|
乳腺癌（BC）脑转移是脑转移瘤(BM)中第二大常见原因。由于研究的进展和新治疗方法的出现，晚期BC患者的生存期显著改善，BM发生率也在增加。局部干预，即手术切除或放射治疗，仍然是管理BM的主要手段。全身治疗通常用于辅助局部策略，以进一步改善和维持中枢神经系统（CNS）疾病的控制。尽管关于抗癌药物对BM的疗效的高水平证据数据仍然较少，但我们对影响BM的全身治疗活性的理解正在迅速演变。新型抗HER2药物，如Tucatinib、Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）、Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）和Neratinib，已显示颅内疗效。近期，发表在《Cancer Treatment Reviews》上的一篇文章整理了目前乳腺癌脑转移的治疗方法及研究现状。 BM发生的主要假设 BM的发展需要特定的特征来提供血液扩散、癌细胞通过血脑屏障（BBB）外渗（通过破坏内皮细胞之间的连接）和细胞植入中枢神经系统所需的进化适应性。随后的新生血管生成和趋向性的激活是建立通透性脑肿瘤屏障（BTB）的进一步先决条件。观察到由活化的星形胶质细胞和小胶质细胞组成的神经炎症反应，以及免疫细胞从循环中浸润。  BM发生的主要假设 BC中BM的流行病学特征
局部治疗 虽然具有控制颅内疾病潜力的全身治疗的研究越来越多，但手术和RT仍然是大多数患者的主要治疗方法。局部治疗应根据BM的数量、大小和位置进行个体化。 在单个BM患者中，通常倾向于手术切除或立体定向RT。具体来说，手术能够快速减少类固醇剂量，并优化部分全身治疗的疗效。因此，在BM较大（即直径>3 cm）的情况下，且位于脑功能区或在诊断不确定的情况下引起颅内压（ICP）升高或神经功能缺损，首选手术切除。此外，对于大部分接受手术治疗的患者，研究显示对手术腔进行立体定向放疗可降低局部复发的风险。 对于小的和/或手术无法触及的病变，单独的立体定向放疗是一种有价值的方法。最近，立体定向放疗越来越多地用于大于3个BM的患者，不会降低OS，而且毒性也可以接受。 WBRT仍然是局部治疗后的巩固治疗，或者对于不适合手术或立体定向RT的患者来说是一种有价值的替代方案，尤其是用于多发BM或多个大块病变。虽然改善了局部和远处的大脑控制，但WBRT不会延长OS，并且与神经认知能力下降的风险增加有关。 全身治疗 HER2阳性BC 一般来说，尽管 RT 仍然是新诊断BM的标准治疗，但对于症状轻微且病变数量有限的患者，可以考虑预先进行全身性抗HER2治疗。此外，尽管先前进行了局部治疗，但如果CNS 进一步进展，仍建议进行全身治疗。 对于无颅外疾病证据的BM，目前缺乏支持除局部治疗外选择全身治疗的良好的前瞻性研究。 如果发生颅内和颅外疾病，应提供曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷的一线联合治疗。如果颅外疾病稳定且中枢神经系统进展可通过立体定向放疗进行控制，则应提供局部治疗，并在缺乏可靠的前瞻性证据的情况下继续使用相同的抗HER2药物进行全身治疗。仅应在完成RT后1-2周停止和恢复化疗。如果BM在短时间内发展，则应仔细考虑转换全身治疗。 二线治疗应考虑DESTINY Breast03临床试验的最新结果，该试验显示，与T-DM1相比， T-DXd给药改善了既往在晚期背景下接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的患者无进展生存期（12个月PFS，75.8% vs. 34.1%；HR 0.28，p=7.8×10-22）。重要的是，在所有预定义亚组中均观察到与T-DXd治疗相关的显著PFS获益，包括按BM定义的亚组。SABCS上公布的亚组数据显示，对于基线时BM稳定的患者，T-DXd组与T-DM1组的中位PFS分别为15.0个月 vs. 3.0个月（HR 0.25，95% CI 0.31-0.45）。更直接相关的结果来自II期TUXEDO-1研究。本研究纳入了新诊断的BM或既往局部治疗和/或既往暴露于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗后显示放射学进展且无即刻局部治疗指征的BM的HER2阳性BC患者。研究的主要终点是T-DXd的BM缓解率，计算为从随机化日期至首次记录到进展、治疗中止或全因死亡的日期。到2021年4月，10例患者接受了至少一剂T-DXd，其中70%接受过T-DM1预治疗。早期数据显示，83.3%（5/6例患者）的患者出现颅内缓解。 当然，直到最近，基于在 EMILIA研究和TH3RESA研究中观察到的一致的PFS和OS益处，T-DM1仍是HER2阳性转移性BC二线治疗的金标准。EMILIA研究的探索性回顾性分析调查了先前接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的转移性HER2阳性BC患者的 T-DM1，包括 95 名无症状 BM 患者，与接受拉帕替尼和卡培他滨（N=50）的患者相比，接受 T-DM1 治疗的患者（N=45）的OS显著改善（中位OS，26.8个月 vs. 12.9个月；HR=0.382；95% CI 0.18-0.80；P=0.0081）。 在后线治疗中，酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 通常被考虑用于治疗已扩散到中枢神经系统的 HER2阳性转移性BC，因为它们能够穿过BBB。 HER2阴性BC（HR阳性/HER2阴性及TNBC） 据推测，虽然HER2阳性BC的BM可能保留BBB，但TNBC产生的BM通常可能破坏BBB。然而，很少有临床试验研究HR阳性/HER2阴性或TNBC BM患者的全身治疗。 目前，已使用不同的化疗药物治疗BM，包括卡培他滨、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、长春新碱、顺铂、依托泊苷、长春瑞滨、艾立布林和吉西他滨，其中大多数缓解率>30%。然而，这些历史研究的结果可能受不完全诊断成像和非标准化化疗方案的影响。因此，化疗对BC BM患者疗效的可靠证据有限。 新的试验性化疗正在研究中，如第三代紫杉烷、伊立替康及其代谢物SN-38的聚合物结合物（例如，伊立替康聚乙二醇，MM-398）。事实上，在预先设定的BC患者亚组分析中，接受伊立替康聚乙二醇治疗的BM患者的OS长于接受医生选择治疗的患者（TPC，N=67，10.0个月vs. 4.8个月，HR 0.51，p<0.01）。然而目前正在进行III期RCT研究，伊立替康聚乙二醇并未在稳定性脑疾病患者中显示出生存获益（ATTAIN，NCT02915744）。关于MM-398（一种纳米脂质体伊立替康）获益的II期临床试验正在进行中，MM-398可能有效穿透HER2阳性BC患者的BBB（the Phenomenal Study,NCT03328884）。 治疗推荐  参考文献： Corti C, et al. Cancer Treat Rev. 2022 Feb;103:102324. 责任编辑丨Meguro |
|
|
