystro-phy. J Bone Miner Res 2012; 27: 1757–177241. Evenepoel P, Bover J, Urena TP. Parathyroid hormone metabolism and signaling in health and chronic kidney disease. Kidney Int 2016; 90: 1184–119042. Ott SM. Cortical or trabecular bone: what’s the difference? Am J Nephrol 2018; 47: 373–37543. Nickolas TL, Stein EM, Dworakowski E et al. Rapid cortical bone loss in patients with chronic kidney disease. J Bone Miner Res 2013; 28: 1811–182044. Carrillo-Lopez N, Panizo S, Alonso-Montes C et al. High-serum phosphate and parathyroid hormone distinctly regulate bone loss and vascular calcifi-cation in experimental chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2018; 34: 934–94145. Stehman-Breen CO, Sherrard DJ, Alem AM et al. Risk factors for hip frac-ture among patients with end-stage renal disease. Kidney Int 2000; 58: 2200–220546. Jacques RM, Boonen S, Cosman F et al. Relationship of changes in total hip bone mineral density to vertebral and nonvertebral fracture risk in women with postmenopausal osteoporosis treated with once-yearly zole-dronic acid 5 mg: the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). JBone Miner Res 2012; 27: 1627–163447. Austin M, Yang YC, Vittinghoff E et al. Relationship between bone min-eral density changes with denosumab treatment and risk reduction for ver-tebral and nonvertebral fractures. J Bone Miner Res 2012; 27: 687–69348. Iimori S, Mori Y, Akita W et al. Diagnostic usefulness of bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in predicting fracture in CKD stage 5D patients–a single-center cohort study. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 345–35149. Yenchek RH, Ix JH, Shlipak MG et al. Bone mineral density and fracture risk in older individuals with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 1130–113650. Naylor KL, Garg AX, Zou G et al. Comparison of fracture risk prediction among individuals with reduced and normal kidney function. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10: 646–65351. West SL, Lok CE, Langsetmo L et al. Bone mineral density predicts frac-tures in chronic kidney disease. J Bone Miner Res 2015; 30: 913–91952. Ketteler M, Block GA, Evenepoel P et al. Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update: what’s changed and why it matters. Kidney Int 2017; 92: 26–3653. Curry SJ, Krist AH, Owens DK et al. Screening for osteoporosis to prevent fractures: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 2018;319:2521–2531.54. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS et al. Clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int 2014; 25: 2359–238155. Yamaguchi T, Kanno E, Tsubota J et al. Retrospective study on the useful-ness of radius and lumbar bone density in the separation of hemodialysis patients with fractures from those without fractures. Bone 1996; 19: 549–55556. Nakanishi K, Shishido K, Kumata C et al. Bone density of the femoral neck in patients on maintenance dialysis. PLoS One 2018; 13: e019796557. Muxi A, Torregrosa JV, Fuster D et al. Arteriovenous fistula affects bone mineral density measurements in end-stage renal failure patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1494–149958. WalderA, MullerM,DahdalS et al. The effect of a previous created distal arteriovenous-fistula on radial bone DXA measurements in prevalent renal transplant recipients. PLoS One 2018; 13: e020070859. Bell KJ, Hayen A, Macaskill P et al. Value of routine monitoring of bone mineral density after starting bisphosphonate treatment: secondary analy-sis of trial data. BMJ 2009; 338: b2266–b226660. MalmgrenL,McGuiganF,ChristenssonA et al. Reduced kidney function is associated with BMD, bone loss and markers of mineral homeostasis in older women: a 10-year longitudinal study. Osteoporos Int 2017; 28: 3463–347361. Malluche HH, Monier-Faugere MC, Blomquist G et al. Two-year cortical and trabecular bone loss in CKD-5D: biochemical and clinical predictors. Osteoporos Int 2018; 29: 125–13462. Fusaro M, Tripepi G, Noale M et al. High prevalence of vertebral fractures assessed by quantitative morphometry in hemodialysis patients, strongly associated with vascular calcifications. Calcif Tissue Int 2013; 93: 39–4763. Kendler DL, Bauer DC, Davison KS et al. Vertebral fractures: clinical