世和基因围手术期动态监测全程助力 | 国内顶级肺癌专家会诊IB期EGFR 19del & KRAS双...

多学科诊疗模式在肿瘤患者综合治疗中具有重要地位，「广东大会诊」项目是由广东省医学会肺部肿瘤学分会及广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协助组牵头组织的针对肺癌疑难病例的MDT讨论会。近期，吴一龙教授、钟文昭教授等多位肺癌顶级专家会诊讨论了一例IB期EGFR 19del & KRAS双原发肺腺癌病例，世和基因围手术期动态监测在患者的全程管理中发挥了重要的临床指导价值。

一、 病例基本情况及基因检测结果

男性患者，58岁，吸烟指数：25包/年。糖尿病，高血压病史2年余。

2021-06-03 胸部CT体检发现右肺上叶前段实性结节，大小14×12mm，伴胸膜牵拉及后段实性结节，大小14×12mm；上叶另见多个小结节，较大者4mm。未见明显肿大淋巴结。

2021-06-07 PET/CT示：右肺前段实性结节，大小18×14mm，SUVmax=6.2，右肺后段实性结节，大小13×12mm，SUVmax=4.7。双侧肺门及纵隔（2、4组）多发稍大淋巴结，代谢轻度增高。

2021-06-17 肿瘤标志物：CEA：16.4ng/L；NSE：8.21 ng/L。

2021-06-22 中山大学附属肿瘤医院全麻下行右上肺叶前S3b亚段切除术+纵隔淋巴结采样右上肺叶后段楔形切除术+纵隔淋巴结采样。

病理

（右上肺前段结节）中低分化腺癌（腺泡型90%，复杂腺样型10%）未见明确脉管内癌栓、气道内播散及神经束侵犯；切缘未见癌。CK5/6(-)，p40(少量+)，CK7(+)，TTF-1(+)，Napsin A(+)，ALK(D5F3)(-)，ALK-N(-)，PD-L1(22C3)(TPS=5%)，癌组织累及肺膜(PL1)。

（右上肺后段结节）中低分化腺癌（腺泡型50%，复杂腺样型20%，乳头型20%，微乳头型10%）；可见气道内播散，未见明确脉管癌栓及神经束侵犯，切缘未见癌。CK5/6(-)，p40(-)，CK7(+)，TTF-1(+)， Napsin A(部分+)，ALK(D5F3)(-)，ALK-N(-)，PDL1(22C3)(TPS＜1%)，CDX2(-)，Muc-2(-)，CK20(-)。

（隆突下淋巴结）3枚，未见癌。

确诊右肺腺癌pT2NxM0 Ib期（前段）, pT1bNxM0 IA2期（后段）。

病例小结：患者男，58岁，确诊右肺腺癌，pT2aNxM0 Ib期（前段），pT1bNxM0 IA2期（后段）

2021-06-22 手术肿瘤组织和术前血浆检测结果（血浆：术前血；组织1：前段结节；组织2：后段结节）

2021-07-09 术后血浆MRD检测结果：阳性

2021-07-28 专家会诊，具体意见如下：患者有多个复发高危因素，建议术后辅助治疗；根据CTONG1104研究结果，合并RB1、TP53共突变的EGFR阳性患者用EGFR-TKI疗效较差，更适合用化疗，建议辅助化疗后，同时监测MRD以评估疗效和复发风险。

2021-08-13 辅助化疗：培美曲塞773mg+卡铂473mg，并予以护胃、止吐、抗过敏等对症支持治疗，过程顺利；2021-09-03、2021-09-27、2021-10-08分别行第二、三、四周期化疗，过程顺利，无不适。

2021-10-14 辅助化疗后血浆MRD检测结果：阴性, 继续MRD及影像学监测

2022-02-09 血浆MRD检测结果：阴性

二、专家会诊讨论结果

会诊问题1：术式是否合适？是否属于R0切除

程超（中山大学第一附属医院胸外科主任医师）：患者前段结节和后段结节都是实性结节，而且前段结节有胸膜牵拉，对于这种患者应该是做右上肺叶切除术+纵隔淋巴结的系统清扫，肺段+楔形的术式的切除范围是不够的。患者术后ctDNA检测出现了KRAS突变，也提示还是可能存在微小残留灶。

会诊问题2：从术前影像学来看，纵隔淋巴结病灶像不像转移？这两个病灶的良恶性如何？是多原发还是转移？

谢淑飞（广东省人民医院放射科主任医师）：隆突下和右气管旁淋巴结的形态是不规则的，长径/短径偏小，SUVmax轻度增高，我觉得还是考有纵隔淋巴结转移可能的。从影像上看，后段的结节实性成分较多，有血管穿行，恶性程度较高，这两个结节从形态学上考虑更倾向是双原发肺癌。

