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结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKL）是一种生长迅速的非霍奇金淋巴瘤（NHL），大多数位于鼻窦、鼻腔、鼻咽、扁桃体、下咽、上颚或喉部。它的主要症状可表现鼻塞、鼻出血、有脓性分泌物、头痛，但通常是不明确的。ENKL可以“模拟”成其他鼻窦疾病，使得临床诊断变得困难，可能疾病发展到晚期才被诊断。近期，一篇发表于BMJ Case Reports的病例报告了一例症状不典型的ENKL患者，他的起病症状表现为腮腺肿块、上睑下垂和面部麻木，而无一鼻部症状，面对这样的患者，该如何诊治呢？这篇病例报告或许能带来启发。
图1 发表于BMJ Case Reports的病例报告这是一名60多岁的男性患者，因颈部左侧无痛性肿胀6周被转诊到耳鼻喉科。根据患者自述，颈部的肿块似乎没有进一步增大，但左侧面部出现麻木。患者无鼻部症状、体重减轻、盗汗、发热或全身不适，有吸烟和酗酒史。在最初的临床检查中发现患者左侧腮腺有一个无痛性的肿块，随后出现左侧上眼睑下垂。进一步检查颅神经、瞳孔反射和眼球运动，皆正常，眼球无突出迹象；鼻内窥镜检查及口咽部检查未见任何异常。接下来针对腮腺肿块进行病理学检查，细针穿刺细胞学（FNAC）显示坏死，但并不能进一步确定疾病类型。于是对患者的颈部进行增强电子计算机断层扫描（CT）检查，结果显示左侧腮腺尾部有一个18×10mm大小的椭圆形结构（图2）。同时，增强CT的结果也显示患者的左侧上颌窦顶部有一个软组织肿块，并向鼻腔有轻微延伸（图3）。
图2 颈部CT轴位显示左侧腮腺有一个等密度肿块（箭头处）
图3 CT冠状位显示左侧上颌窦顶部有一个软组织肿块（箭头处）2周后，核磁共振成像（MRI）检查显示患者的左侧上颌窦发生病变，侵袭至骨，并延伸至左眼眶，伴眼球继发性突出（图4）。
图4 T2加权MRI轴向显示左侧上颌窦有对比增强的侵袭性肿块MRI检查后重复进行鼻内窥镜检查，结果显示患者的整个左鼻腔均有阻塞。因此，在局部麻醉下对患者进行了鼻活检。最终，组织病理学检查的结果符合鼻型ENKL（图5）：- EB病毒（EBV）的鉴定结果在所有肿瘤细胞中均呈强阳性；
- 苏木精-伊红（H&E）染色，观察到大的、强烈的非典型淋巴样细胞的弥漫性增殖，细胞核深染、不规则，胞浆有限（图5，A），并伴有一些坏死的血管；
- 免疫组化显示肿瘤细胞胞质CD3强阳性（图5，B），CD56也呈阳性（图5，C）；CD30、CD20、S100和角蛋白染色均为阴性；存在细胞毒性标志物T细胞胞浆内抗原-1（TIA-1）和穿孔素。
确诊鼻型ENKL后，采用正电子成像术（PET）联合CT（PET-CT）评估患者疾病的严重程度，结果显示左上颌骨有异质性氟脱氧葡萄糖（FDG）恶性肿瘤肿块，已延伸到鼻甲和眼眶。此外，PET-CT显示已知的肿块位于左侧腮腺叶，其他较小恶性颈部淋巴结位于左侧颈部II区（图6）。骨髓活检未发现异常。因此将患者分期为IIE A。
图6 PET轴向显示左侧上颌骨、左鼻腔有FDG阳性信号（*处），左腮腺和颈淋巴结有腺病（箭头处）整理一下整个鉴别诊断的思路：最初，由于腮腺有明显肿块和没有其他鼻部的症状，诊断很容易出现偏差。对于腮腺肿块，可能的疾病包括多形性腺瘤、沃辛瘤、粘液表皮样癌、腺癌、淋巴瘤和淋巴结转移，但由于FNAC不能判定结果，进而进行颈部增强CT检查，发现左侧上颌窦有一个肿块。此时可能的疾病仍有很多：慢性鼻窦炎、结节病、侵袭性真菌感染、韦格纳肉芽肿病或鼻窦恶性肿瘤。值得注意的是，患者还有上睑下垂的症状，恶性肿瘤的可能性因此增加。当MRI显示有破坏性病变时，结果更趋向于鼻窦恶性肿瘤。最终通过组织病理学检查将患者诊断为鼻型ENKL。明确诊断后，患者被转到血液科，开始使用环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、依托泊苷和泼尼松（CHOEP）化疗方案进行治疗，治疗后患者眼球突出和面部麻木的症状显著减轻。经3个周期的CHOEP治疗后，PET检查显示患者治疗反应良好：上颌肿块明显消退，只有左侧上颌窦壁少量残留。计划随后应用CHOEP化疗联合放疗进行治疗。在分析这个病例前，我们不妨先回顾一下疾病的相关信息：ENKL是NHL中的一种侵袭性亚型，结外NK/T细胞淋巴瘤，顾名思义，肿瘤起源于NK细胞，少数来自细胞毒性T细胞，通常发生在结外，如为鼻型ENKL，主要发生在鼻、鼻咽和鼻窦，也可能涉及其他器官，如皮肤、肺、肝、睾丸、胃肠道或中枢神经系统，并且鼻腔外的ENKL更具侵袭性，预后较差。由于ENKL的大多数患者表现为非特异性局限于鼻部的症状，如鼻塞、鼻出血、流鼻涕、局部疼痛、头痛，这些症状可能与慢性鼻窦炎类似，患者被当作鼻窦炎进行治疗，因而导致真正的疾病往往被延迟诊断。本病例中患者的症状正印证了这种情况，患者表现出了腮腺疾病、由眼眶侵犯和动眼神经受压迫引起上睑下垂，以及三叉神经受压迫引起的面部麻木，而无一鼻腔症状。此外，单次的活检结果往往不确定，可能需要进行多次活检才能最终确诊，检查上的困难也导致了ENKL常常被延迟发现。主要原因可能是由于该病的临床病程伴有快速进行性、破坏性的组织坏死，存在严重的炎症反应和坏死导致组织病理学的结果不能确定。这也提示我们：活检结果显示有血管侵犯和坏死，应怀疑ENKL的可能性。在既往病例中也报告了最终诊断ENKL前进行了多次活检。诊断基于形态学和免疫组化检查，比如在本病例中，尽管腮腺肿块的FNAC结果显示坏死，但最终确定ENKL的是鼻部肿块的活检结果。形态学检查的结果可见弥漫性增殖的非典型多形性淋巴样细胞，细胞核深染、不规则；组织坏死，有丝分裂增加、血管被破坏。ENKL的NK细胞谱系中，常见的免疫表型有CD2、CD56、细胞质CD3和细胞毒性标志物（TIA-1、穿孔素和颗粒酶B）。而T细胞谱系表现出不同的表型，包括表面CD3、CD2、CD8和/或CD7。此外，ENKL与EBV有很强的相关性，可通过与EBV编码的RNA原位杂交来佐证ENKL的存在。综上所述，ENKL的诊断往往因为类似于慢性鼻窦炎而经常被延迟，可能需要进行多次活检，根据形态学、免疫组化的结果，才能最终确诊疾病！[1]Rycek K,Maris M,Van Hende V,et al Ptosis,facial numbness and parotid gland mass as the first symptoms of an extranodal NK/T cell lymphoma,nasal type BMJ Case Reports CP 2022;15:e251609.
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