NCCN肿瘤学临床实践指南（NCCN指南?）肝胆管癌版本3.2022—2022年10月14日https://www.nccn.org/def
ault.aspxNCCN.orgNCCN患者指南?，网址：www.nccn.org/patients继续Al B. Benso
n,III,MD/主席?西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心Michael I. D’Angelica,MD/副主
席?纪念斯隆-凯特琳癌症中心Daniel E. Abbott,MD?University of Wisconsin Carbone
Cancer CenterAijaz Ahmed,MD当前斯坦福癌症研究所Daniel A. Anaya,MD?Moffitt癌
症中心Robert Anders,MD,PhD¤≠约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症中心Chandrakanth
Are,MD,MBA?Fred&Pamela Buffett癌症中心Melinda Bachini￥胆管癌基金会David Bin
der,MD§科罗拉多大学癌症中心Mitesh Borad,MD?梅奥医学中心癌症中心Daniel Brown,MD?Vander
bilt-Ingram癌症中心Adam Burgoyne,MD,PhD?美国圣地亚哥摩尔癌症中心Prabhleen Chahal,
MD当前Case Comprehensive Cancer Center/University Hospitals Seidman
Cancer Center and Cleveland Clinic Taussig Cancer InstituteJorda
n Cloyd,MD?俄亥俄州立大学综合癌症中心-James Cancer Hospital and Solove Researc
h InstituteAnne M. Covey,MD纪念斯隆-凯特琳癌症中心Sepideh Gholami,MD?加州大学戴维斯
分校综合癌症中心Evan S. Glazer,MD,PhD?St. Jude Children’s Research Hospit
al/The University of Tennessee Health Science CenterLipika Goyal,
MD?Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center|Massachusetts Ge
neral Hospital Cancer CenterWilliam G. Hawkins,MD?Barnes-Jewish H
ospital和华盛顿大学医学院的研究中心癌症中心Renuka Iyer,MD?Roswell Park综合癌症中心Rojymon
Jacob,MD§O’Neal Comprehensive Cancer Center at UABLawrence Jenni
ngs,MD,PhD≠Robert H. Lurie西北大学综合癌症中心R. Kate Kelley,MD??UCSF Helen
Diller家庭综合癌症中心Robin Kim,MDξ?犹他大学Huntsman癌症研究所Matthew Levine,MD,P
hDξAbramson癌症中心宾夕法尼亚大学继续https://www.nccn.org/guidelines/guideline
s-panels-and-disclosure/disclosure-panels-details-page?MeetingId=
0&GroupId=609NCCN指南专家组披露Manisha Palta,MD§杜克癌症研究所James O. Park,MD?
Fred Hutchinson癌症中心Steven Raman,MD加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心Sanjay Re
ddy,MD,FACS?Fox Chase癌症中心Vaibhav Sahai,MD,MS?密歇根大学Rogel癌症中心Gagand
eep Singh,MD?希望之城国家医疗中心Stacey Stein,MD?耶鲁癌症中心/Smilow肿瘤医院Anita Tur
k,MD?印第安纳大学Melvin和Bren Simon综合癌症中心Jean-Nicolas Vauthey,MD?德克萨斯大学M
D安德森癌症中心Alan P. Venook,MD??UCSF Helen Diller家庭综合癌症中心Adam Yopp,MD?
UT Southwestern Simmons综合癌症中心NCCN当前胃肠病学≠病理学?血液学/血液学§放疗/放射肿瘤学肿瘤学内科
?手术/肿瘤外科介入放射学ξ移植?肿瘤内科讨论部分撰写￥患者宣传委员会Cindy Hochstetler,PhD Nicole
McMillian,MS Ryan Schonfeld,BA临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓
励参加临床试验。NCCN成员机构：https://www.nccn.org/home/member-机构。NCCN证据和共识类别：
除非另有说明，所有建议均为2A类。参见NCCN证据类别 和共识。NCCN偏好分类：所有建议均被视为适当。见NCCN分类 的偏好
。NCCN肝胆癌小组成员 指导原则更新总结肝细胞癌(HCC)HCC筛查(HCC-1)HCC(HCC-2)的诊断临床表现和检查：证实
的HCC(HCC-3)根据体能状态或共病(HCC-4)可能可切除或可移植、可手术不可切除的肝细胞癌(HCC-5)肝限制疾病，根据体
能状态、共病或轻微或不确定无法手术肝外疾病(HCC-6)成像原理(HCC-A)芯针活检(HCC-B)原则Child-Pugh评分(
HCC-C)手术原则(HCC-D)局部区域治疗原则(HCC-E)辐射原理(HCC-F)全身治疗原则(HCC-G)胆管癌：胆囊癌术中
偶然发现可疑肿块(GALL-1)肝胆外科专业知识不可用(GALL-2)病理学审查中的偶然发现(GALL-3)影像学肿块(GALL-
4)黄疸和转移性疾病(GALL-5)切除后(GALL-6)手术和病理学原则(GALL-A)胆管癌：肝内胆管癌表现，检查，主要治疗(
INTRA-1)辅助治疗，监测(INTRA-2)手术原则(INTRA-A)胆管癌：肝外胆管癌主要表现，检查 治疗(EXTRA-1
)辅助治疗，监测 (EXTRA-2)手术原则(EXTRA-A)胆管癌成像原理(BIL-A)放射治疗原理(BIL-B)全身治疗原则
(BIL-C)肝胆管癌AJCC分期(ST-1)BCLC分期(ST-6)NCCN指南?是作者关于目前公认治疗方法观点的证据声明和共识
。任何寻求应用或咨询NCCN指南的临床医生均应在个体临床情况的背景下使用独立的医学判断来确定任何患者的护理或治疗。美国国家综合癌症
网络?(NCCN?)对其内容、使用或应用不作任何形式的陈述或保证，并以任何方式对其应用或使用不承担任何责任。NCCN指南版权归Na
tional Comprehensive Cancer Network?所有。保留所有权利。未经NCCN明确书面许可，不得以任何形
式复制本NCCN指南及其图示。?2022版权所有。NCCN肝胆癌指南第3.2022版较第2.2022版的更新包括：HCC-G（第1
/2页）疾病进展后的后续治疗在某些情况下有用：增加Selpercatinib作为RET基因融合阳性肿瘤的2B类推荐药物。HCC-G
(2/2)增加参考文献22：Subbiah V,Wolf J,Konda B,et al.selpercatinib在除肺或甲状腺
肿瘤以外的RET融合阳性实体瘤患者中的肿瘤不可知疗效和安全性(LIBRETTO-001)：一项1/2期、开放标签、篮子试验。Lan
cet Oncol 2022;23:1261-1273.BIL-C(2/4)不可切除和转移性疾病的主要治疗在某些情况下有用：增加S
elpercatinib作为伴有RET基因融合阳性肿瘤的CCA的2B类建议。胆道癌后续治疗，如果疾病进展在某些情况下有用：增加Fu
tibatinib作为伴有FGFR2融合或重排的CCA的2A类推荐药物。在某些情况下有用：增加Selpercatinib作为伴有R
ET基因融合阳性肿瘤的CCA的2A类建议。BIL-C(3/4)全身治疗原则增加参考文献13：Subbiah V,Wolf J,Ko
nda B,et al.selpercatinib在除肺或甲状腺肿瘤以外的RET融合阳性实体瘤患者中的肿瘤不可知疗效和安全性(LI
BRETTO-001)：一项1/2期、开放标签、篮子试验。Lancet Oncol 2022;23:1261-1273.BIL-C
(4/4)全身治疗原则增加参考文献25：Goyal L、Meric-Bernstam F、Hollebeque A等。FOENIX
-CCA2试验的更新结果：futibatinib在肝内FGFR2基因融合/重排的胆管癌(iCCA)。J Clin Oncol 20
22;40:Abstract 4009.NCCN肝胆管癌指南版本2.2022较版本1.2022的更新包括：BIL-C(2/4)不可
切除和转移性疾病的主要治疗Durvalumab + 吉西他滨 + 顺铂从2B类其他推荐方案变更为1类首选方案。BIL-C(3/4)
全身治疗原则修订了参考文献5：Oh DY,He AR,Qin S,et al.Durvalumab加吉西他滨和顺铂治疗晚期胆道癌。
NEJM Evid 2022:1-11.打印前的电子版。一项durvalumab联合吉西他滨加顺铂(GemCis)治疗以下患者(p
ts)的3期、随机、双盲、安慰剂对照研究 晚期胆道癌(BTC)：TOPAZ-1[摘要]。J Clin Oncol 2022;40
:Abstract 378.NCCN肝胆癌指南版本1.2022从版本5.2021更新为：人绒毛膜促性腺激素肝细胞癌筛查第2列脚注a
：从甲胎蛋白(AFP)变更为超声(US)。增加脚注e：Niazi SK,et al.J Natl ComprōNetw 2021;
19:829-838.肝细胞癌-2HCC的诊断修订脚注p：最佳诊断方法为粗针活检。见芯针活检(HCC-B)原则。（同样适用于HCC
-6）HCC-3第3列，修订途径4：转移性疾病或广泛肝肿瘤负荷。HCC-4手术评估修订第3列第2项，根据需要考虑bBridge疗法
。监督修订第1项，“...每3-6个月一次，持续2年，然后每6-12个月一次”。（同样适用于HCC-5）修订第2项：“...每3-
6个月一次，持续2年，然后每6-12个月一次”。（同样适用于HCC-5）修订脚注x：在高度选择的Child-Pugh B级肝功能患
者中，有限切除。添加脚注z：如果成像不一致，考虑活检，或如果不符合AASLD或radlis-5标准，确认成像诊断。参见原理成像(H
CC-A)。最佳诊断方法是粗针穿刺活检。见芯针活检(HCC-B)原则。（同样适用于HCC-5）增加脚注gg：监测成像和AFP应持续
至少5年，此后根据HCC风险因素进行筛查。见成像原则（见HCC-A）。（同样适用于HCC-5）HCC-5不可切除修订第2列：评价患
者是否适合移植[参见手术评估下的UNOS/扩展标准。治疗，移植候选者，修订项目符号2：根据指征考虑桥接治疗。增加脚注kk：见NCC
N姑息治疗指南。（同样对于HCC-6）HCC-A第1页，共3页增加了第2条，筛选和监测：发生完全或持续病毒应答的病毒性肝炎患者尽管
有应答，仍应继续进行筛选。HCC-A第2页，共3页增加脚注a：最佳诊断方法是粗针活检。见芯针活检(HCC-B)原则。HCC-A(3
/3)增加参考文献5：Ioannou,GN。F3/F4纤维化患者SVR后的HCC监测。J Hepatol 2021;74:458-
465.更新参考文献11：Claudon M,Dietrich CF,Choi BI,et al.对比增强超声(CEUS)的指南和
良好临床实践建议 2012年肝脏更新：与AFSUMB、AIUM、ASUM、FLAUS代表合作的WFUMB-EFSUMB倡议。Ul
trasound Med Biol 2013;4639:187-210. Dietrich CF,Nols?e CP,Barr
RG等人肝脏超声造影(CEUS)的指南和药物临床试验质量管理规范建议-2020年更新：WFUMB与EFSUMB、AFSUMB、AI
UM和FLAUS合作。Ultrasound Med Biol 2020;46:2579-2604.NCCN肝胆癌指南版本1.202
