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痛风治疗主要涉及两个方面：治疗痛风发作，以迅速缓解症状；长期降尿酸治疗，以充分降低血尿酸水平，防止痛风发作。所有主要的风湿病学会都建议血尿酸目标<5 mg/dl（<0.30mmol/l）或<6 mg/dl。这篇综述描述了降尿酸治疗的基本原理，以及合理降尿酸目标值的证据和争议。 痛风是最常见的炎症性关节炎之一。长期降尿酸治疗可以有效治疗痛风。所有主要的风湿病学会目前都推荐使用血尿酸达标治疗策略来长期管理痛风。指南建议血尿酸目标水平<5 mg/dl（<0.30 mmol/l）或<6 mg/dl（< 0.36 mmol/l）。 达标治疗（treat-to-target） 达标治疗策略在许多风湿病的治疗中获得青睐。基本前提是选择与疾病活动度相关的目标，反复评估疾病活动并调整目标，直到达到设定的目标或疾病活动水平。在类风湿关节炎、脊柱关节病、系统性红斑狼疮和血管炎等疾病中，治疗目标是疾病活动度低或病情缓解（使用综合疾病活动度评分进行评估）。综合疾病活动度指数通常包括C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR），以及对患者非常重要的临床特征，如关节肿胀和压痛数量。相比之下，痛风治疗中没有可应用的综合缓解或低疾病活动度评分，治疗目标是血尿酸水平（图1）。
图1 痛风的达标治疗策略 尿酸盐和MSU结晶在痛风中的作用 早在1848年，Alfred Garrod注意到尿酸盐与痛风的关系。痛风的病理生理学现在已经得到了很好的阐释，临床表现是尿酸水平过高所致的单钠尿酸盐（MSU）结晶沉积。在体外，MSU在35℃达到过度饱和浓度（>6.0 mg/dl）形成结晶。大规模人群研究表明，血尿酸水平与痛风发作之间存在强关联。 典型的痛风发作特征是关节红热疼痛，这是免疫系统对关节或关节周围结构内MSU晶体的反应。MSU晶体激活单核细胞和巨噬细胞，引发NLRP3炎症小体介导的IL-1β释放和关节中性粒细胞内流和激活，导致痛风发作的临床特征。痛风的另一个主要临床表现是痛风石，它是MSU晶体在皮下聚集以及随后的慢性肉芽肿性炎症反应。痛风石可导致骨侵蚀，痛风石和痛风发作都会导致残疾和生活质量显著下降。 目前推荐的血尿酸目标 风湿病学会目前推荐的两个血尿酸目标：<5 mg/dl（<0.30 mmol/l）和<6 mg/dl（<0.36 mmol/l）。鉴于这些目标低于尿酸盐的饱和点，将会导致MSU晶体溶解。 设定上述血尿酸目标的基本原理是，MSU结晶溶解发生在饱和点以下的浓度，结晶溶解速度取决于血尿酸浓度。目前，指南推荐了上述两个血尿酸目标。同时应该考虑设定这些特定的血尿酸目标以及其他血尿酸浓度的证据。 来自随机对照试验的大量证据表明，使用当前的降尿酸疗法可以达到推荐的血尿酸目标浓度，如别嘌呤醇、非布司他和丙磺舒。然而，只有当血尿酸浓度作为降低痛风患者重要临床结果的替代指标时，达到血尿酸目标浓度才有意义。痛风发作和痛风石已被确定为痛风患者的重要临床结果。 血尿酸<6 mg/dl与关节内MSU结晶之间的关系。鉴于存在MSU结晶和痛风发作之间以及血尿酸水平和结晶形成之间的因果关系，可以合理地假设，如果血尿酸浓度适当降低，关节内的MSU结晶将消失。MSU结晶消失所需的时间从3个月到33个月不等，这与临床试验中观察到的血尿酸降低后痛风发作次数延迟减少相一致。超声和双能CT成像研究表明，通过降尿酸达标治疗，MSU结晶减少。在别嘌呤醇剂量递增临床试验中，血尿酸水平达到<6 mg/dl，双能CT所示的尿酸盐晶体体积在2年内减少28.3%。 血尿酸<6 mg/dl与痛风发作之间的关系。一项试验分析表明，达到和维持血尿酸<6 mg/dl与痛风发作减少和不发作之间相关。在该试验中，如果参与者在第6个月、9个月和12个月时的平均血尿酸水平达到<6 mg/dl，则被定义为“血尿酸应答者”；如果这三个月时的平均血尿酸水平≥6 mg/dl，则被称为“血尿酸无应答者”。主要结果是在随后的12个月内（从试验开始后的12-24个月内）的痛风发作。试验发现，血尿酸应答者在12-24个月的痛风发作次数明显少于血尿酸无应答者。 血尿酸<6 mg/dl与痛风石减少之间的关系。痛风石减少与血尿酸降低的强度有关。