颜黎栩（广东省人民医院病理科副主任医师）：这两个结节在病理学形态明显不同，后段结节有微乳头，而且两者基因突变类型也不同，这些证据都支持该患者两个结节为双原发肺癌。术后的血液ctDNA提示KRAS阳性，证实该患者可能存在微小肿瘤残留，前段结节的基因检测显示存在KRAS突变，我们因此推测血液中的微小残留更可能来源于前段的肿瘤。

会诊问题3：是否需要辅助治疗？如果需要辅助治疗，是用ADAURA模式还是用IMpower010模式？放疗在这位患者中的应用价值？

黄岩（中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科主任医师）：该患者手术未达到根治的目标，而且是多原发肿瘤，瘤内异质性明显，需要辅助治疗。建议使用ADAURA的辅助治疗模式，在标准的4个周期的辅助化疗后再加上辅助奥希替尼。IMpower010研究的入组人群主要是高加索人群，入组的病例中合并EGFR突变的比例较少，证据级别不足。

董忠谊（南方医院放疗科主治医师）：患者纵隔淋巴结尚无证据提示转移，根据Lung ART研究目前并不支持对术后N2患者进行术后辅助放疗，因此目前这位患者没有进行辅助放疗的指征。

潘燚（广东省人民医院放疗科主任医师）：病人有很多高危复发因素，全身辅助治疗优先于局部放疗干预。

江冠铭（东莞市人民医院肿瘤内科主任医师）：首先需要排除转移情况。如果都没有转移，那么我会选择更加积极的治疗方案：再做肺叶切除＋系统性淋巴结清扫，如无法手术考虑先放疗，然后再按照ADAURA的治疗模型进行。

汪斌超（广东省人民医院肿瘤内科主任医师）：倾向于术后的辅助靶向治疗，但可能不是一个完整的ADAURA模式。

病例总结以及思考

吴一龙（广东省人民医院主任医师）：

1、NCCN和CSCO指南指出，对于1-2期的肺癌，手术后报告支气管残端有有癌残留，推荐再次手术，其核心思想是应该通过最有效的局部治疗方法来达到治愈的目的。再次手术是应该考虑的，但是这个患者目前已经术后6周，再次手术可能会比较困难。

2、真正的MRD检测，阴性的价值非常大，意味着手术后病人5年的生存率可以达到95%以上。阳性的患者大多数会出现疾病复发。另外，MRD不仅仅需要做一次，它需要两次甚至三次确认它是真正的阴性或者阳性。这个患者做了术后的MRD是阳性的，而且这个方法和技术路线是我们参与建立的，所以他的MRD阳性结果基本是可以明确的。

3、下一步治疗方案。假设我们仅根据术后的病理结果以及EGFR突变，大家可能会直接选ADAURA模式，但是因为ADAURA模式针对的是根治性术后的患者，所以这个患者不属于真正ADAURA的模式。根据CTONG1104的生物标志物研究结果提示，合并RB1，TP53共突变的EGFR阳性的患者用EGFR-TKI疗效较差，更适合用化疗。因此这个患者我建议用传统的四个周期辅助化疗，同时继续监测MRD情况随时做方案的调整。

三、世和之声

世和全景基因检测MINERVA评分指导术后辅助治疗方案

该患者存在术后复发高危因素，需进一步辅助治疗，结合吴一龙教授团队肺癌术后辅助治疗ADJUVANT/CTONG1104的分子标志物研究结果（该学术成果于2021年发表国际顶级学术期刊Nature Communications（IF=14.919）（点击回顾）），合并RB1，TP53共突变的EGFR阳性术后患者用EGFR-TKI辅助治疗疗效比化疗差，会诊结果建议患者进行4周期辅助化疗，同时通过液态活检MRD监测进行评估疗效及评估复发风险。

围手术期MRD监测助力患者全程管理

国内首个前瞻性肺癌MRD大型研究CALIBRATE-NSCLC，采用世和基因自主研发的ATG-seq超高灵敏度ctDNA检测技术，评估了MRD在非小细胞肺癌术后复发风险和辅助化疗获益预测的应用价值，该学术成果也于2021年问鼎Nature Communications（IF=14.919）（点击回顾）。

目前该患者术后共进行3次MRD动态监测，术后第一次MRD阳性，可能与患者术后未达到R0切除相关，提示患者术后存在较高复发风险。幸运的是，该患者根据分子检测结果选择了合适的术后辅助方案，辅助化疗后的两次检测结果均为MRD阴性，提示辅助化疗疗效良好。

针对围术期肺癌患者的治疗，通过NGS组织和液态精准检测可以提示全面的肿瘤基因变异特征图谱以及围手术期MRD全程管理，为患者术后复发风险评估、辅助治疗方案的选择和长期的全程管理提供更多科学保障。

参考文献

Liu, S. - Y. et al. Genomic signatures define three subtypes of EGFR-mutant stage II–III non-small-cell lung cancer with distinct adjuvant therapy outcomes. Nat Commun 12, 6450 (2021).

Bin Qiu, Wei Guo et al. Dynamic recurrence risk and adjuvant chemotherapy benefit prediction by circulating tumor DNA in resected non-small cell lung cancer. Nat Commun (2021).