2从版本5.2021更新为：HCC-B标题变更：芯针活检原则。在每次活检前添加“芯针”。修订第一项声明：最佳诊断方法是粗针活检。考
虑芯针活检的指标可能包括……增加第2项：如果考虑芯针活检，则在消融前获得。HCC-D手术原则增加第5项：选择缓解的不可切除疾病患者
可考虑手术。建议咨询肿瘤内科医生和多学科团队，确定全身治疗后的手术时机。更新脚注3：Heimbach,JK.肝移植选择标准的演变和
美国肝细胞癌患者的分配政策 Liver Dis(2020)[Epub ahead of print].Heimbach JK.肝
细胞癌患者肝移植选择标准和美国分配政策的演变。Semin Liver Dis 2020;40:358-364.HCC-F（第1/2
页）放射治疗原则治疗方式修订第8分项：姑息性EBRT适用于症状控制和/或预防转移性HCC病灶的并发症，如骨或脑，以及广泛的肝肿瘤负
荷。修订第2条，RT给药，取决于满足正常器官限制和基础肝功能的能力：修订了子项目符号1：首选EBRT：SBRT或大分割。第三项修订
1：SBRT：30-50 Gy（通常分3-5次），取决于满足正常器官限制和基础肝功能的能力。增加三级子项目符号：低分馏37.5-7
2 Gy，分10-15次。常规分馏：50-66 Gy，分25-33次。HCC-F(2/2)放射治疗原则，参考文献删除参考文献：Ta
o R,Krishnan S,Bhosale PR,et al.消融放疗剂量导致无法手术的肝内胆管癌患者的生存期显著延长：一项回顾
性剂量效应分析。J Clin Oncol 2016;34:219-226.增加参考文献1：Apisarnthanarax S,Ba
rry A,Cao M,et al.原发性肝癌的体外放射治疗：ASTRO临床实践指南。Pract Radiat Oncol 202
2;12:28-51.增加参考文献11：Soliman H,Ringash J,Jiang H,et al.肝细胞癌和肝转移姑息性
放疗的II期试验。J Clin Oncol 2013;31:3980-3986.增加参考文献12：Ohri N,ToméWA,Mé
ndez Romero A,et al.肝肿瘤立体定向放射治疗后的局部控制。Int JRadiat Oncol Biol Phys
2021;110:188-195.增加参考文献13：Seong J,Lee IJ,Shim SJ,et al.韩国肝细胞癌放疗实
践模式和临床结局的多中心回顾性队列研究。Liver Int 2009;29:147-152.增加参考文献14：Ben-Josef
E,Lawrence TS.不可切除的肝脏恶性肿瘤的放射治疗。Semin Radiat Oncol 2005;15:273-278
.NCCN肝胆癌指南版本1.2022从版本5.2021更新为：HCC-G（第1/2页）一线全身治疗其他推荐方案：增加Durvalu
mab作为2A类推荐。其他推荐方案：增加帕博利珠单抗作为2B类建议。在某些情况下有用：删除FOLFOX（2B类）。疾病进展后的后续
治疗修订第3项：Ramucirumab（AFP≥400 ng/mL，仅Child-Pugh A级）（1类）。脚注修订脚注e：“注意
：肝功能Child-Pugh B级或C级患者的安全性数据有限，给药剂量不确定……”修订脚注g：没有比较数据来定义一线全身治疗后的最
佳治疗。除索拉非尼或nivolumab外，尚无数据定义一线全身治疗后进展者的最佳治疗。增加脚注i：数据反映索拉非尼治疗时或治疗后的
使用情况。删除脚注：支持使用FOLFOX的数据有限，首选在临床试验背景下使用化疗。（秦S等。J Clin Oncol 2013;3
1:3501-3508）。HCC-G(2/2)修订的参考文献5：Alsina A,Kudo M,Vogel A,et al.仑伐替
尼一线治疗后的后续抗癌药物：各阶段的事后缓解者分析 3不可切除肝细胞癌的REFLECT研究。J Clin Oncol 2019;
37:371-371.Alsina A、Kudo M、Vogel A等人仑伐替尼一线治疗后后续全身抗癌药物的影响：不可切除肝细胞癌
的3期REFLECT研究的事后缓解者分析。Liver Cancer 2020;9:93-104.增加参考文献6：Abou-α GK
,Chan SL,Kudo M,et al.tremelimumab(T)和durvalumab(D)作为不可切除肝细胞癌(uHC
C)患者(pts)一线治疗的3期随机、开放标签、多中心研究：HIMALAYA[摘要]。J Clin Oncol 2022;40:A
bstract 379.增加参考文献7：van Laethem JL,Borbath I,Karwal M,et al.更新了II
期KEYNOTE-224研究中帕博利珠单抗(pembro)单药治疗作为晚期肝细胞癌(HCC)一线治疗的结果[摘要]。Ann Onc
ol 2021;32:Abstract 933P.修订参考文献8：Yau T,Park JW,Finn RS,et al.Chec
kMate 459：一项在晚期肝细胞癌患者中比较nivolumab(NIVO)与索拉非尼(SOR)作为一线(1L)治疗的随机、多中
心III期研究。Ann Oncol 2019 Oct;30 Suppl 5:v874-v87.Yau T、Park JW、Finn
RS等人Nivolumab与索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的比较(CheckMate 459)：一项随机、多中心、开放标签、3期试验。
Lancet Oncol 2022;23:77-90.参考文献11修订：Zhu AX,Kang YK,Yen CJ,et al.R
EACH-2：一项比较雷莫芦单抗与安慰剂作为 索拉非尼一线治疗后基线甲胎蛋白(AFP)升高的晚期肝细胞癌(HCC)患者的二线治疗
。临床杂志 Oncol 2018;36:4003.朱AX,康YK,Yen CJ,et al.Ramucirumab after
sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and
increasedα-fetoprotein concentrations(REACH-2):A randomised,doubl
e-blind,placebo-controlled,phase 3trial.Lancet Oncol 2019;20:282-
296.增加参考文献14：Finn RS,Ryoo B-Y,Merle P,et al.KEYNOTE-240中Pembroliz
umab作为晚期肝细胞癌患者的二线治疗：一项随机、双盲、III期试验。J Clin Oncol 2020;38:193-202.增
加参考文献15：Qin S,Chen Z,Fang W,et al.Pembrolizumab加最佳支持治疗与安慰剂加最佳支持治疗
作为亚洲晚期肝细胞癌(HCC)患者的二线治疗：KEYNOTE研究[摘要]。J Clin Oncol 2022;40:Abstrac
t 383.修订了参考文献17：Kudo M、Matilla A、Santoro A等人Checkmate-040队列5：一项在晚
期肝细胞癌和Child-Pugh B级肝硬化患者中开展的nivolumab I/II期研究。J Hepatol 2021;75:6
00-609 nivolumab(NIVO)in patients(pts)with advanced hepatocellula
r carcinoma(aHCC)and Child-Pugh B(CPB)status.J Clin Oncol 2019;37
:327-327.增加参考文献18：Matilla A、Sangro B、El-Khoureiry A等人。Checkmate 0
40队列5：nivolumab在Child-Pugh B级患者中的长期疗效和安全性晚期肝细胞癌：基线生物标志物分析与结局之间的相关
性[摘要]。J Hepatol 2021:75:Abstract OS-295.NCCN肝胆癌指南版本1.2022从版本5.202
1更新为：半乳糖醛酸胆管癌：胆囊癌：本节已进行了重大修订。α-谷氨酰转移酶新算法：肝胆外科专业知识不可用。半乳糖规格≥T1b和/或
T1a，切缘阳性。主要治疗不可切除“TMB测试”子项目符号作为项目符号移至其他分子测试上方。（也适用于GALL-4、GALL-5、
INTRA-1、EXTRA-1）脚注增加脚注k：见NCCN姑息治疗指南。（也适用于GALL-4、GALL-5）GALL-4增加脚注
c：最佳诊断方法为粗针穿刺活检。（也适用于GALL-5）GALL-5展示和检查转移性疾病“TMB测试”子项目符号作为项目符号移至其
他分子测试上方。（也适用于INTRA-1、EXTRA-1）GALL-6治疗在治疗选项上方增加“选项”。已对切除、切缘阴性(R0)、
局部淋巴结阴性、切缘路径原位癌、项目符号顺序进行了修订。切除的肉眼残留病灶(R2)通路，修订：参见不可切除疾病的治疗。添加脚注h：
顺序不表示偏好。治疗方式的选择可能取决于疾病的程度/部位和机构能力。GALL-A（第1/2页）手术和病理学原理手术时偶然发现第2项
修订：如果有专业知识且有令人信服的癌症临床证据，应按如下所述进行确定性切除。如果诊断不明确，在进行明确切除之前，在选定的病例中可以
考虑冷冻切片活检。如果在胆囊切除术开始后怀疑或证实恶性肿瘤，并有专业知识，则应进行确定性切除。补充第3条：如果在胆囊切除术开始前怀
疑恶性肿瘤，且存在可切除性问题（即，局部晚期、可能的转移性疾病、其他），则无论现有专业知识如何，可推迟确定性切除，直至进行完整分期
和评价。记录所有结果，如果预期进行化疗，则考虑活检。增加脚注a：最佳诊断方法是粗针活检。NCCN肝胆癌指南版本1.2022从版本5
.2021更新为：肝内胆管癌INTRA-1不可切除增加建议：如果既往未进行活检，则进行活检。（也适用于转移性疾病）主要治疗转移性疾
病途径，修订项目符号1：全身治疗（首选）。转移性疾病途径，修订项目符号2：临床试验（首选）。修订脚注b：见成像原理(HCC-A)(
BIL-A)。（也适用于INTRA-2）添加脚注f：最佳诊断方法为粗针穿刺活检。修订脚注n：动脉内化疗（伴或不伴全身化疗）可用于临
床试验或在有经验的中心仔细选择的病例。添加脚注p：见NCCN姑息治疗指南。INTRA-2治疗无局部残留病灶（R0切除），修订了项目
符号顺序。第1项，修订：全身治疗（首选）。第2条，修订：临床试验（首选）。修订了显微镜下切缘(R1)或阳性区域淋巴结，项目符号顺序
。第1项，修订：全身治疗（首选）。第2条，修订：临床试验（首选）。修订残留局部疾病（R2切除）途径：参见不可切除疾病的治疗。肝外胆
管癌提取a-1修订了脚注h：对于出现黄疸的患者，在开始全身治疗化疗之前考虑胆管引流。胆道减压后考虑基线CA 19-9。增加脚注i：
最佳诊断方法为粗针穿刺活检。添加脚注p：见NCCN姑息治疗指南。EXTRA-2治疗已对切除、切缘阴性(R0)、局部淋巴结阴性或切缘
原位癌、项目符号顺序进行了修订。在治疗选项上方添加“选项”。修订第1项：全身治疗（首选）。修订第2条：临床试验（首选）。修订了切除
、切缘阳性(R1)或区域淋巴结阳性、项目符号顺序。在治疗选项上方添加“选项”。修订第1项：全身治疗（首选）。修订第2条：临床试验（
首选）。修订切除的大体残留病灶(R2)途径：参见不可切除疾病的治疗增加脚注：顺序不表示偏好。治疗方式的选择可能取决于疾病的程度/部
位和机构能力。NCCN肝胆癌指南版本1.2022从版本5.2021更新为：BIL-A增加参考文献6：Sutton TL,Billi
ngsley KG,Walker BS,et al.可切除肝内胆管癌中肿瘤多灶性的检测：确定最佳术前成像模式。胃肠外科杂志2021
；25:2250-2257。增加参考文献7：肝脏磁共振成像(MRI)性能的ACR-SAR-SPR实践参数。美国放射学会，2020。
网址：https://www.acr.org/-/media/ACR/Files/Practice-Parameters/MR-L
iver.pdf.访问日期：01/18/22。BIL-B一般原则修订第2条第1分项：...靶区应覆盖引流区域淋巴结：肝门、腹腔、肠
系膜上、胃肝和主动脉旁至瘤床45 Gy，1.8 Gy/次，50-60 Gy，1.8-2 Gy/次，取决于边缘阳性。第4条，RT给药
，取决于满足正常器官限制和基础肝功能的能力：修订第1分项：EBRT常规分割（术后或不可切除）：增加子项目符号2：低分割（不可切除）
：58–67.5 Gy，分15次，中位生物等效剂量为80.5 Gy修订第3分项：SBRT（不可切除）：第三项修订1：30-50 G