im-portance and management. Am J Med 2016; 129: 221–21064. Toussaint ND, Lau KK, Strauss BJ et al. Determination and validation of aortic calcification measurement from lateral bone densitometry in dialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 119–12765. Lewis JR, Schousboe JT, Lim WH et al. Long-term atherosclerotic vascular disease risk and prognosis in elderly women with abdominal aortic calcifi-cation on lateral spine images captured during bone density testing: a pro-spective study. J Bone Miner Res 2018; 33: 1001–101066. Fuggle NR, Curtis EM, Ward KA et al. Fracture prediction, imaging and screening in osteoporosis. Nat Rev Endocrinol 2019; 15: 535–54767. Aleksova J, Kurniawan S, Elder GJ. The trabecular bone score is associated with bone mineral density, markers of bone turnover and prevalent frac-ture in patients with end stage kidney disease. Osteoporos Int 2018; 29: 1447–145568. Naylor KL, Prior J, Garg AX et al. Trabecular bone score and incident fra-gility fracture risk in adults with reduced kidney function. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11: 2032–204069. Jamal SA, Gilbert J, Gordon C et al. Cortical pQCT measures are associ-ated with fractures in dialysis patients. J Bone Miner Res 2006; 21: 543–54870. Bielesz B, Patsch JM, Fischer L et al. Cortical porosity not superior to con-ventional densitometry in identifying hemodialysis patients with fragility fracture. PLoS One 2017; 12: e017187371. Samelson EJ, Broe KE, Xu H et al. Cortical and trabecular bone microarch-itecture as an independent predictor of incident fracture risk in older women and men in the Bone Microarchitecture International Consortium (BoMIC): a prospective study. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 34–4372. Cejka D, Patsch JM, Weber M et al. Bone microarchitecture in hemodialy-sis patients assessed by HR-pQCT. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2264–227173. Edwards MH, Jameson K, Denison H et al. Clinical risk factors, bone den-sity and fall history in the prediction of incident fracture among men and women. Bone 2013; 52: 541–54774. West SL, Jamal SA, Lok CE. Tests of neuromuscular function are associ-ated with fractures in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 2384–238875. Kistler BM, Khubchandani J, Jakubowicz G et al. Falls and fall-related inju-ries among US adults aged 65 or older with chronic kidney disease. Prev Chronic Dis 2018; 15: E8276. Przedlacki J, Buczynska-Chyl J, Kozminski P et al. The utility of FRAXRV in predicting bone fractures in patients with chronic kidney disease on he-modialysis: a two-year prospective multicenter cohort study. Osteoporos Int 2018; 29: 1105–1115.77. Desmet C, Beguin C, Swine C et al. Falls in hemodialysis patients: prospec-tive study of incidence, risk factors, and complications. Am J Kidney Dis 2005; 45: 148–15378. Kutner NG, Zhang R, Huang Y, Wasse H. Falls among hemodialysis patients: potential opportunities for prevention? Clin Kidney J 2014; 7: 257–26379. Jamal SA, West SL, Nickolas TL. The clinical utility of FRAX to discrimi-nate fracture status in men and women with chronic kidney disease. Osteoporos Int 2014; 25: 71–7680. Whitlock RH, Leslie WD, Shaw J et al. The Fracture Risk Assessment Tool (FRAXRVpredicts fracture risk in patients with chronic kidney disease. Kidney Int 2018; 95: 447–45481. Jiang X, Gruner M, Tremollieres F et al. Diagnostic accuracy of FRAX in predicting the 10-year risk of osteoporotic fractures using the USA treatment thresholds: a systematic review and meta-analysis. Bone 2017; 99: 20–2582. Tamaki J, Iki M, Kadowaki E et al. Biochemical markers for bone turnover predict risk of vertebral fractures in postmenopausal women over 10 years: the Japanese Population-based Osteoporosis (JPOS) Cohort Study. Osteoporos Int 2013; 24: 887–89783. Garnero P, Hausherr E, Chapuy MC et al. Markers of bone resorption pre-dict hip fracture in elderly women: the EPIDOS Prospective Study. J Bone Miner Res 2009; 11: 1531–153884. Eastell R, Szulc P. Use of bone turnover markers in postmenopausal osteo-porosis. