中国年轻乳腺癌患者更需要卵巢功能抑制(OFS)带来的治疗获益 乳腺癌是中国女性最为常见的恶性肿瘤,发病率呈逐年上升趋势,且与西方国家相比呈年轻化1。与年长患者相比,年轻乳腺癌治疗后远处复发的风险更高,生存率更低,对治疗的要求更高2。我国绝经前乳腺癌患者比例更高,约50%~60%为激素受体阳性3,4,辅助内分泌治疗是降低这类患者复发风险的重要手段3。早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTCG)2005年的荟萃分析证实,单独应用卵巢去势/OFS药物能够降低50岁以下乳腺癌患者15年绝对复发风险4.3%(p=0.00001),降低15年死亡风险3.2%(p=0.004)5。新的循证证据如SOFT-TEXT联合分析数据、ASTRPA研究、HOBOE研究等也证实,OFS联合内分泌治疗方案能够为绝经前HR阳性乳腺癌患者带来DFS、OS获益,如下表6。 中高复发风险HR+年轻乳腺癌患者是联合OFS的显著获益人群 基于以上循证医学证据,各大指南均将复发风险作为是否应用OFS的评价标准,并推荐中高复发风险的绝经前HR+乳腺癌患者接受包含OFS的内分泌治疗8-13。 但复发风险的评估标准并不统一,国内指南大多以患者的临床病理特征为关注重点:国家卫健委制定的《乳腺癌诊疗指南(2022年版)》与CSCO 2022指南提出需综合考量年龄、肿块大小、淋巴结状态、组织学分级、Ki-67增殖指数等对患者的术后复发风险进行分级8-9。2021 CBCS指南除以上几点外,将多基因检测结果也纳入了复发转移风险评估标准10。NCCN 2022年发布的乳腺癌指南和2021 ASCO《绝经前妇女的最佳内分泌治疗》指南均认为对于绝经前HR+乳腺癌患者,年轻、肿瘤分级高以及有淋巴结受累的患者复发风险更高11-12。2021年早期乳腺癌治疗St.Gallen共识指南则认为肿瘤分级、Ki-67和多基因检测(70基因检测、21基因复发评分)可作为评估复发风险的标志物13。 各指南绝经前HR+乳腺癌患者术后中高复发风险定义汇总 综合国内外指南共识,年龄、淋巴结状态、组织学分级和Ki-67是影响绝经前HR+乳腺癌患者复发风险评估的主要因素,继而影响后续辅助内分泌治疗方案的选择。而对于年轻乳腺癌而言,年龄本身即是影响治疗选择的关键,《乳腺癌诊疗指南(2022年版)》与2021 CBCS指南均明确指出,对于极年轻的(<35岁)乳腺癌患者,在他莫昔芬、OFS+他莫昔芬和OFS+芳香化酶抑制剂(AI)中,更推荐OFS+AI方案8、10。 所有需要化疗的年轻患者都应该进行OFS 2019年ESMO早期乳腺癌指南推荐,对于需要接受化疗且化疗后月经恢复的患者,应强烈考虑在内分泌治疗中加入OFS药物14。2021年St.Gallen共识中,考虑推荐OFS的因素包括:高复发风险、接受化疗后仍处于绝经前状态(94%)、临床分期Ⅱ期乳腺癌且年龄≤40岁(94%)和临床分期Ⅱ期乳腺癌(71%)13。 ASTRRA研究中纳入的人群接受过(新)辅助化疗且未绝经或恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者,结果证实接受他莫昔芬5年联合OFS 2年对比他莫昔芬单药治疗5年,显著改善5年DFS(91.1% vs 87.5%)及5年OS(99.4% vs97.8%)15。今年ASCO大会公布了ASTRRA研究8年结果,随着时间的推移,患者的生存获益持续存在,提示对于化疗后仍处于绝经前状态或卵巢功能恢复的患者,应考虑在他莫昔芬治疗中加入OFS7。 图1. ASTRRA研究中DFS获益成果(8年随访,从研究入组时间开始评估) 由于多项高级别证据研究均表明,接受化疗的绝经前HR+患者从OFS治疗中获得显著生存获益,中国年轻乳腺癌(YBCC)专家组建议中高复发风险的绝经前HR+乳腺癌患者接受包含OFS的内分泌治疗,尤其是那些接受化疗后仍有月经的年轻患者(83%的专家认为化疗后仍有月经的患者适用OFS治疗20)。