y（通常分3-5次），取决于满足正常器官限制和基础肝功能的能力。删除第三项：如果有临床指征，也可以使用 > 5个分次的其他低分割计
划。删除第三项：对于肝内肿瘤，SBRT（通常3-5次）是可接受的选择。增加参考文献7：Apisarnthanarax S,Barr
y A,Cao M,et al.原发性肝癌的体外放射治疗：ASTRO临床实践指南。Pract Radiat Oncol 2022;
12:28-51.BIL-C（第1/4页）全身治疗原则修订脚注：“使用新辅助治疗的决定需要个体化，并与外科肿瘤学家和多学科团队密切
协商。2～6个月，每2～3个月重新评估一次是合理的。有限……”修订脚注b：“辅助治疗不超过6个月。辅助化疗……”BIL-C(2/4
)不可切除和转移性疾病的主要治疗其他推荐方案添加项目符号9：添加Durvalumab + 吉西他滨 + 顺铂作为2B类建议。在某些
情况下有用增加第3条：对于RET融合阳性肿瘤，增加Pralsetinib作为2B类推荐。胆道癌后续治疗，如果疾病进展其他推荐方案增
加第3条：增加伊立替康脂质体 + 氟尿嘧啶 + 亚叶酸作为2B类建议。添加项目符号4：添加Durvalumab + 吉西他滨 +
顺铂作为2B类建议。在某些情况下有用第7条增加：对于RET融合阳性肿瘤，增加Pralsetinib作为2B类推荐。增加第8项：对于
HER2阳性肿瘤，增加曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗作为2A类推荐。添加脚注d：Durvalumab + 吉西他滨 + 顺铂也是根治性
手术后 > 6个月和辅助治疗完成后 > 6个月发生复发性疾病患者的推荐治疗选择。NCCN肝胆癌指南版本1.2022从版本5.202
1更新为：BIL-C(3/4)和BIL-C(4/4)全身治疗原则增加参考文献5：Oh DY,He AR,Qin S,et al.d
urvalumab联合吉西他滨加顺铂(GemCis)治疗晚期胆道癌(BTC)患者的3期随机、双盲、安慰剂对照研究：TOPAZ-1[
摘要]。J Clin Oncol 2022;40:Abstract 378.增加参考文献12：Subbiah V,Hu MI,Ga
inor JF,et al.RET抑制剂pralsetinib(BLU-667)在RET融合阳性实体瘤患者中的临床活性[摘要]。J
Clin Oncol 2021;39:Abstract 467.修订参考文献13：Lamarca A,Palmer DH,Was
an HS,et al.ABC-06|一项活动性症状控制(ASC)的随机、III期、多中心、开放性研究 单用或ASC联合奥沙利铂
/5-FU化疗(ASC + mFOLFOX)用于既往接受顺铂/吉西他滨(CisGem)化疗的局部晚期/转移性胆管癌(ABC)患者[
摘要]。J Clin Oncol 2019;37(Suppl 15):Abstract 4003.Lamarca A,Palmer
DH,Wasan HS等人晚期胆道癌二线FOLFOX化疗与活性症状控制的比较(ABC-06)：一项3期、开放标签、随机化、对照试
验。Lancet Oncol 2021;22:690-701.增加参考文献16：Yoo C、Kim KP、Jeong JH等。伊立
替康脂质体加氟尿嘧啶和亚叶酸与氟尿嘧啶和亚叶酸治疗吉西他滨加顺铂治疗进展后的转移性胆道癌(NIFTY)：一项多中心、开放标签、随机
、2b期研究。Lancet Oncol 2021;22:1560–72.参考文献23修订：Javle M,Roychowdhury
S,Kelley RK,et al.FGFR选择性酪氨酸激酶infigratinib(BGJ398)II期研究的最终结果 在既
往接受过治疗的携带FGFR2基因融合或重排的晚期胆管癌患者中。J Clin Oncol 2021;39:265-265 Javl
e M,Roychowdhury S,Kelley RK等人Infigratinib(BGJ398)用于既往接受过治疗的携带FGF
R2融合或重排的晚期或转移性胆管癌患者：一项多中心、开放性、单臂、ii期研究的成熟结果。Lancet Gastroenterol
Hepatol 2021;6:803-815.增加参考文献25：Zhu AX,Macarulla T,Javle MM,et al
.ivosidenib治疗携带IDH1突变的晚期胆管癌患者的最终总生存期疗效结果：3期随机临床ClarIDHy试验。JAMA On
col 2021:7:1669-1677.增加参考文献26：Javle M,Borad MJ,Azad NS,et al.帕妥珠单
抗和曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性胆管癌(MyPathway)：一项多中心、开放标签、2a期、多篮子研究。Lancet Onco
l 2021;22:1290-1300.ST-6增加新章节：巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期系统(2022)。肝细胞癌(HCC)筛
查a存在HCCb风险的患者：肝硬化c乙型肝炎，Cd醇AFP阳性k或US结节≥10 mm其他检查（见HCC-2）遗传性血色病非酒精性
脂肪性肝病(NAFLD)d,f4期原发性胆汁性胆管炎gα-1-抗胰蛋白酶缺乏症肝硬化的其他原因h无肝硬化乙型肝炎，i超声(US)a
,j+甲胎蛋白(AFP)US结节 < 10 mm3-6个月内重复US + AFPUS阴性6个月内重复US + AFPa见成像原则(
HCC-a)。b经Marrero JA,et al.许可改编Hepatology 2018;68:723-750.c肝硬化或慢性乙
型肝炎病毒感染患者应入组HCC筛查项目（见讨论）。d有证据表明，当NAFLD/HBV/HCV成功治疗时，在NAFLD/HBV/HC
V肝硬化的情况下，HCC患者的结局改善。应考虑转诊至肝病专家对这些患者进行管理。e Niazi SK等人J Natl Comprō
Netw 2021;19:829-838.f White DL,Clin Gastroenterol Hepatol 2012;1
0:1342-1359.g Beuers U等人Am JGastroenterol 2015;110:1536-1538.h Sc
hiff ER、Sorrell MF和Maddrey WC。肝脏Schiff病。费城：Lippincott Williams&Wi
lkins(LWW)；2007。i其他风险因素包括有HCC家族史的HBV携带者、亚洲男性≥40岁、亚洲女性≥50岁和非洲/北美黑人
乙型肝炎。j大多数临床实践指南推荐US用于HCC筛查。US检查应由有资质的超声医师或医师完成。如果US未能检测到结节或可视化较差，
可进行肝脏动态CT或动态MRI作为US的替代方法。韩国肝癌协会；国家癌症中心。Gut Liver 2019;13:227-299.
（见成像原理，HCC-A）。k无论US结果如何，AFP阳性或升高应提示CT或MRI。l US阴性表示未观察到或仅观察到明确的良性结
果。成像aHCCb结果的诊断其他工作肯定为HCCn证实的HCC（参见HCC-3）阳性成像结果因其他原因进行的影像学检查发现可疑异常
AFP阳性腹部多期CT或检出的观察结果未检出观测值m不能确定为HCC，不能确定为良性肯定为良性个体化检查，可能包括通过多学科讨论获
得的额外成像a或活检o,p6个月后返回筛选q（参见HCC-1）6个月后恢复筛选（参见HCC-1）a见成像原则(HCC-a)。b经M
arrero JA,et al.许可改编Hepatology 2018;68:723-750.m观察是成像时确定的与背景肝脏不同的
区域。可能是肿块或假病灶。LI-RADS提出了明确为HCC的观察标准，并被AASLD采用。这些标准仅适用于HCC高风险患者。OPT
N提出了适用于肝移植候选者的HCC影像学标准。见成像原则(HCC-A)。o活检前，评估患者是否为切除或移植候选者。如果患者是潜在的
移植候选者，考虑在活检前转诊至移植中心。p最佳诊断方法是粗针穿刺活检。见芯针活检(HCC-B)原则。q如果尽管监测试验为阳性，但在
诊断成像时未检测到观察结果，如果最合理的解释，则在6个月内恢复监测是监测试验为假阳性。如果合理怀疑诊断性成像检查为假阴性，考虑使用
替代方法±AFP进行成像。临床表现工作证实的HCC多学科评估r（评估肝脏储备和合并症）和分期：病史和体格检查(H&P)肝炎小组t胆
红素、转氨酶、碱性磷酸酶PT或INR、白蛋白、BUN、肌酐CBC，血小板甲胎蛋白胸部CTa有临床指征时进行骨扫描a使用造影剂的腹部
/盆腔CT或MRI，如果之前未进行或需要更新a考虑转诊至肝病专家潜在可切除或可移植，根据体能状态或合并症可手术（见HCC-4）不可
切除（见HCC-5）局限于肝脏的疾病，根据体能状态、合并症无法手术，或有轻微或不确定的肝外疾病（见HCC-6）转移性疾病或广泛的肝
肿瘤负荷（见HCC-6）a见成像原则(HCC-a)。r参见NCCN老年人肿瘤学指南。s参见Child-Pugh评分(HCC-C)和
门静脉高压评估（例如，静脉曲张、脾肿大、血小板减少）。t合适的肝炎检查最好包括：乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。如果HBsAg为阳
性，检查HBeAg、HBeAb和定量HBV DNA，并转诊至肝病专家。乙型肝炎表面抗体（仅用于疫苗评价）。乙型肝炎核心抗体(HBc
Ab)IgG。仅在急性病毒性肝炎病例中检查HBcAb IgM。分离的HBcAb IgG仍可能是慢性HBV，应及时检测定量HBV D
NA。丙型肝炎抗体。如果为阳性，检查定量HCV RNA和HCV基因型，并转诊至肝病专家。临床表现手术评估u,v,w治疗监督潜在可切
除或可移植，根据体能状态或合并症可手术Child-Pugh A级，Bx无门静脉高压合适的肿瘤部位足够的肝脏储备合适的肝残余UNOS
标准a,yAFP水平≤1000 ng/mL且患者的肿瘤直径为2-5 cm或2-3个肿瘤直径为1-3 cm无大血管受累无肝外疾病扩展
标准转诊至肝移植中心，aa按照指示进行桥接治疗b切除，如果可行（首选）w或如果不合格用于移植z局部治疗c消融d动脉靶向治疗体外放射
治疗(EBRT)ee移植Imagingff，gg，每3-6个月一次，持续2年，然后每6个月一次AFPgg，每3-6个月一次，持续2
年，然后每6个月一次如果疾病复发，参见相关途径（HCC-2至HCC-6）如果既往未进行过肝炎携带者的抗病毒治疗，请咨询肝病专家u与
患者讨论手术治疗，确定患者是否适合手术。v肝功能Child-Pugh A级、符合UNOS标准的患者（www.unos.org）且可
切除者可考虑切除或移植。关于哪种初始策略更适合治疗此类患者存在争议。这些患者应由多学科团队进行评价。w见手术原则(HCC-D)。x
在高度选择的Child-Pugh B级肝功能有限切除的患者中。y扩展标准/降期方案可通过UNOS获得。参见https://optn
.transplant.hrsa.gov/media/1200/optn_policies.pdf#nameddest = Pol
icy_09.z如果成像不一致，考虑活检，或如果不符合AASLD或LIRADS-5标准，确认成像诊断。见成像原则(HCC-A)。最
佳诊断方法是粗针穿刺活检。见芯针活检(HCC-B)原则。Mazzaferro V等人N Engl JMed 1996;334:69
3-700.许多移植中心考虑移植候选者的桥接治疗（见讨论）。见局部治疗原则(HCC-E)。在精心选择的肿瘤较小且位置适当的患者中，
在多学科审查的背景下，消融应被视为确定性治疗。见放射治疗原则(HCC-F)。用于肝脏评估的多期腹部MRI或多期CT扫描，胸部CT和
骨盆CT/MRI。见成像原则(HCC-A)。监测成像和AFP应持续至少5年，此后根据HCC风险因素进行筛查。见成像原则(HCC-A
)。注：除非另有说明，所有建议均为2A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床试验。对
于复发，参见初始检查(HCC-3)临床陈述治疗监督参见肝脏不可切除肝脏储备功能不足肿瘤部位w疾病程度评价患者是否适合移植[参见手术
评估(HCC-4)下的UNOS/扩展标准]w,aa移植候选人不是移植候选人移植中心按照指示进行桥接治疗b选项：hh首选局部治疗cc
消融动脉导向治疗iEBRTee选项：hh临床试验全身治疗j最佳支持治疗k移植全身治疗期间或治疗后进展j成像ff，gg每3-6个月一