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 908–92385. Crandall CJ, Vasan S, LaCroix A et al. Bone turnover markers are not asso-ciated with hip fracture risk: a case-control study in the Women’s Health Initiative. J Bone Miner Res 2018; 33: 1199–120886. Maruyama Y, Taniguchi M, Kazama JJ et al. A higher serum alkaline phos-phatase is associated with the incidence of hip fracture and mortality among patients receiving hemodialysis in Japan. Nephrol Dial Transplant 2014; 29: 1532–153887. Coco M, Rush H. Increased incidence of hip fractures in dialysis patients with low serum parathyroid hormone. Am J Kidney Dis 2000; 36: 1115–112188. Danese MD, Kim J, Doan OV et al. PTH and the risks for hip, vertebral, and pelvic fractures among patients on dialysis. Am J Kidney Dis 2006; 47: 149–15689. Ferrari SL, Abrahamsen B, Napoli N et al. Diagnosis and management of bone fragility in diabetes: an emerging challenge. Osteoporos Int 2018; 29: 2585–259690. Klotzbuecher CM, Ross PD, Landsman PB et al. M. Patients with prior fractures have an increased risk of future fractures: a summary of the litera-ture and statistical synthesis. J Bone Miner Res 2010; 15: 721–73991. Johansson H, Siggeirsdottir K, Harvey NC et al. Imminent risk of fracture after fracture. Osteoporos Int 2017; 28: 775–78092. Palmer SC, Sciancalepore M, Strippoli GF. Trial quality in nephrology: how are we measuring up? Am J Kidney Dis 2011; 58: 335–33793. Thomsen JS, Ebbesen EN, Mosekilde L. Static histomorphometry of hu-man iliac crest and vertebral trabecular bone: a comparative study. Bone 2002; 30: 267–27494. Evenepoel P, Cavalier E, D’Haese PC. Biomarkers predicting bone turn-over in the setting of CKD. Curr Osteoporos Rep 2017; 15: 178–18695. Evenepoel P, D’Haese P, Brandenburg V. Sclerostin and DKK1: new play-ers in renal bone and vascular disease. Kidney Int 2015; 88: 235–24096. Torres PU, Friedlander G, de Vernejoul MC et al. Bone mass does not cor-relate with the serum fibroblast growth factor 23 in hemodialysis patients. Kidney Int 2008; 73: 102–10797. Nickolas TL, Chen N, McMahon DJ et al. A microRNA approach to dis-criminate cortical low boneturnover in renal osteodystrophy. JBMR Plus 2020; 4: e1035398. Domrongkitchaiporn S, Pongskul C, Sirikulchayanonta V et al. Bone his-tology and bone mineral density after correction of acidosis in distal renal tubular acidosis. Kidney Int 2002; 62: 2160–216699. Kinsella S, Moran S, Sullivan MO et al. Hyponatremia independent of os-teoporosis is associated with fracture occurrence. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 275–280100. Viaene L, Behets GJ, Heye S et al. Inflammation and the bone-vascular axis in end-stage renal disease. Osteoporos Int 2016; 27: 489–497101. Ross AC, Manson JE, Abrams SA et al. The 2011 report on dietary refer-ence intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 53–58102. Bouillon R. Comparative analysis of nutritional guidelines for vitamin D. Nat Rev Endocrinol 2017; 13: 466–479103. Hill KM, Martin BR, Wastney ME et al. Oral calcium carbonate affects cal-cium but not phosphorus balance in stage 3-4 chronic kidney disease. Kidney Int 2013; 83: 959–966104. Isakova T, Wahl P, Vargas GS et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011; 79: 1370–1378.105. Viaene L, Meijers BK, Vanrenterghem Y et al. Evidence in favor of a se-verely impaired net intestinal calcium absorption in patients with (early-stage) chronic kidney disease. Am J Nephrol 2012; 35: 434–441106. Bruyere O, De CC, Mottet C et al. Low dietary calcium in European post-menopausal osteoporotic women. Public Health Nutr 2009; 12: 111–114107. Balk EM, Adam GP, Langberg VN et al. Global dietary calcium intake among adults: a systematic review. Osteoporos Int 2017; 28: 3315–3324108. Bushinsky DA. Contribution of intestine, bone, kidney, and dialysis to ex-tracellular fluid calcium content. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(Suppl 1): S12–S22109. Evenepoel P, Viaene L, Meijers B. Calcium balance in chronic kidney dis-ease: walking the tightrope. Kidney Int 2012; 81: 1057–1059110. Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, preven-tion, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int 2009; 76(Suppl 113): S1–S130111. Holden RM, Morton AR, Garland JS et al. Vitamins K and D status in stages 3-5 chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 590–597112. Fusaro M, Noale M, Viola V et al. Vitamin K, vertebral fractures, vascular calcifications, and mortality: VItamin K Italian (VIKI) dialysis study. J Bone Miner Res 2012; 27: 2271–2278113. Jones G, Winzenberg TM, Callisaya ML et al. Lifestyle modifications to im-prove musculoskeletal and bone health and reduce disability – a life-course approach. