【原】专家观点：质子治疗是否需要进一步技术发展才能成为更优的治疗方式（二）

ProtonCN 2022-10-10 发布于北京

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质子治疗是否已经成熟到可以进入临床试验水平？换句话说，我们是否有信心说，质子治疗是一种可以改善临床结果的优越治疗方式？对于这个问题，Daniel Hyer博士主张“质子治疗需要进一步的技术发展，以实现成为一种优于光子治疗的治疗方式的承诺”，而Xuanfeng Ding博士则表示反对。小编在《专家观点：质子治疗是否需要进一步技术发展才能成为更优的治疗方式（一）》中介绍了Hyer博士的观点，这篇文章主要给大家介绍Ding博士的观点，以及两位博士对质子治疗技术发展的进一步讨论。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)可获得全文。

Ding博士的观点

在这场辩论中，将主要从物理师的角度解释，为什么说质子治疗已经在当前的技术水平上实现了它作为一种优越治疗方式的承诺。首先，质子治疗通过其独特的“布拉格峰”，证明了其优于光子治疗的巨大优势。更具体地说，质子的整体剂量比光子低约60%。虽然对于儿童患者来说，最大限度地提高临床获益似乎是最具成本效益的，但对于成年患者来说，最大限度地减少对任何健康组织的剂量也是必不可少的。事实上，进一步减少到达患者健康组织的剂量一直是放射肿瘤学领域技术创新的驱动因素，包括更高的剂量适形性、改进的机载容积成像、运动管理设备等。因此，整体剂量减少是优越治疗方式的证据。这种优势为包括头颈癌、脊索瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌等部位癌症复发提供了一种安全有效的再程照射策略。

此外，基于PBS技术的IMPT进一步改善了靶区远端和近端正常组织的剂量保留。在过去的十年里，全世界绝大多数新的质子机构都在常规临床实践中采用了IMPT。与光子治疗相比，许多同行评审的出版物显示了IMPT在广泛的临床适应证中的显著剂量学优势，不仅可整体减少剂量，而且可改善中高剂量适形性。更有趣的是，ProKnow(Elekta，瑞典斯德哥尔摩)计划竞赛的结果显示，IMPT计划在最近具有挑战性的案例中获得了最高计划质量分数，例如妇科(2018)、肝SBRT(2020)和晚期肺癌(2021)。尽管这些规划练习取决于规划者的技能、可用性和经验，但它为IMPT优于光子技术的优势提供了强有力的支持。

此外，这种剂量学优势可降低毒性和允许比光子治疗更高的药物剂量来增加化疗药物的耐受性。与光子治疗历史数据相比，对不可切除的Ⅲ期NSCLC进行同步化疗的II期研究显示出良好的临床结果和毒性反应。Petr等人报道质子和光子放化疗后健康脑组织的结构和血流动力学变化，质子治疗组的脑容量损伤较少。最近对1,483例接受同步放化疗的非转移性局部晚期癌症成年患者表明，质子放化疗与显著减少急性不良事件相关，例如90天内的计划外住院。这些新出现的临床证据满足了用光子治疗无法提供的同步放化疗缓解毒性和副作用的迫切需求。

通常认为剂量递增策略可以提供更好的局部肿瘤控制。然而，由于光子治疗的剂量学限制，在治疗某些具有挑战性的疾病部位时，因为更多的辐射剂量会溢出到健康组织中从而产生更多的副作用。例如，一项治疗前列腺癌的Ⅲ期研究表明，光子治疗会增加急性肠和膀胱反应以及晚期直肠副作用。RTOG 0126是一项针对中度风险前列腺癌(1,532例患者)的随机临床试验，得出的结论是增加光子治疗剂量并不能提高总体生存率，高剂量会导致更多的晚期毒性作用。一项针对不可手术的Ⅲ期非小细胞肺癌(RTOG 0617)的随机临床试验，得出结论为光子剂量增加对总生存期没有好处，而且可能有害。因此，这些癌症患者迫切需要更有效、更安全的治疗技术。与光子随机临床试验结果相反，Gomez等人总结了多家机构的质子临床经验，发现非小细胞肺癌的大分割剂量递增质子治疗是可行的，而且对于早期非小细胞肺癌的证据更充分。此外，Chan等人报告了他们的初步发现，在治疗高级别脑膜瘤时，质子剂量增加导致低毒性和高局部控制率。随着剂量分布的优越性，质子治疗在剂量递增策略中的作用逐渐显现。

最重要的是，质子治疗已进入技术发展的黄金阶段。许多新颖的概念和治疗实施技术正在研究中，例如动态准直器系统和点扫描弧型治疗。质子治疗的未来比现代放射治疗时代的任何时候都更加光明。另一方面，光子治疗递送技术的发展已经达到了顶峰。

综上所述，尽管缺乏1级临床证据，但现有质子治疗技术已在多个方面证明了其优越性：在广泛的疾病部位的剂量学特征，例如较少的累积剂量、更好的计划质量；即时临床需求，例如再程照射、同步放化疗、剂量递增。这些优势在不久的将来会更加突出，因为与光子治疗相比，它具有更大的潜力和更高的上限。