次，持续2年，然后每6个月一次AFPgg，每3-6个月一次，持续2年，然后每6个月一次如果疾病复发，参见相关途径（HCC-2至HC
C-6）根据当地方案考虑早期成像s参见Child-Pugh评分(HCC-C)和门静脉高压评估（例如，静脉曲张、脾肿大、血小板减少）
。w见手术原则(HCC-D)。z如果成像不一致，考虑活检，或如果不符合AASLD或LIRADS-5标准，确认成像诊断。见成像原则(
HCC-A)。最佳诊断方法是粗针穿刺活检。见芯针活检(HCC-B)原则。Mazzaferro V等人N Engl JMed 199
6;334:693-700.许多移植中心考虑移植候选者的桥接治疗（见讨论）。见局部治疗原则(HCC-E)。见放射治疗原则(HCC-
F)。用于肝脏评估的多期腹部MRI或多期CT扫描，胸部CT和骨盆CT/MRI。见成像原则(HCC-A)。监测成像和AFP应持续至少
5年，此后根据HCC风险因素进行筛查。见成像原则(HCC-A)。顺序不表示偏好。治疗方式的选择可能取决于疾病的程度/部位、肝储备和
机构能力。ii在选定人群中进行的随机对照试验也支持化疗栓塞的使用，而不是最佳支持治疗。临床表现治疗局限于肝脏的疾病，根据体能状态、
合并症无法手术，或有轻微或不确定的肝外疾病选项：hh首选局部治疗cc消融动脉靶向治疗EBRTee临床试验全身治疗j最佳支持治疗k进
展日期或全身治疗后j转移性疾病或广泛的肝脏肿瘤负荷如果之前未进行，用于组织学确认的活检选项：hh临床试验全身治疗j最佳支持治疗k进
展日期或全身治疗后jp最佳诊断方法是粗针穿刺活检。见芯针活检(HCC-B)原则。cc见局部治疗原则(HCC-E)。ee见放射治疗原
则(HCC-F)。hh订单未显示优先选择。治疗方式的选择可能取决于疾病的程度/部位、肝储备和机构能力。jj参见全身治疗原则(HCC
-G)。kk参见NCCN姑息治疗指南。注：除非另有说明，所有建议均为2A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临
床试验中。尤其鼓励参加临床试验。HCC-6成像原理筛选和监测HCC的筛查和监测被认为在任何原因的肝硬化患者和慢性乙型肝炎(CHB)
患者中具有成本效益，即使在无肝硬化的情况下。1,2推荐的筛查和监测成像方法为US，推荐的间隔时间为每6个月一次。1,2肝脏动态CT
或动态MRI在HCC检测方面比US更敏感，3但成本更高。如果US未能检测到结节或可视化较差（见下文），可作为US的替代方法进行。④
血清生物标志物如AFP可能逐步提高基于影像学的筛查和监测的性能。获得完全或持续病毒应答的病毒性肝炎患者，尽管获得应答，仍应继续接受
筛选。5HCC的影像学诊断在筛查或监测试验阳性后或因其他原因进行的常规影像学检查偶然发现病灶后，建议进行多期腹部CT或MRI造影检
查，以确定诊断并对肝脏肿瘤负荷进行分期。最佳成像技术取决于模态和造影剂，如LI-RADS所总结。为了标准化解释，AASLD,1 E
ASL,2 OPTN,7和LI-RADS6,8采用影像学标准诊断大于或等于10 mm的HCC结节。对于小于10 mm的结节没有提出
标准，因为这些结节在成像时很难明确表征。主要影像学特征的HCC包括动脉期高增强、非外周静脉期或延迟期洗脱期出现、包膜出现的增强和阈
值生长。6,8 LI-RADS还提供了诊断主要血管浸润的成像标准。⑥有血管浸润的标准是必要的，因为静脉内的肿瘤可能与实质肿瘤没有相
同的影像学特征。重要的是，实质结节的影像学标准仅适用于发生HCC的高风险患者：即肝硬化、CHB或当前或既往HCC患者。在这些患者中
，HCC的患病率足够高，符合HCC影像学标准的病灶成为HCC的概率接近100%。该标准不适用于一般人群，也不适用于未进展为肝硬化的
慢性肝病患者，CHB除外。该标准被设计为对HCC具有高特异性；因此，符合这些标准的病灶可以被假定为代表HCC，并且可以这样治疗而无
需确证性活检。作为推论，该标准具有适度的敏感性；因此，许多HCC不符合要求的标准，不符合标准并不排除HCC。6不符合上述HCC成像
标准的病灶需要个体化检查，这可能包括通过多学科讨论告知的额外成像或活检，并在治疗方案中进行了概述。MRI的质量取决于患者的依从性。
肝外分期HCC肝外转移的常见部位包括肺、骨和淋巴结。也可能发生肾上腺和腹膜转移。因此，建议在HCC初始诊断时进行胸部CT、使用对比
增强CT或MRI进行腹部和盆腔的完整成像，并在存在骨骼症状时选择性使用骨扫描9，并在移植等待名单上或治疗期间或治疗后监测疾病以进行
缓解评估。如果同时进行胸部CT检查，可使用造影剂进行胸部CT检查。对比增强腹部/盆腔CT。如果进行了MRI，可在无造影剂的情况下采
集胸部CT。注：除非另有说明，所有建议均为2A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床
试验。参考文献续HCC-A第1页，共3页成像原理iCCA和cHCC-CCA的影像学诊断因肝硬化、CHB或其他疾病而存在HCC风险的
患者发生非HCC原发性肝脏恶性肿瘤的风险也升高，如肝内胆管癌(iCCA)和HCC合并胆管癌(cHCC-CCA)。尽管iCCAs和c
HCC-CCAs倾向于具有恶性影像学特征，但特征特异性不足以允许无创诊断。通常需要活检或明确切除才能做出诊断。治疗后缓解评估的成像
方案胸部CT和腹部和盆腔多期CT或MRI是首选方式，因为它们能够可靠地评估结节内动脉血管分布，这是残留或复发肿瘤的关键特征。总体结
节大小不能可靠地表明治疗反应，因为多种因素可能导致成功治疗的病灶在治疗后大小稳定甚至更大。CEUS的作用对比增强US(CEUS)被
认为是在具有不确定结节表征相关专业知识的选定中心使用的解决问题的工具。它不适用于全肝评估、监测或癌症分期。11PET的作用PET/
CT的敏感性有限，但特异性高，当结果模棱两可时可考虑。当通过CT或MRI检测到HCC且PET/CT上代谢活性增加时，病灶内标准摄取
值(SUV)较高是生物学侵袭性的标志，可能预示局部治疗的最佳反应较差。13a最佳诊断方法是粗针穿刺活检。见芯针活检(HCC-B)原
则。参考文献成像参考文献的原理1 Marrero JA,Kulik LM,Sirlin C,等人肝细胞癌的诊断、分期和管理：201
8年美国肝病研究协会实践指南Hepatology 2018;68:723-750.2欧洲肝脏研究协会，欧洲癌症研究和治疗组织。EA
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11 Dietrich CF,Nols?e CP,Barr RG等人肝脏对比增强超声(CEUS)的指南和药物临床试验质量管理规范建
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6;41:33-41.注：除非另有说明，所有建议均为2A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓
励参加临床试验。HCC-A第3页，共3页芯针活检原理最佳诊断方法是粗针穿刺活检。考虑芯针活检的指标可能包括：初始粗针活检病灶在多期
CT或MRI上高度怀疑恶性肿瘤，但不符合HCC的影像学标准a。病灶符合HCC的影像学标准1，但：认为患者不存在HCC发展的高风险（
即，不存在肝硬化、CHB或当前或既往HCC）。患者患有肝硬化、先天性肝纤维化或因血管疾病（如布加综合征）导致的肝硬化，遗传性出血性
毛细血管扩张症，或结节性再生性增生。b患者CA 19-9或癌胚抗原(CEA)升高，疑似iCCA或cHCC-CCA。转移性疾病的确认
可能会改变包括临床试验入组在内的临床决策。多学科联合会诊时，应考虑手术切除而不进行芯针活检。如果考虑芯针活检，则在消融之前获得。重
复芯针活检非诊断性芯针活检既往芯针活检与成像、生物标志物或其他因素不一致a HCC的影像学标准已由LI-RADS提出，并被AASL
D采用。这些标准仅适用于HCC高风险患者。OPTN提出了适用于肝移植候选者的HCC影像学标准。见成像原则(HCC-A)。b这些情况
与成像时可能类似HCC的非恶性结节的形成有关。注：除非另有说明，所有建议均为2A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理
都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床试验。HCC-B儿童-PUGH评分化学和生化参数异常增加的评分（分）123脑病（级）1无1–23
–4腹水未检出轻微中度白蛋白(g/dL)>3.52.8–3.5<2.8凝血酶原时间2相对于对照的秒数<44–6>6国际标准化比值<
1.71.7–2.3>2.3胆红素(mg/dL)<22–3>3用于原发性胆汁性肝硬化<44–10>10A级 = 5-6分；B级 =
7-9分；C级 = 10-15分。A级：手术风险好B级：手术风险中等C级：手术风险差1 Trey C,Burns DG,Saun
ders SJ.通过换血治疗肝昏迷。N Engl JMed 1966;274:473-481.2 Van Rijn JL,Schm
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46-649。?英国外科学会有限公司经许可改编。John Wiley&Sons Ltd代表BJSS Ltd.授予许可。手术原理患者
必须在医学上适合接受大手术。在下列情况下，肝切除术是一种潜在的治愈选择：肝功能良好（通常为Child-Pugh A级，无门静脉高压
，但小样本研究显示轻度门静脉高压患者有限切除的可行性）1孤立性肿块，无重大血管浸润未来有足够的肝残留(FLR)（至少20%无肝硬化
，至少30%-40%Child-Pugh A级肝硬化，有足够的血管和胆汁流入/流出）在下列情况下，肝切除术存在争议，但可以考虑：有
限且可切除的多灶性疾病主要血管浸润对于慢性肝病患者考虑大切除，应考虑术前门静脉栓塞。2有缓解的不可切除疾病的选定患者可考虑手术。建
议咨询肿瘤内科医生和多学科团队，确定全身治疗后的手术时机。符合器官共享联合网络(UNOS)标准的患者（[AFP水平≤1000 ng
/mL且单个病灶≥2 cm且≤5 cm，或2或3个病灶≥1 cm且≤3 cm]www.unos.org）应考虑移植（尸体或活体捐献
）。UNOS使用终末期肝病模型(MELD)评分评估肝病的严重程度，并优先分配肝移植。3.5 MELD评分可使用MELD计算器确定：
https://optn.transplant.hrsa.gov/resources/allocation-calculators
/meld-计算器/.有一些患者的肿瘤特征略微超出UNOS指南，应考虑移植。3此外，还有一些患者分期降至标准内，也可考虑移植。4如
果在完成局部区域治疗前，候选患者的病灶符合以下标准之一，则有资格接受标准化MELD例外：一个病灶 > 5 cm且≤8 cm2或3处
符合以下所有标准的病灶：每个病灶≤5 cm，至少有一个病灶 > 3 cm所有病灶的总直径≤8 cm4或5个病灶各 < 3 cm，所
有病灶的总直径≤8 cm。更多信息，请参见：https://optn.transplant.hrsa.gov/media/1200
/optn_policies.pdf#nameddest = Policy_09肝功能Child-Pugh A级、符合UNOS标准
且可切除的患者，可考虑切除或移植。有关于哪种初始策略更适合治疗此类患者存在争议。这些患者应由多学科团队进行评价。基于回顾性分析，老
年患者可能从HCC的肝切除或移植中获益，但需要仔细选择，因为总生存期低于年轻患者。61 Santambrogio R,Kluger
MD,Costa M等人Child-Pugh A级肝硬化患者肝细胞癌的肝切除术：门静脉高压的临床证据是否是禁忌症？HPB(Oxf
ord)2013;15:78-84.2 Brouquet A,Andreou A,Shindoh J,et al.提高肝癌可切除性
的方法。Recent Results Cancer Res. 2013;190:57-67.3 Heimbach JK.肝细胞癌患
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265-275.5 Kamath PS,Wiesner RH,Malinchoc M等人预测终末期肝病患者生存率的模型。Hepat
ology 2001:33:464-470.6 Faber W,Stockmann M,Schirmer C等人患者年龄对HCC肝
硬化肝切除术后结局的显著影响。Eur JSurg Oncol 2014;40:208-213.注：除非另有说明，所有建议均为2A类