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014; 28: 461–478114. Lewiecki EM, Blicharski T, Goemaere S et al. A phase III random-ized placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety of romo-sozumab in men with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 3183–3193115. Baron R, Ferrari S, Russell RG. Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of action and effects. Bone 2011; 48: 677–692116. Seeman E, Martin TJ. Antiresorptive and anabolic agents in the prevention and reversal of bone fragility. Nat Rev Rheumatol 2019; 15: 225–236117. Swallow EA, Aref MW, Metzger CE et al. Skeletal levels of bisphosphonate in the setting of chronic kidney disease are independent of remodeling rate and lower with fractionated dosing. Bone 2019;127:419–426118. Ott SM. Pharmacology of bisphosphonates in patients with chronic kidney disease. Semin Dial 2015; 28: 363–369119. Saha HH, Ala-Houhala IO, Liukko-Sipi SH et al. Pharmacokinetics of clodronate in peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int 1998; 18: 204–209120. Miller PD, Roux C, Boonen S et al. Safety and efficacy of risedronate in patients with age-related reduced renal function as estimated by the Cockcroft and Gault method: a pooled analysis of nine clinical trials. J Bone Miner Res 2005; 20: 2105–2115121. Jamal SA, Bauer DC, Ensrud KE et al. Alendronate treatment in women with normal to severely impaired renal function: an analysis of the fracture intervention trial. J Bone Miner Res 2007; 22: 503–508122. Shigematsu T, Muraoka R, Sugimoto T et al. Risedronate therapy in patients with mild-to-moderate chronic kidney disease with osteoporosis: post-hoc analysis of data from the risedronate phase III clinical trials. BMC Nephrol 2017; 18: 66123. Mitsopoulos E, Ginikopoulou E, Economidou D et al. Impact of long-term cinacalcet, ibandronate or teriparatide therapy on bone mineral density of hemodialysis patients: a pilot study. Am J Nephrol 2012; 36: 238–244124. Toussaint ND, Lau KK, Strauss BJ et al. Effect of alendronate on vascular calcification in CKD stages 3 and 4: a pilot randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2010; 56: 57–68125. Bergner R, Henrich D, Hoffmann M et al. Treatment of reduced bone den-sity with ibandronate in dialysis patients. J Nephrol 2008; 21: 510–516126. Iseri K, Watanabe M, Yoshikawa H et al. Effects of denosumab and alendr-onate on bone health and vascular function in hemodialysis patients: a ran-domized, controlled trial. J Bone Miner Res 2019; 34: 1014–1024.127. Wetmore JB, Benet LZ, Kleinstuck D et al. Effects of short-term alendro-nate on bone mineral density in haemodialysis patients. Nephrology (Carlton)2005; 10: 393–399128. EastellR,BoonenS,CosmanF et al. Relationship between pretreatment rate of bone loss and bone density response to once-yearly ZOL: HORIZON-PFT extension study. J Bone Miner Res 2015; 30: 570–574129. Allen MR, Aref MW. What animal models have taught us about the safety and efficacy of bisphosphonates in chronic kidney disease. Curr Osteoporos Rep 2017; 15: 171–177130. Eastell R, Barton I, Hannon RA et al. Relationship of early changes in bone resorption to the reduction in fracture risk with risedronate. J Bone Miner Res 2003; 18: 1051–1056131. Lloyd AA, Gludovatz B, Riedel C et al. Atypical fracture with long-term bisphosphonate therapy is associated with altered cortical composition and reduced fracture resistance. Proc Natl Acad Sci USA 2017; 114: 8722–8727132. Hassler N, Gamsjaeger S, Hofstetter B et al. Effects of long-term alendro-nate treatment on postmenopausal osteoporosis bone material properties. Osteoporos Int 2015; 26: 339–352133. Fishbane S, Hazzan AD, Jhaveri KD et al. Bone parameters and risk of hip and femur fractures in patients on hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11: 1063–1072134. Tanko´LB,QinG,AlexandersenPet al. Effective doses of ibandronate do not influence the 3-year progression of aortic calcification in elderly