在一项针对痛风患者的小型观察性研究中，在降尿酸治疗期间，平均血尿酸水平与痛风石减少速度之间存在线性关系。该研究表明，随访期间平均血尿酸为6.1-7.0 mg/dl的患者，痛风石减少速度为0.53±0.59 mm/月，平均血尿酸为5.1-6.0 mg/dl的患者为0.77±0.41 mm/月，平均血尿酸为4.1-5.0 mg/dl的患者为0.99±0.50 mm/月，平均血尿酸≤4.0 mg/dl的患者为1.52±0.67 mm/月。 血尿酸<6 mg/dl与关节损伤进展之间的关系。痛风患者的关节损伤，尤其是骨侵蚀，与MSU晶体沉积和痛风石性痛风密切相关，痛风石的产生是放射学上损伤进展的有力预测因素。在痛风患者中，静脉注射Pegloticase（一种痛风治疗药物）进行强化降尿酸治疗，导致骨侵蚀填充和侵蚀评分降低（关节间隙狭窄评分无变化）。目前尚不确定口服降尿酸药物治疗是否能改善骨侵蚀。 一项为期2年的别嘌呤醇剂量递增临床试验表明，进行降尿酸达标治疗（血尿酸<6 mg/dl）的痛风患者，在2年后的CT骨侵蚀发生率低于未进行达标治疗的患者。达标治疗组中观察到最低骨侵蚀评分（与基线相比改变0.8%），而在对照组中观察到最严重的骨侵蚀（与基线相比改变12.7%）。 是否需要一个以上的血尿酸目标？ 一旦达到目标血尿酸浓度，通常建议每3-6个月复查一次，以确保目标血尿酸水平保持不变。因为维持目标血尿酸水平，关节中的MSU结晶会消失，痛风发作减少并停止发作，痛风石消退。对许多患者来说，在没有任何临床症状的情况下继续治疗是一项挑战，维持血尿酸水平会面临相当大的药物治疗负担。那么，这就提出一个问题，即在临床症状不复发的情况下，痛风患者是否可以耐受更高水平的目标血尿酸？ 完全停止降尿酸治疗会导致血尿酸水平迅速升高，并会导致痛风发作，停止降尿酸治疗后血尿酸水平较高的患者复发风险最高（图2）。痛风发作时间与患者进行降尿酸治疗以及停药后的血尿酸浓度有关，降尿酸治疗5年的平均血尿酸<5.05 mg/dl，而降尿酸治疗停药后的平均血尿酸<8.75 mg/dl的患者，痛风复发时间最长（>4年）。
图2 降尿酸治疗停药后的痛风复发时间 另一种治疗策略是，用较低的目标血尿酸诱导MSU晶体溶解，然后用较高的目标血尿酸维持MSU晶体溶解状态。据报道，达到当前目标血尿酸所需的别嘌呤醇剂量与降尿酸治疗前的血尿酸浓度呈正相关，血尿酸浓度越高，达到目标血尿酸所需的别嘌呤醇的剂量越高。因此，较低的目标血尿酸可能需要较高剂量的降尿酸药物治疗，并更快地诱导MSU结晶溶解，而较高的目标血尿酸则可以减轻药物负担，同时避免新的MSU结晶形成和症状复发。 这种想法被称为“脏盘子假说”，即“脏盘子”（MSU晶体含量很高）需要更努力地清洁，一旦盘子干净了，就不需要努力地避免再脏（形成新的MSU晶体）和保持干净（没有痛风的迹象或症状）。只要较高的目标血尿酸<7.0 mg/dl（图2），该策略似乎有效。 EULAR和英国风湿病学会为痛风患者推荐了这样一种方法，即在痛风石溶解之前，应达到<5 mg/dl的较低目标血尿酸，然后可以使用<6 mg/dl的较高目标。 如何看待更高的血尿酸水平？ 与其他风湿病不同，美国FDA多年来一直只接受将血液检测（即血尿酸），作为降尿酸治疗临床试验的主要结果衡量标准。血尿酸作为临床试验的主要结果的好处是，它可以进行短期（6-12个月）、样本量较小的临床试验。然而，以血尿酸为目标的研究较少关注临床结果。事实上，首个以临床结果为主要终点的降尿酸治疗试验在2022年发表。作者强烈支持所有长期降尿酸治疗的试验都有预先指定的终点，包括：痛风发作、痛风石、健康相关生活质量、活动受限、疼痛和患者对疾病活动的总体评估，以及血尿酸。 “ 血尿酸水平是痛风降尿酸治疗临床试验的重要指标。新的证据支持目前推荐的血尿酸水平<6 mg/dl与痛风发作和痛风石消退等临床结果的改善相关。然而，哪种血尿酸目标带来的临床效果最佳，仍然没有答案。 参考文献：Stamp LK, Dalbeth N. Critical appraisal of serum urate targets in the management of gout[J]. Nature Reviews,2022,18:603-609. |
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