。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床试验。HCC-D一般原则局部治疗原则应评价所有H
CC患者的潜在根治性治疗（切除、移植和小病灶、消融策略）。对于不适合手术根治性治疗的患者，应考虑局部治疗，或作为桥接患者接受其他根
治性治疗策略的一部分。这些大致分为消融、动脉导向治疗和放疗。治疗信息消融（射频、冷冻消融、经皮酒精注射、微波）：所有肿瘤均应适合进
行消融，以便对肿瘤和正常组织边缘进行热消融治疗。经皮乙醇注射后预期没有裕度。肿瘤应位于经皮/腹腔镜/开放方法消融的可及位置。当消融
大血管、主要胆管、膈肌和其他腹内器官附近的病变时应谨慎。单纯消融可治愈小于或等于3 cm的肿瘤。在适当定位的小肿瘤的精心选择的患者
中，在多学科综述的背景下，消融应被视为确定性治疗。3～5 cm的病灶可采用动脉导向治疗延长生存期，或联合动脉导向治疗和消融，只要肿
瘤位置可进行消融。1 ~ 3大于5 cm的不可切除/不可手术病灶应考虑采用动脉导向治疗、全身治疗或EBRT治疗。4 ~ 6索拉非尼
不应作为消融术后的辅助治疗。7动脉导向治疗：所有肿瘤，无论位置如何，只要可以在没有过度非靶向治疗的情况下分离肿瘤的动脉血供，就可以
接受动脉导向治疗。动脉导向治疗包括平淡的经动脉栓塞(TAE)、4,5,8,9化疗栓塞（经动脉化疗栓塞[TACE]10和TACE药物
洗脱微球[DEB-TACE]）4，11，钇90(Y-90)微球放射栓塞(RE)。12、13除非可以进行节段性治疗，否则所有动脉导向
治疗均相对禁用于胆红素大于3 mg/dL的患者。14 RE与Y-90微球在胆红素大于2 mg/dL的患者中放射性肝病的风险增加。1
3对于RE，向肿瘤输送205 Gy或以上可能与总生存期延长相关。18在高度选择的患者中，动脉导向治疗已被证明在门静脉肿瘤浸润有限的
情况下是安全的。随机对照试验表明，Y-90治疗晚期HCC不优于索拉非尼。RE可能适用于一些晚期HCC患者，19,20尤其是节段性或
肝叶门静脉患者，而不是门静脉主干血栓形成患者。21对于肝功能良好的患者，如果胆红素恢复至基线水平，在动脉导向治疗后，索拉非尼可能是
适当的是不适合额外局部治疗的残留/复发性肿瘤的证据。在3项随机试验中，索拉非尼联合动脉导向治疗的安全性和疗效与显著获益无关；其他随
机iii期试验正在进行中，以研究其他全身性治疗，包括免疫治疗联合动脉治疗。15-17、21参考文献局部治疗的原理参考1 Chen
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7.16 Lencioni R,Llovet JM,Han G等人索拉非尼或安慰剂联合阿霉素洗脱微球TACE治疗中期HCC：SPA
CE试验。J Hepatol 2016;64:1090-1098.17 Pawlik TM,Reyes DK,Cosgrove D
等人索拉非尼联合药物洗脱微球同步经动脉化疗栓塞治疗肝细胞癌的II期试验。J Clin Oncol 2011;29:3960-396
7.18 Garin E、Tselikas L、Guiu B等和DOSISPHERE-01研究组。局部晚期肝细胞癌患者选择性内放射
治疗的个性化与标准剂量学方法的比较(DOSISPHERE-01)：一项随机、多中心、开放标签2期试验。Lancet Gastroe
nterol Hepatol 2021;6:17-29.19 Vilgrain V,Pereira H,Assenat E,et
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期试验。Lancet Oncol 2017;18:1624-1636.20 Chow PKH,Gandhi M,Tan SB等人S
IRveNIB：选择性内放射治疗与索拉非尼在亚太地区肝细胞癌患者中的比较。J Clin Oncol 2018;36:1913-19
21.21 Ricke J,Klümpen HJ,Amthauer H等人选择性内放射治疗和索拉非尼联合治疗对晚期肝细胞癌生存率的
影响。J Hepatol 2019;71:1164-1174.放射治疗原理体外放射治疗：治疗模式：1EBRT是不可切除疾病患者或因
合并症医学上不可手术患者的治疗选择。所有肿瘤，无论位置如何，均可接受放射治疗(RT)（3D适形RT(3D-CRT)、调强RT[IM
RT]或立体定向RT[SBRT]）。在使用EBRT、IMRT和SBRT时，强烈建议采用图像引导RT(IGRT)，以提高治疗准确性并
降低治疗相关毒性。尽管推荐在有经验的中心进行治疗，但对于肝内肿瘤，采用光子2或质子2，3进行大分割是一种可接受的选择。SBRT是一
种采用光子进行大分割EBRT的先进技术，可提供大剂量的消融辐射。越来越多的证据表明SBRT在HCC患者管理中的有用性。4,5 SB
RT可以被认为是消融/栓塞技术的替代方法，或者当这些治疗失败或禁忌时。SBRT（通常为3-5次）通常用于1-3个肿瘤患者。对于较大
病灶或更广泛的疾病，如果有足够的未受累肝脏，可考虑SBRT，并考虑考虑肝脏放疗耐受。不应存在肝外疾病，或应将其降至最低，并在综合管
理计划中解决。大多数HCC肝肿瘤放疗的数据来自Child-Pugh A级肝病患者；Child-Pugh B级或肝功能较差患者的安全
性数据有限。Child-Pugh B级肝硬化患者可安全接受治疗，但可能需要调整剂量和严格的剂量限制依从性。6 Child-Pugh
C级肝硬化患者HCC肝放疗的安全性尚未确定，因为这些患者不太可能有临床试验可用。7、8质子束治疗(PBT)可能适用于特定情况。9
、10姑息性EBRT适用于症状控制和/或预防转移性HCC病灶（如骨或脑）和广泛肝肿瘤负荷的并发症。11RT剂量，1取决于满足正常器
官限制和基础肝功能的能力：EBRT：首选SBRT或大分割SBRT：30–50 Gy（通常分3-5次）12低分馏237.5-72 G
y，分10-15次常规分馏：13,1450-66 Gy，分25-33次参见下页放射治疗的原理参考1 Apisarnthanarax
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除的肝脏恶性肿瘤的放射治疗。Semin Radiat Oncol 2005;15:273-278.全身治疗的原理一线全身治疗首选方
案在某些情况下使用的其他推荐方案Atezolizumab + 贝伐珠单抗（仅Child-Pugh A级）（1类）A、b、c、1索拉
非尼（Child-Pugh A级）（[1类]或B7）d,e,2,3乐伐替尼（仅Child-Pugh A级）4,5（1类）Durva
lumab6Pembrolizumab7（2B类）Nivolumabb，8（如果不适合酪氨酸激酶抑制剂[TKI]或其他抗血管生成药
物）（Child-Pugh A级或B级）（2B类）疾病进展时的后续治疗f选项其他推荐方案在某些情况下有用瑞戈非尼（仅Child-P
ugh A级）（1类）h,9卡博替尼（仅Child-Pugh A级）（1类）i,10Ramucirumab（AFP≥400 ng/
mL和Child-Pugh仅A类）（1类）i，11Lenvatinib（仅Child-Pugh A级）索拉非尼（Child-Pug
h A级或B7级）d,eNivolumab + ipilimumab（仅Child-Pugh A级）b,i,12帕博利珠单抗（仅C
hild-Pugh A级）（2B类）B,j,k,13-15纳武单抗（仅Child-Pugh B级）B,j,16-19（2B类）Do
starlimab-gxlyb,j,l,20,21用于MSI-H/dMMR肿瘤（2B类）对于RET基因融合阳性肿瘤：Selperc
atinib（2B类）22a FDA批准的生物类似药是贝伐珠单抗的合适替代品。b参见NCCN免疫治疗相关毒性管理指南。c对于接受a
tezolizumab + 贝伐珠单抗治疗的患者，应在治疗前约6个月内或根据机构实践并基于出血风险评估对食管静脉曲张进行充分的内镜
评估和管理。d参见Child-Pugh评分(HCC-C)和门静脉高压评估（例如，静脉曲张、脾肿大、血小板减少）。e注意：肝功能Ch
ild-Pugh B级或C级患者的安全性数据有限，给药剂量尚不确定。胆红素水平升高的患者应慎用。（Miller AA,et al.
J Clin Oncol 2009;27:1800-1805）。尚不清楚索拉非尼对可能适合移植的患者的影响。f Larotrect
inib和entrectinib是NTRK基因融合阳性肝细胞癌患者的治疗选择。（Drilon A等人N Engl JMed 201
8;378:731-739;Doebele RC,et al.Lancet Oncol 2020;21:271-282.）g没有比
较数据来定义一线全身治疗后的最佳治疗。h数据反映了既往耐受索拉非尼剂量至少为400 mg/天的患者在索拉非尼治疗时或治疗后的使用情
况。数据反映了索拉非尼治疗时或治疗后的使用情况。对于既往未接受过检查点抑制剂治疗的患者，因为缺乏在既往接受过检查点抑制剂治疗的患者
中后续使用免疫治疗的数据。k Pembrolizumab是伴或不伴MSI-H HCC患者的推荐治疗选择。l Dostarlimab
-gxly是MSI-H患者的推荐治疗选择/既往治疗期间或治疗后进展且没有令人满意的替代治疗选择的dMMR复发性或晚期肿瘤。全身治疗
的原理参考Finn RS,Qin S,Ikeda M等人Atezolizumab plus bevacizumab in unre
sectable hepatocellular carcinoma.N Engl JMed 2020;382:1894-1905.
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治疗不可切除肝细胞癌患者的比较：一项随机3期非劣效性试验。柳叶刀2018;391:1163-1173.Alsina A、Kudo
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要]。J Clin Oncol 2022;40:Abstract 379.van Laethem JL、Borbath I、Kar
wal M等人更新帕博利珠单抗(pembro)单药治疗作为II期晚期肝细胞癌(HCC)一线治疗的结果KEYNOTE-224研究[摘
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jee SN、Curigliano G等人dostarlimab在错配修复缺陷/微卫星不稳定性高肿瘤患者中的抗肿瘤活性：一项联合分
析GARNET研究中的队列[摘要]。J Clin Oncol 2021;39:Abstract 2564.Subbiah V,Wo
lf J,Konda B,等人selpercatinib在除肺或甲状腺肿瘤以外的RET融合阳性实体瘤患者中的肿瘤不可知疗效和安全性
(LIBRETTO-001)：一项1/2期、开放标签、篮子试验。Lancet Oncol 2022;23:1261-1273.注：
除非另有说明，所有建议均为2A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床试验。HCC-G
2/2陈述主要治疗术后工作单位a多相肝胆外科专业知识可用b术中分期±活检c,d切除，e不可切除的活检，c如果没有胆囊切除术d +
整块肝切除术+ 淋巴结切除术±恶性受累胆管切除选项：h使用IV造影剂的腹部/盆腔CT/MRI胸部CT±造影考虑CEA和CA 19
-9参见辅助治疗 和 监督 (GALL-6)偶发的术中发现可疑肿块肝胆外科专业知识不可用b参见 α-谷氨酰转移酶既往实施微
卫星不稳定性(MSI)/错配修复(MMR)试验f肿瘤突变负荷(TMB)检测其他分子检测g全身治疗i（首选）临床试验（首选）姑息性R
Tj最佳支持治疗全身治疗期间或治疗后进展ia见成像原理(BIL-a)。b如果专业知识不可用或可切除性不明确，目视检查腹部，记录所有
结果，并转诊至具有肝胆专业知识的外科医生和/或进行分期。c最佳诊断方法是粗针穿刺活检。d参见手术和病理学原则(GALL-A)。e对
于局部晚期疾病，考虑新辅助化疗以排除快速进展并避免无效的手术。定义标准方案或明确获益的临床试验数据有限。参见全身治疗原则(BIL-
C)。f对于MMR缺陷(dMMR)/MSI-高(MSI-H)肿瘤或提示BRCA1/2突变家族史的患者，考虑生殖系检测和/或转诊至遗
传咨询师。g检测可能包括NTRK基因融合检测h订单不表示偏好。治疗方式的选择可能取决于疾病的程度/部位和机构能力。i参见全身治疗原