osteo-porotic women. Osteoporos Int 2005; 16: 184–190135. Nitta K, Akiba T, Suzuki K et al. Effects of cyclic intermittent etidronate therapy on coronary artery calcification in patients receiving long-term he-modialysis. Am J Kidney Dis 2004; 44: 680–688136. Miller PD, Jamal SA, Evenepoel P et al. Renal safety in patients treated with bisphosphonates for osteoporosis: a review. J Bone Miner Res 2013; 28: 2049–2059137. Black DM, Abrahamsen B, Bouxsein ML et al. Atypical femur fractures: re-view of epidemiology, relationship to bisphosphonates, prevention, and clinical management. Endocr Rev 2019; 40: 333–368138. Khan A, Morrison A, Cheung A et al. Osteonecrosis of the jaw (ONJ): di-agnosis and management in 2015. Osteoporos Int 2016; 27: 853–859139. Dennison EM, Cooper C, Kanis JA et al. Fracture risk following intermis-sion of osteoporosis therapy. Osteoporos Int 2019; 30: 1733–1743.140. Vrancken I. Off-label prescription of medication. Eur J Health Law 2015; 22: 165–186141. Block GA, Bone HG, Fang L et al. A single-dose study of denosumab in patients with various degrees of renal impairment. J Bone Miner Res 2012; 27: 1471–1479142. Jamal SA, Ljunggren O, Stehman-Breen C et al. Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by level of kidney function. JBone Miner Res 2011; 26: 1829–1835143. Thongprayoon C, Acharya P, Acharya C et al. Hypocalcemia and bone mineral density changes following denosumab treatment in end-stage re-nal disease patients: a meta-analysis of observational studies. Osteoporos Int 2018; 29: 1737–1745144. Chen CL, Chen NC, Hsu CY et al. An open-label, prospective pilot clinical study of denosumab for severe hyperparathyroidism in patients with low bone mass undergoing dialysis. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 2426–2432145. Ominsky MS, Libanati C, Niu QT et al. Sustained modeling-based bone formation during adulthood in cynomolgus monkeys may contribute to continuous BMD gains with denosumab. J Bone Miner Res 2015; 30: 1280–1289146. Dempster DW, Brown JP, Fahrleitner-Pammer A et al. Effects of long-term denosumab on bone histomorphometry and mineralization in women with postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 2498–2509147. Bonani M, Frey D, Brockmann J et al. Effect of twice-yearly denosumab on prevention of bone mineral density loss in de novo kidney transplant recip-ients: a randomized controlled trial. Am J Transplant 2016; 16: 1882–1891148. Evenepoel P, Shroff R. Facing cinacalcet-induced hypocalcemia: sit back and relax? Kidney Int 2018; 93: 1275–1277149. Festuccia F, Jafari MT, Moioli A et al. Safety and efficacy of denosumab in osteoporotic hemodialysed patients. JNephrol 2017; 30: 271–279150. Cummings SR, Ferrari S, Eastell R et al. Vertebral fractures after discontin-uation of denosumab: a post hoc analysis of the randomized placebo-controlled FREEDOM Trial and its extension. JBoneMiner Res2018; 33: 190–198151. Naylor KE,McCloskeyEV,JacquesRMet al. Clinical utility of bone turnover markers in monitoring the withdrawal of treatment with oral bisphosphonates in postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2019; 30: 917–922152. Morony S, Tintut Y, Zhang Z et al. Osteoprotegerin inhibits vascular calci-fication without affecting atherosclerosis in ldlr(-/-) mice. Circulation 2008; 117: 411–420153. Kim CS, Bae EH, Ma SK et al. Association of serum osteoprotegerin levels with bone loss in chronic kidney disease: insights from the KNOW-CKD study. PLoS One 2016; 11: e0166792.154. Morena M, Jaussent I, Dupuy AM et al. Osteoprotegerin and sclerostin in chronic kidney disease prior to dialysis: potential partners in vascular calci-fications. NephrolDialTransplant2015; 30: 1345–1356155. Samelson EJ, Miller PD, Christiansen C et al. RANKL inhibition with denosumab does not influence 3-year progression of aortic calcification or incidence of adverse cardiovascular events in postmenopausal women with osteoporosis and high cardiovascular risk. J Bone Miner Res 2014; 29: 450–457156. Chen CL, Chen NC, Wu FZ et al. Impact of denosumab on cardiovascular calcification in patients with secondary hyperparathyroidism undergoing dialysis: a pilot study. Osteoporos Int 2020;157. Ota M, Takahata M, Shimizu T et al. Efficacy and safety of