摘要：脑-胎盘比（cerebroplacental ratio，CPR）为胎儿大脑中动脉搏动指数（pulsatility index，PI）和脐动脉PI的比值，其是反映胎儿宫内缺氧的一项敏感指标，近年来逐渐引起产科和超声科医师的关注。文章依据目前国内外临床研究，阐述CPR在评估胎儿生长发育状况及预测不良围产结局方面的价值。
关键词：脑-胎盘比；胎儿生长受限；胎儿窘迫
临床上评价胎儿动脉血流动力学的超声指标有收缩期峰值血流速度与舒张末期血流速度的比值（systolic/diastolic velocity ratio，S/D）、阻力指数（resistance index，RI）和搏动指数（pulsatility index，PI），这3个指标可反映血流灌注量和末梢循环阻抗高低。其中，PI为血管血流速度的波动幅度与平均血流速度的比值，能反映整个心动周期的血流情况，探测上无角度依赖性，稳定性高，故在产科超声中更常用。脑-胎盘比（cerebroplacental ratio，CPR）为胎儿大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）PI和脐动脉（umbilical artery，UA）PI的比值（CPR=MCA-PI/UA-PI），最早在1992年由Di Renzo等［1］提出，是反映胎儿和胎盘血流分布的一个指标，对评估胎儿宫内缺氧状况及预测围产结局有一定价值。本文阐述CPR在产科中的应用进展。
根据胎儿循环特点，颈总动脉大部分血流进入颈内动脉，颈内动脉主干大部分血流直接延续进入MCA，MCA为大脑供应80%的血流量，降主动脉50%的血流进入UA，MCA与UA的关系可间接反映颈总动脉与降主动脉间的关系以及胎儿大脑与躯体的血流灌注状态［2］。当胎儿发生宫内缺氧时，心、脑等重要生命器官血流量增加，躯体血流量减少，这种血流代偿性分布即“脑保护效应”［3］。此种情况下，脑血管扩张，UA舒张期血流减少，MCA-PI下降，UA-PI升高，故CPR下降［4］。MCA和UA血流指数易受多种因素影响，如胎儿血压、血氧分压、心功能、酸碱平衡等，单一血管血流指数无法真实反映胎儿宫内缺氧状况。CPR的优势在于通过计算MCA与UA的PI比值以消除共同干扰因素所带来的同步影响。有Meta分析显示，CPR对单胎妊娠不良围产结局的预测效能优于单独使用MCA或UA的PI值［5］。有动物研究显示，胎羊发生急性缺氧时，CPR的变化速度与幅度与血氧分压同步［6］。可见，CPR是反映胎儿缺氧的一项准确、敏感的超声指标。目前已发表的基于胎龄的单胎CPR正常参考值范围中，样本量较大的有：2019年英国胎儿医学基金会的参考值范围（72 387例）［7］和2019年Flatley等［8］发表的低危人群参考值范围（澳大利亚，6013例）。正常单胎妊娠的CPR自孕18周起随孕周增加呈“先上升后下降”趋势，峰值在孕32～34周［7-8］。一些研究将小于同孕龄参考值范围第5百分位数考虑为异常［9］，孕24周、孕32周和孕37周CPR第5百分位数分别为1.121～1.22、1.434～1.46和1.239～1.33［7-8］，孕24周后 CPR小于1提示可能存在异常。正常双胎妊娠CPR随孕周的变化趋势与单胎一致［10-11］，但二者CPR水平略有不同，双绒毛膜双羊膜囊（DCDA）双胎中两胎儿的CPR均低于同孕龄单胎胎儿［11］。同时，无并发症的单绒毛膜双羊膜囊（MCDA）双胎和DCDA双胎间的CPR水平无差别［10］。根据2013年国际妇产科超声学会（ISUOG）的产科多普勒超声实践指南［12］：（1）MCA多普勒频谱的获取部位：获取胎头丘脑及蝶骨翼平面并放大，彩色多普勒血流成像显示Willis动脉环及MCA近段（图1），取样容积置于MCA近Willis动脉环近端1/3的位置。（2）UA多普勒频谱的获取部位：选取脐带游离段内的UA血流取样。超声声束与血流方向角度接近0°，选取5个及以上波形一致的MCA和UA频谱并测量，频谱位于基线上，边缘清晰，无背景声噪，测得的MCA-PI和UA-PI间比值即CPR（图2a～b和图3a～b）。检查时尽量避开孕妇呼吸运动及胎动，获取MCA血流频谱时应避免探头对胎头施加压力。