则(BIL-C)。j见放射治疗原则(BIL-B)。k参见NCCN姑息治疗指南。其他临床表现注：除非另有说明，所有建议均为2A类。临
床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床试验。参见GALL-3、GALL-4、和GALL-5
陈述术后功血a主要治疗肝胆外科专业知识不可用b术中分期±活检c和结束手术并转诊至专科医生dH&P多期腹部/盆腔CT/MRI联合IV
造影剂a胸部CT±造影肝功能检查(LFT)外科会诊肝储备功能评估考虑CEA和CA 19-9切除，e不可切除的活检，c如果既往未进行
MSI/MMR测试fTMB检测其他分子检测g胆囊切除术d + 整块肝切除术+ 淋巴结切除术±恶性受累胆管切除选项：h全身治疗i（首
选）临床试验（首选）姑息性RTj最佳支持治疗参见辅助治疗 和 监督 (GALL-6)全身治疗期间或治疗后进展ia见成像原理(
BIL-a)。b如果专业知识不可用或可切除性不明确，目视检查腹部，记录所有结果，并转诊至具有肝胆专业知识的外科医生和/或进行分期。
c最佳诊断方法是粗针穿刺活检。d参见手术和病理学原则(GALL-A)。e对于局部晚期疾病，考虑新辅助化疗以排除快速进展并避免无效的
手术。定义标准方案或明确获益的临床试验数据有限。参见全身治疗原则(BIL-C)。f对于dMMR/MSI-H肿瘤或提示BRCA1/2
突变家族史的患者，考虑生殖系检测和/或转诊至遗传咨询师。g检测可能包括NTRK基因融合检测。h订单不表示偏好。治疗方式的选择可能取
决于疾病的程度/部位和机构能力。i参见全身治疗原则(BIL-C)。j见放射治疗原则(BIL-B)。注：除非另有说明，所有建议均为2
A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床试验。k参见NCCN姑息治疗指南。陈述术后工
作主要治疗T1a（切缘阴性）观察病理学检查偶发结果e胆囊管淋巴结阳性T1b或更高和/或T1aIV造影剂多期腹部/盆腔CT/MRI，
胸部CT±造影剂a考虑分期腹腔镜检查mMSI/MMR测试IV造影剂多期腹部/盆腔CT/MRI，胸部CT±造影剂a考虑分期考虑新辅助
化疗e,ior临床试验可切除，e不可切除选项：h肝切除术d+ 淋巴结切除术±恶性受累胆管切除参见佐剂 治疗和监测 (GALL-
6)进展切缘阳性腹腔镜检查MSI/MMR测试fTMB检测其他分子检测g全身治疗i（首选）临床试验（首选）姑息性RTj最佳支持治疗全
身治疗时或治疗后ia见成像原理(BIL-a)。d参见手术和病理学原则(GALL-A)。e对于局部晚期疾病，考虑新辅助化疗以排除快速
进展并避免无效的手术。定义标准方案或明确获益的临床试验数据有限。参见全身治疗原则(BIL-C)。f对于dMMR/MSI-H肿瘤或提
示BRCA1/2突变家族史的患者，考虑生殖系检测和/或转诊至遗传咨询师。g检测可能包括NTRK基因融合检测。h订单不表示偏好。治疗
方式的选择可能取决于疾病的程度/部位和机构能力。i参见全身治疗原则(BIL-C)。j见放射治疗原则(BIL-B)。k参见NCCN姑
息治疗指南。注：除非另有说明，所有建议均为2A类。l考虑多学科审查。m Butte JM等人HPB(Oxford)2011;13:
463-472.其他临床表现见GALL-4展示和工作H&P多期腹部/盆腔CT/MRI联合IV造影剂a胸部CT + 造影aLFT切除
，e主要治疗胆囊切除术d+ 整块肝切除术+ 淋巴结切除术±恶性受累胆管切除参见佐剂 治疗和监测 (GALL-6)影像学肿块外科
会诊肝储备功能评估考虑cea考虑CA 19-9n考虑分期腹腔镜检查不可切除活检cMSI/MMR测试fTMB检测其他分子检测g选项：
h全身治疗i（首选）临床试验（首选）姑息性RTj最佳支持治疗全身治疗期间或治疗后进展ia见成像原理(BIL-a)。c最佳诊断方法是
粗针穿刺活检。d参见手术和病理学原则(GALL-A)。e对于局部晚期疾病，考虑新辅助化疗以排除快速进展并避免无效的手术。定义标准方
案或明确获益的临床试验数据有限。参见全身治疗原则(BIL-C)。f对于dMMR/MSI-H肿瘤或提示BRCA1/2突变家族史的患者
，考虑生殖系检测和/或转诊至遗传咨询师。g检测可能包括NTRK基因融合检测。h订单不表示偏好。治疗方式的选择可能取决于疾病的程度/
部位和机构能力。i参见全身治疗原则(BIL-C)。j见放射治疗原则(BIL-B)。k参见NCCN姑息治疗指南。注：除非另有说明，所
有建议均为2A类。n CEA和CA 19-9是基线检查，不应进行以确诊。其他临床表现见GALL-1、GALL-3、展示和工作主要治
疗黄疸H&PLFT胸部CT±造影a多期腹部/盆腔CT/MRI联合IV造影剂a胆管造影o外科咨询p切除考虑新辅助化疗（2B类）e,i
临床试验c胆囊切除术d+ 整块肝切除术+ 淋巴结切除术+ 胆管切除h参见佐剂 治疗和 监督 (GALL-6)考虑cea活检f
选项：i考虑CA 19-9n考虑分期腹腔镜检查胆汁引流q转移性疾病a见成像原理(BIL-a)。不可切除MSI/MMR测试TMB检测
其他分子检测g活检cMSI/MMR测试fTMB检测其他分子检测g全身治疗（首选）临床试验（首选）姑息性RTj最佳支持治疗选项：h全
身治疗i（首选）临床试验（首选）最佳支持治疗全身治疗期间或治疗后进展i全身治疗期间或治疗后进展ic最佳诊断方法是粗针穿刺活检。d参
见手术和病理学原则(GALL-A)。e对于局部晚期疾病，考虑新辅助化疗以排除快速进展并避免无效的手术。定义标准方案或明确获益的临床
试验数据有限。参见全身治疗原则(BIL-C)。f对于dMMR/MSI-H肿瘤或提示BRCA1/2突变家族史的患者，考虑生殖系检测和
/或转诊至遗传咨询师。g检测可能包括NTRK基因融合检测。h订单不表示偏好。治疗方式的选择可能取决于疾病的程度/部位和机构能力。i
参见全身治疗原则(BIL-C)。j见放射治疗原则(BIL-B)。k参见NCCN姑息治疗指南。n CEA和CA 19-9是基线检查，
不应进行以确诊。o首选磁共振胰胆管造影(MRCP)。内镜逆行胰胆管造影/经皮经肝胆管造影(ERCP/PTC)更多地用于治疗干预。p
咨询多学科团队。q对于黄疸患者，在切除和全身治疗前考虑胆管引流。胆道减压后考虑基线CA 19-9。其他临床注：除非另有说明，所有建
议均为2A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床试验。见GALL-3和GALL-4治
疗调查切除后状态切除，切缘阴性(R0)，局部淋巴结阴性或边缘原位癌切除，切缘阳性(R1)R或阳性区域淋巴结切除的大体残留病变(R2
)R选项：h全身治疗i（首选）临床试验（首选）观察基于氟嘧啶的化放疗j,t选项：h全身治疗i（首选）临床试验（首选）基于氟嘧啶的化
放疗j,t以氟嘧啶或吉西他滨为基础的化疗u，随后以氟嘧啶为基础的放化疗j基于氟嘧啶的化放疗j,t随后给予氟嘧啶或基于吉西他滨的化疗
u见不可切除疾病(GALL-1)考虑每3-6个月成像一次，持续2年，然后每6-12个月一次，持续5年，a或根据临床指征w根据临床指
征考虑CEA和CA 19-9对于复发，参见以下初始临床表现的检查：成像时发现肿块（见GALL-4）黄疸（参见GALL-5）转移（参
见GALL-5）a见成像原理(BIL-a)。h订单不表示偏好。治疗方式的选择可能取决于疾病的程度/部位和机构能力。i参见全身治疗原
则(BIL-C)。j见放射治疗原则(BIL-B)。r R1或R2切除术患者的管理应由多学科团队进行评估。辅助化疗或放化疗与胆道癌(
BTC)患者的生存获益相关，尤其是淋巴结阳性疾病患者（Horgan AM,et al.J Clin Oncol 2012;30:1
934-1940）。t定义标准方案或明确获益的临床试验数据有限。鼓励参加临床试验。（Macdonald OK等人Surg Onco
l Clin NAm 2002;11:941-954）。u关于放化疗前后使用的以吉西他滨为基础的方案和以氟尿嘧啶为基础的方案的列表
，参见辅助化疗(BIL-C，1/3)。v没有数据支持特定的监测计划或监测试验。医生应与患者讨论适当的随访计划/成像。w基于III期
BILCAP试验中使用的监测计划。Primrose JN等人Lancet Oncol 2019;20:663-673.注：除非另有
说明，所有建议均为2A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床试验。α-谷氨酰转移酶外
科原理和病理学手术时偶然发现：如果专业知识不可用，记录所有相关结果，并将患者转诊至具有可用专业知识的中心。如果有可疑的肿块，无需活
检，因为这可能导致腹膜播散。如果专业知识可用，并有令人信服的癌症临床证据，可按如下所述进行确定性切除。如果诊断不明确，在进行明确切
除之前，在选定的病例中可以考虑冷冻切片活检。如果在胆囊切除术开始和专业知识可用后怀疑或证实恶性肿瘤，则应明确切除被承担。如果在胆囊
切除术开始前怀疑恶性肿瘤且存在可切除性问题（即局部晚期、可能的转移性疾病、其他），则无论现有专业知识如何，可推迟确定性切除，直至进
行完整分期和评价。记录所有结果，如果预期需要化疗，考虑活检a。切除原则同下包括ⅣB、Ⅴ段在内的根治性胆囊切除和淋巴结清扫及必要时扩
大肝或胆切除，以获得阴性切缘。病理学审查中的偶发结果：考虑由肝胆病理学专家进行病理学复审和/或与外科医生交谈，以检查胆囊切除术的完
整性、播散性疾病的体征、肿瘤的位置和任何其他相关信息。审查病理报告的T分期、胆囊管边缘状态和其他边缘。可进行诊断性腹腔镜检查，但诊
断率相对较低。在T3或更高肿瘤、低分化肿瘤或边缘阳性胆囊切除术的患者中可能观察到更高的诊断率。对于影像学上任何疑似转移性疾病而不适
合经皮活检的患者，也应考虑诊断性腹腔镜检查。1应在确定性切除前进行胸部、腹部和骨盆的重复横断面成像。初步探查应排除腹腔干或主动脉-
腔静脉沟的远处淋巴结转移，因为这些禁忌进一步切除。应进行肝切除以获得清晰的切缘，通常由ⅣB段和Ⅴ段组成，部分患者可能需要扩大切除Ⅳ
B段和Ⅴ段以外的部位以获得阴性切缘。应行淋巴结切除术以清除肝门所有淋巴结。可能需要切除胆管以获得阴性切缘。常规切除胆管进行淋巴结清
扫术已被证明可增加发病率，而没有令人信服的证据表明可改善生存率。2,3输液港部位切除尚未被证明是有效的，因为输液港部位植入物的存在
是潜在的播散性疾病，尚未显示可改善结局。4脚注a最佳诊断方法是粗针穿刺活检。参考文献1 Butte JM,Gonen M,Alle
n PJ等人腹腔镜分期在偶发胆囊癌患者中的作用。HPB(Oxford)2011;13:463-472.2 Fuks D,Regim
beau JM,Le Treut YP,et al.AFC-GBC-2009研究组的意外胆囊癌。世界外科杂志2011；35：188
7-1897。3 D’Angelica M,Dalal KM,Dematteo RP,et al.胆囊腺癌切除范围分析。Ann S
urg Oncol 2009;16:806-816.4 Maker AV,Butte JM,Oxenberg J,et al.在胆
囊癌的手术治疗中是否有必要进行输液港部位切除。Ann Surg Oncol 2012;19:409-417.外科原理和病理学成像上
的肿块：出现胆囊肿块的患者/疑似胆囊癌的疾病分期应采用胸部、腹部和骨盆的多期横断面成像进行。如果有可疑肿块，不需要活检，应进行确定
性切除。建议在确定性切除前进行诊断性腹腔镜检查。在诊断不明确的选定病例中，进行胆囊切除术可能是合理的（包括术中冷冻切片），如果病理
证实为癌症，则在相同环境下进行确定性切除。按照上述原则进行切除。胆囊癌和黄疸胆囊癌出现黄疸通常预示预后不良。5-7这些患者需要仔细
的手术评估。尽管存在相对禁忌症，但在选定的患者中，在具有可用专业知识的中心可尝试对可切除疾病进行根治性切除。5 Hawkins W
G、DeMatteo RP、Jarnagin WR等人黄疸可预测胆囊癌患者的晚期疾病和早期死亡率。Ann Surg Oncol 2
004;11:310-315.6 Regimbeau JM,Fuks D,Bachellier P,et al.AFC-GBC-2
009研究组对胆囊癌患者黄疸的预后价值。Eur JSurg Oncol 2011;37:505-512.7 Nishio H、Eb
ata T、Yokoyama Y等人累及肝外胆管的胆囊癌值得切除。Ann Surg 2011;253:953-960.注：除非另有
说明，所有建议均为2A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床试验。GALL-A 2/