需要注意的是,无论是临床研究还是指南推荐,对于OFS推荐都应当建立在规范化疗的前提下,由于基因检测未普及、部分医师化疗观念落后,临床实践中存在过度应用化疗的问题,今年ESMO报道ADAPT研究16,建议将内分泌治疗反应性作为是否化疗决策的关键因素,我们也期待更多的循证医学证据,帮助识别出可安全豁免化疗的人群。 接受辅助化疗的绝经前女性有 60% 到 80% 治疗后闭经,化疗后闭经的女性比化疗后未闭经的女性有更好的无病生存期,表明化疗的部分获益是通过致卵巢抑制介导的17,化疗后未闭经意味着更强的卵巢功能,更需要加用OFS治疗。而对于化疗后闭经的HR+年轻患者,绝大部分YBCC专家认为仍适用于OFS治疗(对于化疗后停经且高危、化疗后停经且中危的患者,分别有81%和64%的专家推荐OFS治疗)20。此推荐的主要原因是化疗后闭经并不意味着绝经,ASTRRA研究中绝经前<45岁患者在接受化疗后,93.6%在两年内恢复月经。这项在亚洲人群中进行的研究,更贴近中国年轻乳腺癌患者特征,说明化疗后闭经对于绝大多数年轻患者只是暂时的,等待月经恢复将延误OFS应用时机,尤其会影响高危患者的生存获益。 无需化疗的年轻患者也能从OFS治疗中获益 年轻乳腺癌常伴有提示其他高复发风险的病理特征,化疗常常是主流选择,尤其是年龄<35岁的极年轻乳腺癌患者:在SOFT&TEXT研究中,年龄<35岁且未接受化疗的人数非常少(n = 57)。对于绝经前未接受化疗的患者,SOFT-TEXT联合分析数据显示,对比他莫昔芬单药组,他莫昔芬联合OFS增加3.2% DFS绝对获益,依西美坦联合OFS增加5.2% DFS绝对获益。与其他年龄组患者相比,年龄<35岁的年轻女性从OFS治疗中的获益更多18。 图2 SOFT&TEXT联合分析中未化疗组和化疗组DFS获益水平 今年ASCO大会中对BIG 1-98、SOFT&TEXT高危亚组再分析19,高危定义参考Monarch E研究入组标准,包括淋巴结≥4阳性或1-3枚阳性伴组织学3级、pT≥5 cm或Ki-67≥20%的患者,OFS联合AI相比于OFS联合他莫昔芬或他莫昔芬单药,能带来显著的5年DFS获益,并获益在用药早期就开始体现。这说明无需化疗但复发风险较高的患者,仍适用包括OFS的强化内分泌治疗。 NCCN指南也指出,对于复发风险中危的HR+HER2-绝经前乳腺癌患者,推荐pT1-3且淋巴结阴性的患者,当RS评分<26分时,可选择接受化疗或OFS联合辅助内分泌治疗;而淋巴结阳性患者如果不需要化疗,应该进行联合OFS的内分泌辅助治疗11。 图3 NCCN指南对HR+HER2-绝经前患者推荐 因此YBCC共识中,56%投票专家认为无需化疗的HR+年轻患者也适用于OFS治疗20。患者无需化疗不等同于患者不能从OFS治疗中获益,需要结合复发风险和内分泌治疗敏感性,选择最佳的辅助治疗方案。 总结 对于激素受体阳性的乳腺癌,年轻、肿瘤分级高以及有淋巴结受累提示更高的复发风险,具备这些特征的患者需要强化的内分泌治疗方案。结合循证医学证据和YBCC专家组的推荐,需要化疗的患者更能从OFS联合AI治疗中获益,而内分泌治疗联合OFS,同样适用于不需要化疗、复发风险中高危的年轻患者,在一些临床情境下可代替化疗作为辅助治疗方案。 主任医师,硕士研究生导师 广东省妇幼保健院乳腺中心主任 1.Fan L,et al. Breast cancer in China. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89. 审批号:VV-MEDMAT-76212 审批时间:2022年10月 排版编辑:肿瘤资讯-YJK |
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