4 CPR对单胎妊娠胎儿生长速度及宫内缺氧风险的评估
监测胎儿生长速度是孕期产检的一个重要组成部分。根据我国2019年《胎儿生长受限专家共识》［13］，小于胎龄（small for gestational age，SGA）胎儿指超声估测体重（estimated fetal weight，EFW）或腹围低于同孕龄应有体重或腹围第10百分位数的胎儿。SGA胎儿包括健康小样儿和胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）胎儿。前者虽体重小，但已达到其应有的生长潜能，无不良预后；后者因病理因素导致未达到生长潜能，是导致围产儿患病和死亡的重要原因。需要引起重视的是，FGR胎儿也可表现为EFW或腹围高于同孕龄第10百分位数，即适于胎龄（appropriate for gestational age，AGA）胎儿［13］。2018年一项队列研究［14］发现，孕期频发胎动减少的孕妇所测CPR显著低于孕期仅有1次胎动减少经历者。值得注意的是，这项队列研究中所有死胎或新生儿死亡病例均有频发胎动减少现象，且均为AGA胎儿。可见，仅依靠EFW不足以有效评估胎儿是否达到其生长潜能，潜在病理因素导致的不良围产结局风险亦难以预测。近年来，国内外研究显示，CPR有助于诊断“不典型FGR”，即表现为AGA而实际未达到生长潜能的胎儿，同时对评估胎儿宫内缺氧、预测不良围产结局的发生风险有一定价值。4.1 CPR对孕32周前胎儿的评估 2016年来自世界各国106位专家对FGR的诊断标准达成共识［15］：孕32周之前，当EFW或腹围＜第10百分位数，且UA或子宫动脉PI＞第95百分位数时，FGR诊断方可成立，即早发型FGR；当EFW或腹围＜第3百分位数，或UA舒张末期血流消失，亦可诊断早发型FGR。既往研究表明，CPR异常与早发型FGR不良围产结局的发生密切相关，且对不良围产结局的预测效能优于UA舒张末期血流反向的出现及胎儿生物物理评分，提示CPR的下降早于UA舒张末期血流反向或生物物理评分异常［16-18］。终止妊娠使胎儿脱离宫内缺氧环境，目前是FGR最有效的干预措施［13］。然而，对于早发型FGR，分娩时机确定前，需权衡早产和继续妊娠各自利弊。欧洲一项随机对照研究发现，在孕26～32周之间，以静脉导管A波消失或反向、严重UA血流改变（舒张末期血流消失或反向）和异常胎心监护三者同时出现作为终止妊娠指征的FGR胎儿，出生后2年神经系统发育异常发生率较低［19］。另一项随机对照研究显示，在孕34周前，确诊FGR后，及时终止妊娠（促胎肺成熟后即分娩）和期待治疗（严密监测至胎儿状况进一步恶化时分娩）对新生儿神经系统发育的影响无明显差异［20］。可见，对于早发型FGR，把CPR这一对缺氧敏感的指标作为终止妊娠的依据之一，将导致分娩时间提前，分娩孕周过小带来的损害可能更大，新生儿并未因此明显获益。基于此，CPR对改善早发型FGR胎儿预后的价值有限。4.2 CPR对孕32周后胎儿的评估 根据前述专家共识［15］，孕32周后，诊断FGR的条件为：（1）EFW或腹围＜第10百分位数。（2）生长速度过缓：2次测量EFW或腹围在生长曲线上差距超过2个四分位间距。满足其中之一即可诊断晚发型FGR。但该共识在定义生长速度过缓时，并未明确规定2次测量的时间间隔，故目前评估胎儿生长速度尚无明确规范。晚发型FGR的病因多为胎盘灌注不足。此种情况下，孕早、中期胎儿生长所需营养及氧供尚可通过灌注不足的胎盘供给，妊娠进展至孕晚期，因供给不足逐渐出现胎儿宫内慢性缺氧和生长落后。