2陈述工作主要治疗考虑分期腹腔镜检查i见其他孤立性肝内H&PIV造影剂多期腹部/盆腔CT/MRI b可重复使用a切除和局部淋巴结切
除术aj治疗和 监督 (INTRA-2)肿块（成像特征与恶性肿瘤一致，但与肝细胞癌不一致）https://www.nccn.o
rg/professionals/physician_gls/pdf/occult.pdf（参见NCCNhttps://www.n
ccn.org/professionals/physician_gls/pdf/occult.pdf指导原则 隐匿性原发性）胸部
CT±造影b考虑CEAc考虑CA 19-9cLFT外科咨询d食管胃十二指肠镜检查(EGD)和结肠镜检查考虑病毒性肝炎血清学检查考虑
活检a,f考虑AFP考虑转诊至肝病专家不可切除的活检，如果既往未进行MSI/MMR测试gTMB检测其他分子检测h转移性疾病活检，如
果既往没有选项：全身治疗k临床试验同时进行EBRT氟尿嘧啶考虑局部区域治疗EBRTm动脉导向治疗最佳支持治疗选项：j全身治疗k（首
选）全身治疗期间或治疗后进展k进展执行临床试验（首选）gn,o当天或之后a见手术原则(INTRA-a)。MSI/MMR测试TMB检
测其他分子检测h考虑局部治疗EBRTm动脉导向治疗o最佳支持治疗全身治疗kb见成像原理(BIL-A)。c CEA和CA 19-9是
基线检查，不应进行以确诊。d咨询多学科团队。e ASCO癌症/化疗患者病毒性HBV管理指南：https://www.asco.or
g/sites/new-www.asco.org/files/content-files/advocacy-and-policy/
documents/2020-HBV-PCO-Algorithm.pdff最佳诊断方法是粗针穿刺活检。g对于患有dMMR/MSI
-H肿瘤或有提示BRCA1/2家族史的患者突变，考虑生殖系检测和/或转诊至遗传咨询师。h检测可能包括NTRK基因融合检测。i如果未
发现远处转移，腹腔镜检查可与手术联合进行。j顺序不表示偏好。治疗方式的选择可能取决于疾病的程度/部位和机构能力。参见全身治疗原则(
BIL-C)。l定义标准方案或明确获益的临床试验数据有限。鼓励参与临床试验（Macdonald OK,et al.Surg Onc
ol Clin NAm 2002;11:941-954）。m参见放射治疗原则(BIL-B)。n动脉内化疗（伴或不伴全身化疗）可在临
床试验中或在有经验的中心在仔细选择的病例中使用。o见局部治疗原则(HCC-E)。p参见NCCN姑息治疗指南。无局部残留病灶（R0切
除）治疗q选项：j全身治疗k（首选）临床试验（首选）观察选项：jk调查考虑多期腹部/盆腔CT/MRI后显微镜下边缘(R1)全身治疗
（首选）临床试验（首选）l,m每3-6个月使用IV造影剂b和胸部CT + 造影剂b切除or基于氟嘧啶的化放疗r持续2年，然后每6-
12个月状态阳性区域淋巴结基于氟嘧啶或吉西他滨的化疗随后进行基于氟嘧啶的化放疗m氟尿嘧啶为基础的化放疗l,m，之后基于氟嘧啶或吉西
他滨的化疗a最长5年，或根据临床指征t残差局部病变（R2切除）参见不可切除疾病(INTRA-1)b见成像原理(BIL-A)。d咨询
多学科团队。j顺序不表示偏好。治疗方式的选择可能取决于疾病的程度/部位和机构能力。k参见全身治疗原则(BIL-C)。l定义标准方案
或明确获益的临床试验数据有限。鼓励参与临床试验（Macdonald OK,et al.Surg Oncol Clin NAm 20
02;11:941-954）。m参见放射治疗原则(BIL-B)。q辅助化疗或放化疗与BTC患者的生存获益相关，尤其是淋巴结阳性疾病
患者（Horgan AM,et al.J Clin Oncol 2012;30:1934-1940）。r关于放化疗前后使用的以吉西
他滨为基础的方案和以氟尿嘧啶为基础的方案的列表，参见辅助化疗(BIL-C，1/3)。s没有数据支持特定的监测计划或监测试验。医生应
与患者讨论适当的随访计划/成像。t基于III期BILCAP试验中使用的监测计划。Primrose JN等人Lancet Oncol
2019;20:663-673.注：除非另有说明，所有建议均为2A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试
验中。尤其鼓励参加临床试验。INTRA-2一般原则手术原理1,2在进行明确的、潜在的根治性切除之前，并不总是需要术前活检。可疑肿块
位于在适当的临床环境中的成像应视为恶性。应考虑诊断性腹腔镜检查以排除不可切除的播散性疾病。初步探查应评估多灶性肝病、淋巴结转移和远
处转移。淋巴结转移超过肝门和远处转移疾病禁忌切除。切缘阴性的肝切除是手术治疗的目标。虽然通常需要大的切除，但考虑到可以达到阴性切缘
，楔形切除和节段切除都是适当的。进行肝门区域淋巴结切除术。多灶性肝病通常代表转移性疾病，是切除的禁忌症。在高度选择的病例中，可以考
虑有限的多灶性疾病切除。肝门大体淋巴结转移预示预后不良，只有在高度选择的病例中才应考虑切除。1 Endo I,Gonen M,Yo
pp A. Intrahepatic cholangiocarcinoma:Rising frequency,improved s
urvival and determinants of outcome after resection.Ann Surg 2008
;248:84-96.2 de Jong MC,Nathan H,Sotiropoulos GC.肝内胆管癌：预后因素和淋巴结评估
的国际多机构分析。J Clin Oncol 2011;29:3140-3145.注：除非另有说明，所有建议均为2A类。临床试验：N
CCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床试验。内A展示和工作主要治疗参见佐剂H&P腹部/盆腔多期CT/
MRI（评估血管浸润）可重复使用e手术探查考虑腹腔镜分期考虑术前胆管引流多学科审评胆汁引流，h，如有指征可重复使用e依西酮不可切除
，见下文l治疗 和 监督 (EXTRA-2)疼痛黄疸异常LFT影像学显示阻塞或异常使用IV造影剂a胸部CT±造影a胆管造影b
考虑CEAc考虑CA 19-9cLFT外科会诊后考虑内镜超声(EUS)考虑血清IgG4排除自身免疫性胆管炎d不可切除f转移性疾病B
iopsyf,i（仅确定移植状态后）MSI/MMR检测jTMB检测附加分子检测k考虑转诊至移植中心胆汁引流，h，如有指征活检iMS
I/MMR检测jTMB检测附加分子检测k选项：全身治疗m临床试验同时进行EBRT氟尿嘧啶姑息性EBRTo最佳支持治疗选项：l全身治
疗m临床试验最佳支持治疗全身治疗期间或治疗后进展m全身治疗期间或治疗后进展ma见成像原理(BIL-a)。b首选MRCP。ERCP/
PTC更多地用于治疗干预。c CEA和CA 19-9是基线检查，不应进行以确诊。d IgG-4相关胆管病患者应转诊至专家中心。e参
见手术原则(EXTRA-A)。f活检前，评估患者是否为切除或移植候选者。如果患者是潜在的移植候选者，考虑在活检前转诊至移植中心。不
可切除的肝门区或肝门区CCA直径≤3 cm，无肝内或肝外转移，无淋巴结病变，以及原发性硬化性胆管炎患者，可考虑在移植中心进行肝移植
，该移植中心具有UNOS批准的CCA移植方案。g当怀疑指数较高时可进行手术；活检不要求。h对于黄疸患者，在开始全身治疗前考虑胆管引
流。胆道减压后考虑基线CA 19-9。i最佳诊断方法是粗针穿刺活检。j对于dMMR/MSI-H肿瘤或提示BRCA1/2家族史的患者
突变，考虑生殖系检测和/或转诊至遗传咨询师。k检测可能包括NTRK基因融合检测。l订单不表示偏好。治疗方式的选择可能取决于疾病的程
度/部位和机构能力。m参见全身治疗原则(BIL-C)。n定义标准方案或明确获益的临床试验数据有限。鼓励参与临床试验（Macdona
ld OK,et al.Surg Oncol Clin NAm 2002;11:941-954）。o见放射治疗原则(BIL-B)。
p参见NCCN姑息治疗指南。已切除，切缘阴性(R0)，局部淋巴结阴性治疗方法调查选项：l全身治疗m（首选）or?临床试验（首选）n
,o边缘原位癌氟嘧啶化放疗观察选项：l全身治疗m（首选）临床试验（首选）n,o考虑每3-6个月成像一次，持续2年，然后每6-12个
月成像一次，持续5年，a或后切除状态切除，切缘阳性(R1)q或阳性区域淋巴结基于氟嘧啶的化放疗以氟嘧啶为基础或以吉西他滨为基础的化
疗，随后以氟嘧啶为基础的放化疗基于氟嘧啶的化放疗n,o随后以氟嘧啶为基础或基于吉西他滨的化疗根据临床指征e切除的大体残留病灶(R2
)q见不可切除疾病(EXTRA-1)a见成像原理(BIL-a)。l订单不表示偏好。治疗方式的选择可能取决于疾病的程度/部位和机构能
力。m参见全身治疗原则(BIL-C)。n定义标准方案或明确获益的临床试验数据有限。鼓励参与临床试验（Macdonald OK,et
al.Surg Oncol Clin NAm 2002;11:941-954）。o见放射治疗原则(BIL-B)。q R1或R2切
除术患者的管理应由多学科团队进行评价。辅助化疗或放化疗与BTC患者的生存获益相关，尤其是淋巴结阳性疾病患者（Horgan AM,e
t al.J Clin Oncol 2012;30:1934-1940）。s关于放化疗前后使用的以吉西他滨为基础的方案和以氟尿嘧啶
为基础的方案的列表，参见辅助化疗(BIL-C，1/3)。t没有数据支持特定的监测计划或监测试验。医生应与患者讨论适当的随访计划/成
像。u基于III期BILCAP试验中使用的监测计划。Primrose JN等人Lancet Oncol 2019;20:663-6
73.注：除非另有说明，所有建议均为2A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床试验。
EXTRA-2手术原理一般原则基本原则是完整切除，切缘阴性，区域淋巴结清扫。这通常需要对远端胆管肿瘤进行胰十二指肠切除术，对肝门部
肿瘤进行主要肝切除术。罕见情况下，胆管中段肿瘤可通过胆管切除和局部淋巴结清扫术切除。在进行明确的、潜在的根治性切除之前，并不总是需
要术前活检。影像学检查发现可疑肿块适当的临床环境应视为恶性。应考虑诊断性腹腔镜检查。偶尔胆管肿瘤会长距离累及胆管树，因此有必要进行
肝切除术和胰十二指肠切除术。这些是相对病态的手术，应仅在无显著共病的非常健康的患者中进行。尽管如此，这些可能是治愈性手术，应在适当
的临床环境中考虑。不建议进行联合肝脏和胰腺切除术以清除远处淋巴结疾病。肝门部胆管癌可切除性成像评估的详细描述超出了本大纲的范围。基
本原理是肿瘤需要连同受累的胆管树和受累的半肝一起切除，边缘阴性切除的机会是合理的。对侧肝脏需要完整的动脉和门静脉流入以及胆管引流。
1 ~ 3术前手术计划的详细描述超出了本大纲的范围，但需要对FLR进行评估。这需要评估胆管引流和FLR的体积。虽然并非所有病例均有
必要，但在小FLR病例中应考虑使用FLR的术前胆道引流和对侧门静脉栓塞。4、5初步探查排除了肝脏、腹膜或肝门以外的远处淋巴结的远处
转移疾病，因为这些结果禁忌切除。进一步的探查必须证实局部可切除性。由于肝门部肿瘤，根据定义，紧贴或侵入肝脏的中心部分，它们需要在受
累侧进行大的肝切除术，以包绕胆管汇合部，通常需要尾状核切除术。门静脉和/或肝动脉的切除和重建对于完全切除可能是必要的，并且需要这些
手术的专业知识。胆道重建通常通过肝管空肠Roux-en-Y吻合术进行。进行肝门区域淋巴结切除术。如果可以进行进一步切除，建议对近端
和远端胆管边缘进行冷冻切片评估。远端胆管癌需要进行初步评估以排除远处转移疾病和局部可切除性。手术一般需要行典型重建的胰十二指肠切除
术。1 Nishio H,Nagino M,Nimura Y.肝门部胆管癌的手术治疗：名古屋经验。HPB(Oxford)2005;
7:259-262.2 Matsuo K,Rocha FG,Ito K等人Blumgart肝门部胆管癌术前分期系统：380例患者可
切除性和结局分析。J Am Coll Surg 2012;215:343-355.3 Jarnagin WR,Fong Y,DeM
atteo RP等人225例肝门部胆管癌患者的分期、可切除性和预后。Ann Surg 2001;234:507-517.④Nimu
ra Y.胆管癌切除前术前胆道引流。HPB(Oxford)2008;10:130-133.5 Kennedy TJ,Yopp A,
Qin Y,et al.肝门部胆管癌扩大肝切除术前肝残余术前胆管引流的作用。HPB(Oxford)2009;11:445-451.