osteoporosis medications in a rat model of late-stage chronic kidney disease accompa-nied by secondary hyperparathyroidism and hyperphosphatemia. Osteoporos Int 2017; 28: 1481–1490158. Miller PD, Schwartz EN, Chen P et al. Teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis and mild or moderate renal impairment. Osteoporos Int 2007; 18: 59–68159. Nishikawa A, Yoshiki F, Taketsuna M et al. Safety and effectiveness of daily teriparatide for osteoporosis in patients with severe stages of chronic kidney disease: post hoc analysis of a postmarketing observational study. Clin Interv Aging 2016; 11: 1653–1659160. Sumida K, Ubara Y, Hoshino J et al. Once-weekly teriparatide in hemodi-alysis patients with hypoparathyroidism and low bone mass: a prospective study. Osteoporos Int 2016; 27: 1441–1450161. Cejka D, Kodras K, Bader T et al. Treatment of hemodialysis-associated adynamic bone disease with teriparatide (PTH1–34): a pilot study. Kidney Blood Press Res 2010; 33: 221–226162. Moe SM, Chen NX, Newman CL et al. Anti-sclerostin antibody treatment in a rat model of progressive renal osteodystrophy. J Bone Miner Res 2015; 30: 499–509163. Bonnet N, Conway SJ, Ferrari SL. Regulation of beta catenin signaling and parathyroid hormone anabolic effects in bone by the matricellular protein periostin. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: 15048–15053164. McClung MR, Grauer A, Boonen S et al. Romosozumab in postmeno-pausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2014; 370: 412–420165. Saag KG, Petersen J, Brandi ML et al. Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis. NEnglJ Med2017; 377: 1417–1427166. Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD et al. Romosozumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis. NEnglJ Med2016; 375: 1532–1543167. Langdahl BL, Libanati C, Crittenden DB et al. Romosozumab (sclerostin monoclonal antibody) versus teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis transitioning from oral bisphosphonate therapy: a rando-mised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2017; 390: 1585–1594168. Lewiecki EM, Dinavahi RV, Lazaretti-Castro M et al. One year of romoso-zumab followed by two years of denosumab maintains fracture risk reduc-tions: results of the FRAME Extension Study. J Bone Miner Res 2019; 34: 419–428169. Claes KJ, Viaene L, Heye S et al. Sclerostin: another vascular calcification inhibitor? J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 3221–3228170. Zhu D, Mackenzie NC, Millan JL et al. The appearance and modulation of osteocyte marker expression during calcification of vascular smooth mus-cle cells. PLoS One 2011; 6: e19595171. Evenepoel P, D’Haese P, Brandenburg V. Romosozumab in postmeno-pausal women with osteopenia. NEnglJ Med2014; 370: 1664172. Ghimire S, Castelino RL, Lioufas NM et al. Nonadherence to medication therapy in haemodialysis patients: a systematic review. PLoS One 2015; 10: e0144119173. Delmas PD, Vrijens B, Eastell R et al. Effect of monitoring bone turnover markers on persistence with risedronate treatment of postmenopausal os-teoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1296–1304174. Evenepoel P, Claes K, Meijers B et al. Bone mineral density, bone turnover markers, and incident fractures in de novo kidney transplant recipients. Kidney Int 2019; 95: 1461–1470175. Naylor K, Eastell R. Bone turnover markers: use in osteoporosis. Nat Rev Rheumatol 2012; 8: 379–389176. Pinedo-Villanueva R, Charokopou M, Toth E et al. Imminent fracture risk assessments in the UK FLS setting: implications and challenges. Arch Osteoporos 2019; 14: 12177. Akesson K, Marsh D, Mitchell PJ et al. Capture the fracture: a best practice framework and global campaign to break the fragility fracture cycle. Osteoporos Int 2013; 24: 2135–2152178. Briot K. Fracture liaison services. Curr Opin Rheumatol 2017; 29: 416–421179. Elliot-Gibson V, Bogoch ER, Jamal SA et al. Practice patterns in the diag-nosis and treatment of osteoporosis after a fragility fracture: a systematic review. Osteoporos Int 2004; 15: 767–778180. Khairallah P, Nickolas TL. Management of Osteoporosis in CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13: 962–969
内分泌代谢病疾病 @CK医学
内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学
|