动物模型研究发现，当胎盘出现大面积梗死才可能出现脐血流异常，提示晚发型FGR很少出现脐血流频谱异常［21］。这使得一部分“非典型FGR”胎儿难以被察觉，造成干预不及时而导致不良围产期结局发生。Morales-Roselló等［22］对足月AGA胎儿的出生体重与孕期CPR水平进行分析，结果显示CPR越低，出生体重越低。Regan等［23］研究发现，CPR异常的SGA胎儿EFW增速明显小于CPR正常者。Khalil等［24］以胎儿腹围增速代表胎儿生长速度，发现无论SGA还是AGA，CPR异常胎儿的生长速度明显小于CPR正常者。可见，CPR在一定程度上能反映胎儿生长速度，对评估胎儿的生长是否达到其遗传潜能可能具有一定价值。
有研究显示，在孕晚期至足月妊娠发现CPR异常为不良围产结局的独立危险因素，这里的不良围产结局包括：因临床考虑胎儿窘迫行剖宫产、新生儿转重症监护室、死胎和围产儿死亡等［25-27］。其中，联合使用CPR MoM、子宫动脉PI和EFW或出生体重对死胎及围产儿死亡的预测效能较好［死胎：受试者工作特征 （receiver operator characteristic，ROC）曲线下面积为0.85；围产儿死亡：ROC曲线下面积为0.86）］［25］，由最大约登指数推算的预测模型截断值敏感度和特异度均较高（死胎：敏感度 70.0%，特异度 92.1%；围产儿死亡：敏感度77.8%，特异度85.7%）。孕晚期CPR下降的AGA胎儿在出生后脐动脉pH和脐静脉pH均明显低于CPR正常者，提示前者因胎儿宫内缺氧发生新生儿酸中毒的风险更高［28］。
晚发型FGR的诊断关键在于：（1）识别胎儿的生长速度是否达到其生长潜能。（2）判断胎儿是否处于慢性缺氧状态。二者往往并存，均是胎盘灌注不足的结果。以上研究显示，CPR异常与胎儿生长落后、不良围产结局密切相关，对晚发型FGR的诊断和预后评估有一定价值。对于孕晚期超声提示EFW和腹围在第10和第50百分位数之间的胎儿，除了检测UA血流指数外，还应关注CPR，尽早识别“非典型FGR”，在后续产检中严密监测胎儿宫内状况，合理选择分娩时机。然而，关于CPR诊断晚发型FGR及预测不良结局的截断值，目前尚未有统一标准，未来还需更多相关研究进一步探索。
4.3 足月临产前/后检测CPR对低危妊娠AGA胎儿分娩结局的评估 Prior等［29］和Dall'Asta等［30］的前瞻性研究发现，产程潜伏期中CPR下降与低危妊娠足月AGA胎儿的不良围产结局有一定相关性。发生不良结局者CPR均显著低于结局良好者，其中，不良结局包括：产程中因胎儿窘迫行急诊剖宫产、羊水粪染、胎心监测异常、新生儿1min Apgar评分＜7分、脐动脉pH＜7.20、新生儿转重症监护室、新生儿脑病等。然而，以CPR实际值或MoM值＜同孕龄第10百分位数作为截断值对不良结局进行预测，发现其敏感度和阳性预测值并不高（分别为24.0%～32.5%和11.1%～36.4%），而特异度和阴性预测值均在90%以上。Bligh等［31］和Chainarong等［32］的观点与上述2项前瞻性研究基本相同。尽管这些研究的统计学策略不同，但结果一致。对于低危人群，足月临产前/后检测CPR无法有效筛查出会发生不良围产围产结局的高危儿（敏感度低），但其特异性高，故对不良结局的预测准确度高（假阳性率＜10%）。关于预测效能：（1）阳性预测值低：单独采用CPR不能有效预测不良围产结局的发生，即当CPR或CPR MoM＜同孕龄第5或10百分位数时，发生不良围产结局的可能性仅为11.1%～36.4%［29-30］。该结果提示CPR下降仅代表一定程度的胎盘灌注不足，但胎儿对缺氧仍处于可代偿阶段，若产程进展顺利，胎儿在缺氧失代偿前娩出，则结局良好。（2）阴性预测值高：当CPR或CPR MoM＞同孕龄第5或10百分位数时，结局良好的可能性在90%以上，提示CPR正常者胎盘功能良好，胎儿对产程中宫缩时子宫血流减少及其他不确定因素（如脐带受压等）耐受能力强，发生不良围产结局可能性小。可见，CPR可用于对低危妊娠人群进行产程分层管理，CPR异常者在产程中需加强监护，必要时放宽剖宫产指征。
