药物性肝损伤如何诊断和管理？一文总结最新指南更新要点

药物性肝损伤如何诊断和管理？一文总结最新指南更新要点

2022-09-27MSHK来源：医学界消化肝病频道

消化指南解读

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有一些朋友用药后出现食欲减退、黄疸等症状，这可能是得了药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）！

DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至药物辅料等所致的肝损伤。DILI的发生率为1.4%～8.1%，占非病毒性肝病的20%～50%，是临床上最常见的药物不良反应之一，应加以重视。

美国肝病研究学会（AASLD）发布了DILI的管理指南（以下简称2022指南），小编给大家整理了其中有关DILI分类、诊断和管理的建议，一起来看看吧~

分类

目前我国《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）》（以下简称2019指南）中指出根据发病机制将DILI可分为固有型和特异质型。除了这两类，2022指南还提出临床医生应该注意DILI还有第三种类型，具体的分类建议如下：

1.临床医生在评估疑似DILI患者时应熟悉三种主要的肝毒性类型。

表1 DILI的分类

2.一旦超过阈值剂量或使用时间，直接肝毒素药物（如APAP）可对几乎所有暴露个体造成肝损伤。

3.特异质型DILI在很大程度上与药物使用的剂量和持续时间无关，其特点是发病率低、药物潜伏期以及临床和组织学特征可变。

4.特异质型DILI源于宿主对药物和/或其代谢物的异常适应性免疫反应。

5.间接肝毒素通常不依赖于给药剂量，其潜伏期和表现因药物对肝脏和/或宿主免疫系统的生物作用而不同。

诊断

2019指南中指出DILI诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。2022指南在这方面持有相同的见解，具体的诊断建议如下：

6.符合以下任何一种即为临床显著DILI：

（1）两次检查血清AST或ALT>5×ULN，或ALP>2×ULN；

（2）血清总胆红素>2.5mg/dL，伴AST、ALT或ALP水平升高；

（3）国际标准化比值（INR）>1.5，伴AST、ALT或ALP升高。

7.大多数肝毒性药物在使用后的前6个月内会引起肝损伤，但有时潜伏期较长，甚至可能在停药后出现（如阿莫西林-克拉维酸）。因此，对疑似DILI患者的评估应包括就诊前180天内详细的用药和HDS病史。

8.特异质型DILI病例根据发病时的R值[R值=（ALT/ULN）/（ALP/ULN）]可分为肝细胞损伤型（R值≥5）、混合型（2<R值<5）和胆汁淤积型（R值≤2），这有助于指导肝损伤其他原因的评估。

9.所有DILI病例都需要排除肝损伤的其他原因，包括检测病毒性肝炎、代谢性肝病、自身免疫性肝病和胰胆疾病。

10.某些药物与特定的实验室和组织学表型相关，可能有助于因果关系评估。

11.建议访问LiverTox网站，获取已发表的关于1000多种处方药和60多种HDS导致肝损伤的文献概要。

管理

2022指南针对APAP用药过量和特异质型DILI的管理提出了相应的建议，具体的管理建议如下。

APAP用药过量的管理

12.APAP是一种剂量依赖性肝毒性药物，当24小时内摄入剂量超过4g或连续几天摄入过量时，可导致急性肝损伤。

13.APAP过量是美国成人急性肝功能衰竭（ALF）的主要原因。

14.APAP肝毒性的诊断依赖于过量摄入APAP的病史、检测发现单个时间点摄入后血清APAP水平升高，以及排除急性肝细胞损伤的竞争性原因。

15.所有在单个时间点过量摄入APAP 4小时内的患者应给予洗胃和活性炭治疗。

16.如果在摄入APAP后12小时内静脉或口服N-乙酰半胱氨酸（NAC），几乎可以完全防止肝损伤，同时也推荐用于较晚出现症状的患者。

17.APAP相关ALF的预后与脑病、凝血功能障碍和酸中毒的程度有关。

特异质型DILI的管理

19.大多数成人和儿童特异质型DILI患者表现为急性肝损伤表型，可能有症状，也可能没有症状，但80%的患者通常在发病6个月内消退，无长期后遗症。

20.在登记研究中，10%的特异质型DILI患者存在不良肝脏结局风险，包括ALF、肝移植和术后发病后6个月内死亡。

21.由于特异质型DILI相关ALF自发存活的可能性较低，仅为25%，建议将这些患者早期转移至肝移植中心。

22.在10%-20%的DILI患者中可以观察到持续超过6-12个月的慢性肝损伤，在胆汁淤积型DILI患者中慢性肝损伤可能更常见。

23.不良结局风险增加的个体包括胆红素和INR较高、血清白蛋白较低的DILI患者，肝活检显示重度坏死和纤维化的患者，以及有合并症和既往肝病的患者。

24.停用可疑药物以及支持性治疗（止吐药、止痒药和补液）是特异质型DILI的主要管理方法。

25.短疗程静脉注射NAC可能对住院的成人DILI相关ALF成人患者有益，但不推荐对儿童使用该疗法。

26.在特定的特征性DILI患者中[严重超敏反应、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和系统症状（DRESS）和肝活检显示自身免疫特征的患者]给予1-3个月的皮质类固醇治疗是有益的。但是，由于缺乏临床对照试验，尚不清楚最佳剂量和持续时间。

27.熊去氧胆酸不是DILI患者的既定治疗方法，但估计给药是安全的。

28.去纤苷是一种促进纤溶的药物，被批准用于接受造血细胞移植的成人和儿童中度至重度肝窦阻塞综合征（SOS）患者。

29.对于严重或危及生命的情况，除非预期获益较高，否则一般应避免再次使用可疑药物。

参考文献 共2篇

[1]Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al. AASLD Practice Guidance on Drug, Herbal and Dietary Supplement Induced Liver Injury[J]. Hepatology. 2022 Jul 27. doi: 10.1002/hep.32689.

[2]中华医学会, 中华医学会杂志社, 中华医学会消化病学分会, 等. 药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)[J]. 中华全科医师杂志, 2020,19(10):868-875.

仅供医学人士参考