糖尿病，还有可能是这种原因引起的……

*仅供医学专业人士阅读参考

不要忽视了这个因素

常有一些肿瘤患者来院复查，突然发现血糖升高，此时作为临床医生的你，一定要想到患者的糖尿病可能是这个因素造成的……

病例回顾

患者丁某，男，63岁，因“发现血糖升高1月”于2022年8月2日入院。1月前，患者因胰腺Ca返院复诊时发现血糖升高，空腹血糖波动在10.0mmol/L左右，餐后血糖升高波动在15.0mmol/L，无伴明显口干、多饮、多尿、体重下降等不适。

既往史：2022年3月19日，患者诊断为胰腺Ca，行大部切除术，于2022年6月开始予以“替雷利珠单抗+贝伐珠单抗”免疫靶向治疗。

个人史及婚育史无特殊。

体查：四测正常，心肺体查未见明显异常，腹部可见一长约15cm纵形手术疤痕。

▌ 入院诊断：

1.糖尿病：胰源性糖尿病？免疫检查点抑制剂所致糖尿病？

2.胰腺Ca术后及免疫治疗后

入院后辅助检查：三大常规、肝肾功能、电解质、心肌酶、肌钙蛋白、凝血功能、ACR、性激素六项均未见明显异常。

糖化血红蛋白：8.6%；

C肽释放试验：空腹：1.07ng/ml（参考值1.1-4.4ng/ml），30分钟：2.12ng/ml，120分钟：4.23ng/ml。

甲状腺功能：FT3 1.65pg/ml（参考值2.0-4.4pg/ml），FT4 1.64pg/dl（参考值0.93-1.70pg/dl），TSH 1.910mIU/ml（参考值0.27-4.20mIU/ml），TPOAb 17.63IU/ml（参考值0.00-34.00IU/ml），TgAb 16.66IU/ml（0.00-115IU/ml）。

▌ 出院诊断：

1.免疫检查点抑制剂相关糖尿病

2.胰腺Ca术后及免疫治疗后

关于免疫检查点抑制剂相关糖尿病，我们需要了解什么？

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什么是免疫检查点抑制剂？

免疫检査点抑制剂（ICPis）是通过阻断免疫抑制分子，重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞的功能，发挥抗肿瘤作用的生物制剂。

ICPis通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。

免疫检查点抑制剂主要包括三类：CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂。

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免疫检查点抑制剂相关糖尿病

发病率：ICPis相关糖尿病的发生率<1%，主要见于PD-1抑制剂治疗后，少数发生于PD-L1抑制剂治疗者，接受CTLA 4抑制剂治疗者中有个别报道。

发病时间：ICPis相关糖尿病确诊时间从药物（主要为PD-1/PD-L1抑制剂）开始使用后的13d到504d不等，前6个月内发生几率更大。

临床症状：可出现烦渴、多饮、多尿、体重减轻等高血糖症状，严重者可出现乏力、恶心、呕吐、腹痛、皮肤干燥、呼吸急促、呼吸有“烂苹果”味、昏睡、惊厥或昏迷等DKA症状。

检查结果：起病后患者胰岛素及C肽常快速下降至正常值的三分之一以下。偶有病例显示，个别患者由于糖毒性的解除或蜜月期的出现，胰岛功能可得到部分恢复。糖化血红蛋白水平可正常、轻度升高或明显升高，可用于协助诊断。约半数患者胰岛自身抗体呈阳性，抗谷氨酸脱竣酶（GAD）抗体可作为一线筛查指标，若结果阴性，可进一步筛查抗胰岛细胞抗原2（IA2）抗体和/或抗锌转运体8（ZnT8）抗体。患者的胰腺影像常无特异性改变，ICPis相关糖尿病及胰腺外分泌损伤的诊断无须借助影像学检查。

治疗：ICPis相关糖尿病的治疗以胰岛素注射为主，在糖尿病难以分型时也建议胰岛素治疗，尽早起始胰岛素治疗有利于ICPis相关糖尿病患者的预后。ICPis相关糖尿病的发生并不是继续PD-1或PD-L1抑制剂治疗的禁忌，患者可在起始膜岛素治疗的同时继续ICPis治疗。在病情较重（2级及2级以上）者中，可待血糖得以控制后继续ICPis治疗。

表1

免疫检查点抑制剂相关糖尿病的诊治流程：

图1

参考资料：

[1]Kennedy LB,Salama AKS.A review of cancer immunotherapy toxicity

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[3]Akturk HK,Kahramangil D,Sanval A,et al.Immune checkpoint inhibitor-induced Type 1 diabetes:a systematic review and meta analysis[J].Diabet Med,2019,36(9):1075-1081.DOI:10.1111/dme.14050.

[4]罗说明，邓敏，杨涛，等.免疫检查点抑制剂诱导的1型糖尿病[J].中华医学杂志，2020,100(26):2067-2070.D01:10.3760/c-ma.j.cn 112137-20191224-02817.

[5]中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组.免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识（2020).中华内分泌代谢杂志，2021，37（1）.

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本文首发丨医学界内分泌频道

本文作者丨李艳华

责任编辑丨曹前