4.4 CPR对延期妊娠引产分娩结局的评估 延期妊娠为孕41～41+6周尚未分娩者，此时胎盘功能下降，应积极引产。一些学者认为，引产前检测CPR对延期妊娠不良围产结局有一定有预测价值。Lam等［33］对低危妊娠孕妇在孕41周拟引产前进行CPR检测，发现当CPR＜同孕龄第10百分位数时，低出生体重儿的发生率明显增高。赵建等［34］发现，孕41周后引产前的CPR为不良围产结局的独立危险因素（调整OR=0.028），进一步分析其预测效能，ROC曲线下面积为0.77，预测截断值为1.34，敏感度为74%，特异度为67%，略优于单独使用UA和MCA的PI值进行预测。亦有学者持不同意见。D'Antonio等［35］的一项针对过期妊娠孕妇引产的前瞻性研究发现，在孕41+3周检测CPR，孕42周引产，CPR＜同孕龄第5百分位数的孕妇不良围产结局（动脉血pH＜7.15和因异常胎心监护行剖宫产）发生率与＞同孕龄第5百分位数者无明显差异。分析产生差异的原因，可能与超声测量孕周、引产起始孕周和对不良围产结局的定义不同有关。
目前大多数先天性心脏病可在产前明确诊断，且出生后能通过手术得到有效治疗。然而，即使在心脏疾患经手术矫正后，不少患儿仍易出现神经系统功能异常，如协调能力差、智力发育异常等。研究显示，先天性心脏病胎儿的CPR较正常胎儿低，提示其在宫内即因心脏畸形而导致大脑血流动力学改变、胎脑灌注不足，继而引发大脑发育障碍［36-39］。这些研究结果提示，对于出生后有机会治疗的患儿，有必要关注其在胎儿期脑血流灌注情况及脑发育情况。胎儿期CPR出现异常的时间及异常程度，可能对临床上终止妊娠及出生后手术治疗时机有一定指导作用。MCDA双胎共用一个胎盘，双胎间的胎盘血管吻合及胎盘份额不均，可导致不同类型的并发症发生。张兰等［40］发现，选择性胎儿生长受限双胎中两胎儿间的CPR差值比正常双胎明显增加，提示因小份额胎盘低灌注状态，可能导致生长受限的胎儿出现宫内慢性缺氧。
关于双胎输血综合征（twin-twin transfusion syndrome，TTTS）的研究显示，TTTS受血儿与供血儿CPR均低于正常双胎［41-42］，提示TTTS双胎间异常血流灌注使得两胎儿均发生了长期慢性缺氧损伤。刘洪莉等［43］关注TTTS两个胎儿间CPR的差异，研究结果显示，在TTTSⅠ期中两胎儿的CPR无统计学差异，而Ⅱ期中受血儿CPR明显低于供血儿，其中，两胎儿间CPR差值是TTTSⅡ期的独立预测因素。这一结果提示：（1）Ⅰ期两胎儿的血容量变化不大，尚处于可代偿阶段。（2）Ⅱ期由于受血儿血容量明显高于供血儿，两胎儿均出现血流动力学紊乱，对缺氧失代偿，从而双胎间CPR差值异常增加。（3）双胎间CPR差值可作为诊断Ⅱ期的辅助指标并指导临床处理。目前，TTTSⅠ期以期待治疗为主，Ⅱ期首选胎儿镜下介导胎盘血管交通支凝固术。因超声的局限性难以观察到较小的膀胱，可能导致Ⅰ期被诊断为Ⅱ期，双胎间CPR差值有助于二者的鉴别，指导治疗方案的选择。
CPR作为反映胎儿宫内缺氧的一个敏感且稳定的超声指标，对于评估胎儿生长发育情况和预测高危妊娠不良围产结局有一定价值。CPR下降至何种程度定义为异常，目前尚无定论。大部分研究以CPR＜同孕龄第5或10百分位数、＜0.6765 MoM和＜某特定值（如1.1、1.05、1.3等）作为定义异常CPR的阈值，对各类不良围产结局的预测效能不尽相同［9］。在实际临床工作中，CPR仅作为一项辅助指标指导产科临床干预，胎儿宫内状况还需结合孕妇情况、产检、胎心监护、胎动及其他超声指标等进行综合评估。基于目前证据，本文建议在孕期保健二、三级胎儿超声中常规测量CPR，作为综合评估胎儿宫内状况指标之一［44-45］。（参考文献 略）