反驳

Hyer博士的观点

首先，我得声明我同意Ding博士的反驳——质子治疗的未来非常光明，并且有许多有前途的研究途径可以大大提高这种模式的相关性。然而，在目前的状态下，很难反驳质子治疗需要进一步的技术发展这一观点。Ding博士用来证明质子治疗目前优越性的主要证据包括整体剂量减少、治疗计划研究/竞赛，以及各种剂量递增的临床试验，这些试验均不代表高水平的证据。

治疗计划研究的问题在于，他们通常假设单一的解剖图像和参考解剖结构得出结论，特定的剂量学标准在一种情况下优于另一种情况。在比较模态内部(即光子与光子)时，此类理论研究可能是合理的，但在实践中很大程度上不足以提供直接的模态间比较。例如，我们知道质子治疗比光子治疗对路径长度差异和射程不确定性更敏感。光子和质子之间的公平比较必须考虑日常解剖变化和分次内运动对计划鲁棒性的影响，由于缺乏有限射程，基于光子的模式在这一领域具有关键优势。适应性质子治疗是克服这一挑战所需的技术进步。这样的发展可考虑日常解剖结构后适当设置辐射剂量。

关于剂量递增，Ding博士给出的研究涉及多个疾病部位、阶段和方式。从这些研究中很难得出质子和光子之间的直接相关性。然而，如果这些研究确实适用于这种类型，表明我们至少需要更多关于质子治疗生物学效应的知识。如果没有这些知识，我们可能在接受PBS质子治疗的儿童患者中观察到意外后果，例如脑干毒性。研究质子治疗生物学效应的进一步发展不仅有助于我们避免这种副作用，而且还可以揭示为什么质子治疗在某些情况下可能是有益的，以及带来最大获益的场景。目前，我们最好的猜测是，可以在某些情况下减少整体剂量改善结果，但我相信整体剂量只能说明部分情况。

最后，Ding博士指出，质子治疗的整体剂量低于当代光子治疗。我同意这一说法，但同时必须得出结论，仅减少整体剂量不足以明确证明质子治疗是大多数情况下的优越选择。肯定有一些研究提出令人信服的案例，即减少低剂量辐射浴可以显著改善年轻患者的继发性恶性肿瘤发病率、头颈癌患者的口干症以及肺癌治疗引起的心脏损伤。这些调查证明了在技术上开发和临床研究质子治疗的重要性和持续需要。它们体现了质子治疗的潜力，但质子治疗需要更多的临床突破才能实现其成为一种优越治疗方式的承诺。

Ding博士的观点

Hyer博士提出了一个很好的问题：“为什么质子治疗没有成为可能获益病例的临床主导方式？”在我看来，这并不是因为剂量计划质量或技术的限制。相反，投资成本和可及性是限制患者选择这种优越治疗方式的两个主要因素。除了高昂的运营和维护成本外，质子治疗中心的初始投资可能需要2,000万至2亿美元。因此，全世界只有大约90个粒子治疗中心，其中40个位于美国，而全国大约有1,500个癌症中心。每个患者都应该得到更好的治疗选择。不幸的是，即使所有这些PTC都24小时轮班，也无法满足这些临床需求。需要证明利用如此宝贵的医疗资源的成本效益。尽管不同国家和政策对患者群体、医疗保健系统和社会的经济利益规模可能不同，但有一个共同点，在许多疾病部位的成本和质量调整寿命年方面有潜在好处。排除经济因素，基于正常组织并发症概率模型的头颈癌患者选择系统在荷兰作为国家适应证协议实施。这样的协议是一个很好的起点，也是为全世界需要更多先进治疗方式为癌症患者提供服务的例子。我们将看到更多的国家研究各种临床适应证。

这场辩论不是关于“临床优势模式”，而是关于技术优势比较。成像系统一直是放射治疗的关键部分。我同意Hyer博士的观点，由于成本和工程挑战，在质子系统中集成新的成像技术比光子放疗慢。FBCT始终是很好的机会。如今在轨CT已在一些质子机构临床实施，为适应性治疗提供了有价值的信息。质子旋转机架上的CBCT也足以利用基于人工智能的合成CBCT方法进行自适应规划决策。这样的平台允许在每日CBCT上直接计算质子剂量，已在一些机构临床实施，以协助包括Beaumont质子治疗中心在内的适应性规划决策。MR引导的质子系统是一个令人兴奋的话题，目前正在积极研究和开发中，预计将在5~10年内应用于临床。这种技术将为质子治疗提供额外的好处。

RBE的不确定性确实是主要挑战之一。然而，新出现的证据表明，LET与临床终点相关，例如直肠出血和正常脑组织的MRI变化。使用当前的IMPT技术，我们可以在规划过程中准确地优化这样的物理参数，而不必过多担心RBE的不确定性。

综上所述，目前质子治疗的技术和工具已经充分解决了基于CBCT和在轨CT的自适应质子治疗、鲁棒性优化评估和LET优化评估等突出问题。越来越多的临床证据支持质子治疗，这源于其剂量学优势和较少的累积剂量。仍有机会通过锐化剂量下降和集成MR引导系统来进一步发展质子治疗技术，但这些渐进式改进不会影响其在剂量学优势和临床效益方面的优势的总体情况。(质子中国编译报道)

参考文献：Hyer DE, Ding X, Rong Y. Proton therapy needs further technological development to fulfill the promise of becoming a superior treatment modality (compared to photon therapy). J Appl Clin Med Phys. 2021 Nov;22(11):4-11.