研究纳入两个独立队列(Dana-Farber 癌症研究所和麻省总医院 [DFCI/MGH 队列] 和纪念斯隆凯特琳癌症中心和MD安德森癌症 [MSKCC/MDACC 队列]) ,并具有全基因组测序数据。 一 KRAS、STK11、KEAP1突变状态对 PD-L1 表达和TMB的影响 二 STK11/KEAP1突变状态对KRAS突变/野生患者接受PD-1抑制剂治疗临床预后的影响 1. KRAS/STK11共突变患者,ORR、mPFS和 mOS更差,但不影响KRAS野生型患者(图2A-B ,图3)。STK11突变是免疫治疗PFS(HR1.46,P=0.01)和 OS(HR 1.73,P=0.002)较差的独立预测因子。另外,不论PD-L1表达如何(<1%、1-49%和≥50%),KRAS/STK11共突变接受免疫治疗疗效更差。 对于KRAS三种常见突变(G12C/V/D)也是如此。 图2:根据不同KRAS状态,STK11/KEAP1突变患者使用免疫治疗的ORR 2. KRAS/ KEAP1共突变患者,免疫治疗疗效明显降低,但不影响KRAS野生型患者(图2C-D,图4)。KEAP1突变是免疫治疗PFS(HR1.46,P=0.01)和 OS(HR 2.44,P<0.0001)较差的独立预测因子。另外,对于PD-L1表达<1%、1-49%的患者,KRAS/KEAP1共突变接受免疫治疗疗效更差。对于KRAS三种常见突变(G12C/V/D)也是如此。 左图,图3. 根据不同KRAS状态,STK11突变患者使用免疫治疗的PFS、OS;右图,图4. 根据不同KRAS状态,KEAP1突变患者使用免疫治疗的PFS、OS。 图5. KRAS突变,与STK11/KEAP1共突变患者的ORR、PFS、OS 三 基因本体学分析表明,根据KRAS突变状态,STK11和KEAP1突变具有不同的转录组学特征 四 细胞类型富集分析表明,根据KRAS突变状态,STK11和KEAP1突变肿瘤具有不同的免疫表型 1. 本研究证实,STK11及KEAP1常见突变是KRAS突变肺腺癌的重要亚型,应用免疫治疗后具有独特免疫特征及不良预后,但在KRAS野生型患者中无此影响。另外,本研究发现KRAS突变与STK11或KEAP1突变患者应用铂类化疗后的预后更差,可能不止具有免疫治疗预测作用。 2. KRAS G12C抑制剂有效率约35% ~ 45%;另外临床前数据显示,KRAS G12C抑制能够通过CD8阳性T细胞、巨噬细胞和树突状细胞重新激活抗肿瘤免疫。以上表明,KRAS抑制剂可能与免疫检查点抑制剂产生协同作用。目前,“Sotorasib和Adagrasib联合帕博利珠单抗”治疗具有KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者的I/II期试验正在进行中(NCT03600883、NCT04613596)。 |
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