注：除非另有说明，所有建议均为2A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床试验。额外A
一般原则成像原理1-4建议随访成像时进行胸部CT（有或无造影剂）和多期造影剂增强CT或腹部和盆腔MRI。PET/CT的敏感性有限，
但特异性高，当结果模棱两可时可考虑。5 PET/CT在术前的常规应用尚未在前瞻性试验中确立。胆囊癌早期胆囊癌的发现仍然很困难，通常
在手术或病理检查时偶然发现的胆囊。如果术前怀疑胆囊癌，应进行腹部（和骨盆）多排螺旋CT或对比增强MRI与腹部（和骨盆）磁共振胰胆管
造影(MRCP)和胸部CT（有或无对比）。MRI是评价胆囊内肿块和显示胆管受累的首选方法。由于淋巴扩散很常见，应仔细评估淋巴结疾病
，特别是肝门和左胃和主动脉-腔静脉盆地。肝内6和肝外胆管癌手术处理根据肿瘤的部位和范围而定。术前应采用多排螺旋CT多期腹部/盆腔C
T或MRI进行肝外CCA准确分期的影像学检查。首选MRCP增强MRI评价胆道受累范围。肝脏和胆管树的多期CT或MRI（薄切）成像，
或多期CT或MRI成像应特别关注胆管树、肝动脉和门静脉的解剖及其与肿瘤的关系。7建议采用有或无造影剂的胸部CT进行分期。理想情况下
，分期成像应在活检或胆管引流之前进行。如果CT或MRI未见肿块，EUS或内镜逆行胰胆管造影(ERCP)可能有助于胆管扩张的情况。E
US或ERCP也可用于建立组织诊断并提供解除胆道梗阻的通路。随访可采用有或无造影剂的胸部CT和有造影剂的腹部和盆腔CT或MRI。当
怀疑或确诊iCCA时，首选延迟期成像。Srinivasa S,McEntee B,Koea JB.PET扫描在胆管癌和胆囊癌治疗中
的作用：外科医生的系统综述。Int JDiagnostic Imaging 2015;2.Corvera CU、Blumgart
LH、Akhurst T等人18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描影响胆道癌患者的管理决策。J Am Coll Surg 2008
;206:57-65.Brandi G,Venturi M,Pantaleo MA,Ercolani G,GICO.胆管癌：临床实
践诊断和治疗算法的当前意见：文献综述和转诊中心的长期经验。Dig Liver Dis 2016;48:231-241.Navane
ethan U,Njei B,Venkatesh PG等人内镜超声诊断胆管癌为胆管狭窄的病因：系统综述和荟萃分析。Gastroen
terol Rep(Oxf)2015;3:209-215.Lamarca A、Barriuso J、Chander A等人18F-
氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18FDG-PET)用于胆道癌患者：系统综述和荟萃分析。J Hepatol 2019;71:115
-129.Sutton TL,Billingsley KG,Walker BS等人可切除肝内胆管癌中肿瘤多灶性的检测：确定最佳术前
成像模式。胃肠外科杂志2021；25:2250-2257。注：除非另有说明，所有建议均为2A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患
者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床试验。肝脏磁共振成像(MRI)性能的ACR-SAR-SPR实践参数。美国放射学会，2
020。网址：https://www.acr.org/-/ media/ACR/Files/Practice-Parameters
/MR-Liver.pdf.访问日期：01/18/22。BIL-A一般原则放射治疗原理在使用EBRT、IMRT和SBRT时，强烈建
议使用IGRT，以提高治疗准确性并降低治疗相关毒性。辅助EBRT 1,2采用传统3D-CRT或IMRT的术后EBRT是切除的肝外C
CA和胆囊癌的一种选择。3,4靶区应覆盖引流区域淋巴结：肝门、腹腔、肠系膜上、胃肝和主动脉旁至45 Gy，1.8 Gy/次，肿瘤床
50-60 Gy，1.8-2 Gy/次，取决于边缘阳性。不可切除所有肿瘤无论位于何处均可进行EBRT（3D-CRT、IMRT或SB
RT）。对于肝内和肝外肿瘤，常规分割放疗联合以氟尿嘧啶为基础的标准或高剂量化疗a是可以接受的。对于肝内肿瘤，尽管推荐在有经验的中心
进行治疗，但光子5或质子6的大分割是一种可接受的选择。姑息性EBRT适用于控制症状和/或预防转移病灶（如骨或脑）的并发症。RT剂量
7，取决于满足正常器官限制和基础肝功能的能力：常规分割（术后或不可切除）：3初始体积至45 Gy，1.8 Gy/次增加至50至60
Gy，每次1.8–2 Gy大分割（不可切除）：58–67.5 Gy，分15次，中位生物等效剂量为80.5 Gy。5,6SBRT（
不可切除）：30-50 Gy（通常分3-5次）脚注a见全身治疗原则(BIL-C)。参考文献1 Mallick S,Benson R
,Haresh KP等人辅助放疗治疗胆囊癌：目前的证据是什么？J Egypt NatlōInst 2016;28:1-6.2 Ki
m Y,Amini N,Wilson A等人化疗和体外放射治疗对已切除胆囊癌患者结局的影响：一项多机构分析。Ann Surg On
col 2016;23:2998-3008.3 Ben-Josef E、Guthrie KA、El-Khoueiry AB等人SW
OG S0809：一项卡培他滨和吉西他滨辅助治疗，随后放疗和卡培他滨同步治疗肝外胆管癌和胆囊癌的II期组间试验。J Clin On
col 2015;33:2617-2622.4 Wang SJ,Lemieux A,Kalpathy-Cramer J,et al
.预测胆囊癌切除辅助放化疗获益的诺模图。J Clin Oncol 2011;29:4627-4632.5 Tao R,Krishn
an S,Bhosale PR等人消融放疗剂量导致无法手术的肝内胆管癌患者的生存期显著延长：一项回顾性剂量效应分析。J Clin
Oncol 2016;34:219-226.6 Hong TS,Wo JY,Yeap BY,et al.高剂量低分割质子束治疗局限
性、不可切除肝细胞癌和肝内胆管癌患者的多机构II期研究。J Clin Oncol 2016;34:460-468.7 Apisar
nthanarax S,Barry A,Cao M,et al.原发性肝癌的体外放射治疗：ASTRO临床实践指南。Pract Ra
diat Oncol 2022;12:28-51.注：除非另有说明，所有建议均为2A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳
管理都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床试验。BIL-B全身治疗的原理新辅助治疗a首选方案其他推荐方案在某些情况下有用无?5-氟尿嘧
啶 + 奥沙利铂卡培他滨 + 奥沙利铂吉西他滨 + 卡培他滨吉西他滨 + 顺铂吉西他滨 + 顺铂 + 白蛋白结合型紫杉醇1（2B类
）吉西他滨 + 奥沙利铂（2B类）单药：5-氟尿嘧啶卡培他滨吉西他滨无辅助治疗b,2首选方案其他推荐方案在某些情况下有用卡培他滨c
，3（1类）?5-氟尿嘧啶 + 奥沙利铂卡培他滨 + 奥沙利铂吉西他滨 + 卡培他滨吉西他滨 + 顺铂卡培他滨 + 顺铂（3类）单
药：5-氟尿嘧啶吉西他滨无用于同步辐射的药物5-氟尿嘧啶卡培他滨a使用新辅助治疗的决定需要个体化，并与外科肿瘤学家和多学科团队密切
协商。2～6个月，每2～3个月重新评估一次是合理的。定义标准方案或明确获益的临床试验数据有限。鼓励参加临床试验。b辅助治疗长达6个
月。辅助化疗或放化疗与BTC患者的生存获益相关，尤其是淋巴结阳性疾病患者。c III期BILCAP研究显示，在符合方案分析中，卡培
他滨辅助治疗的总生存期有所改善，在意向治疗分析中，总生存期未达到统计学显著性。Primrose JN,Fox RP,Palmer
DH等人卡培他滨与观察治疗切除的胆管癌(BILCAP)的比较：一项随机、对照、多中心、3期研究。Lancet Oncol 2019
;20:663-673.Ben-Josef E、Guthrie KA、El-Khoueiry AB等人SWOG S0809：一项卡
培他滨和吉西他滨辅助治疗，随后放疗和卡培他滨同步治疗肝外胆管癌和胆囊癌的II期组间试验。J Clin Oncol 2015;33:
2617-2622.全身治疗的原理不可切除和转移性疾病的主要治疗首选方案其他推荐方案在某些情况下有用吉西他滨 + 顺铂4（1类）D
urvalumab + 吉西他滨 + 顺铂（1类）d,55-氟尿嘧啶 + 奥沙利铂5-氟尿嘧啶 + 顺铂（2B类）卡培他滨 + 顺
铂（2B类）卡培他滨 + 奥沙利铂吉西他滨 + 白蛋白结合型紫杉醇吉西他滨 + 卡培他滨吉西他滨 + 奥沙利铂吉西他滨 + 顺铂
+ 白蛋白结合型紫杉醇1（2B类）单药：5-氟尿嘧啶卡培他滨吉西他滨对于NTRK基因融合阳性肿瘤：恩曲替尼6-8Larotrect
inib9对于MSI-H/dMMR肿瘤：Pembrolizumabe,f,10,11对于RET基因融合阳性肿瘤：Pralsetin
ib（2B类）12Selpercatinib治疗CCA（2B类）13胆道癌后续治疗（如果疾病进展）首选方案 其他推荐方案在某些情
况下有用FOLFOX14?FOLFIRI15（2B类）瑞戈非尼16（2B类）伊立替康脂质体 + 氟尿嘧啶 + 亚叶酸（2B类）17
Durvalumab + 吉西他滨 + 顺铂（2B类）h，5另见：上述不可切除和转移性疾病的首选和其他推荐方案d Durvalum
ab + 吉西他滨 + 顺铂也是根治性手术后 > 6个月和辅助治疗完成后 > 6个月疾病复发患者的推荐治疗选择。e支持pembro
lizumab用于这种情况的临床试验数据有限。Sicklick JK,Kato S,Okamura R等人癌症患者的分子谱分析能够
实现个性化的联合治疗：I-PREDICT研究。Nat Med 2019;25:744-750.f参见NCCN免疫治疗相关毒性管理指
南。g治疗选择取决于临床因素，包括既往治疗方案/药物和肝脏范围功能障碍。h对于既往未接受过检查点抑制剂治疗的患者，因为既往接受过检
查点抑制剂治疗的患者后续使用免疫治疗。i Dostarlimab-gxly是MSI-H/dMMR复发性或晚期肿瘤患者的推荐治疗选择
既往治疗期间或治疗后疾病进展，且无满意的替代治疗选择。FDA批准的生物类似药是曲妥珠单抗的合适替代品。对于NTRK基因融合阳性肿瘤
：恩曲替尼6-8Larotrectinib9对于MSI-H/dMMR肿瘤：Pembrolizumabe,f,h,10,11Dost
arlimab-gxlyf,h,i,18,19（2B类）对于TMB-H肿瘤：Pembrolizumabe,f,h,20对于BRAF
-V600E突变肿瘤达拉非尼 + 曲美替尼21,22对于FGFR2基因融合或重排的CCA：Pemigatinib 23伊伐替尼24
福特布替尼25对于有IDH1的CCA突变Ivosidenib26,27对于RET基因融合阳性肿瘤：Selpercatinib用于C
CA13Pralsetinib（2B类）12对于HER2阳性肿瘤：曲妥珠单抗j +帕妥珠单抗28Nivolumabf,h,29（2
B类）乐伐替尼 + pembrolizumabf，h，30（2B类）全身治疗的原理参考1 Shroff RT,Javle MM,X
iao L,et al.吉西他滨、顺铂和白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期胆道癌：一项2期临床试验。JAMA Oncol 2019;5:8
24-830.2 Horgan AM,Amir E,Walter T,Knox JJ.胆道癌的辅助治疗：系统综述和荟萃分析。J C
lin Oncol 2012;30:1934-1940.3 Primrose JN,Fox RP,Palmer DH,et al.
卡培他滨与观察治疗切除的胆管癌(BILCAP)的比较：一项随机、对照、多中心、3期研究。Lancet Oncol 2019;20:
663-673.4 Valle JW,Wasan HS,Palmer DH等人顺铂加吉西他滨对比吉西他滨治疗胆道癌。N Eng J
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胆道癌。NEJM Evid 2022:1-11.打印前的电子版。6 Demetri GD,Paz-Ares LG,Farago A
F等人NTRK融合阳性(NTRK-fp)肿瘤患者中entrectinib的疗效和安全性：STARTRK-2、STARTRK-1和A
LKA-372-001的汇总分析。ESMO大会2018。7 Drilon A,Siena S,Ou SI等人多靶点泛TRK、ROS
1和ALK抑制剂entrectinib的安全性和抗肿瘤活性：两项I期试验（ALKA-372-001和STARTRK-1）的合并结果
。Cancer Discov 2017;7:400-409.8 Doebele RC,Drilon A,Paz-Ares L等人E
ntrectinib用于晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤患者：三项i/ii期试验的综合分析。Lancet Oncol 2020;
21:271-282.9 Drilon A,Laetsch TW,Kummar S等人larotrectinib在成人和儿童TRK
融合阳性癌症中的疗效。N Engl JMed 2018;378:731-739.10 Le DT,Durham JN,Smith
KN等人错配修复缺陷可预测实体瘤对PD-1阻断的反应。Science 2017;357:409-413.11 Marabelle
A,Le DT,Ascierto PA等人pembrolizumab在非结直肠高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷癌症患者中的疗效：I
I期KEYNOTE-158研究的结果。J Clin Oncol 2020;38:1-10.12 Subbiah V,Hu MI,G
ainor JF等人RET抑制剂pralsetinib(BLU-667)在RET融合阳性实体瘤患者中的临床活性[摘要]。J Cli
n Oncol 2021;39:Abstract 467.13 Subbiah V,Wolf J,Konda B,et al.se
lpercatinib在除肺或甲状腺肿瘤以外的RET融合阳性实体瘤患者中的肿瘤不可知疗效和安全性(LIBRETTO-001)：一项
1/2期、开放标签、篮子试验。Lancet Oncol 2022;23:1261-1273.14 Lamarca A,Palmer
DH,Wasan HS等人晚期胆道癌二线FOLFOX化疗与活性症状控制的比较(ABC-06)：一项3期、开放标签、随机化、对照试
验。Lancet Oncol 2021;22:690-701.15 Caparica R,Lengele A,Bekolo W,H
endlisz A. FOLFIRI作为转移性胆道癌患者的二线治疗。Autops Case Rep 2019;9:e2019087
.16 Sun W、Patel A、Normolle D等人一项瑞戈非尼单药治疗化疗难治性、晚期和转移性胆道腺癌患者的2期试验。C
ancer 2019;125:902-909.17 Yoo C,Kim KP,Jeong JH等人伊立替康脂质体加氟尿嘧啶和亚叶酸
与氟尿嘧啶和亚叶酸治疗吉西他滨加顺铂治疗进展后的转移性胆道癌(NIFTY)：一项多中心、开放标签、随机、2b期研究。Lancet
Oncol 2021;22:1560–72.18 Andre T,Berton D,Curigliano G等人抗PD-1抗体do
starlimab在错配修复缺陷(dMMR)实体瘤患者中的安全性和疗效：GARNET研究的结果[摘要]。J Clin Oncol
2021;39:Abstract 9.19 Berton D,Banerjee SN,Curigliano G等人dostarli
mab在错配修复缺陷/微卫星不稳定性高肿瘤患者中的抗肿瘤活性：GARNET研究中两个队列的联合分析[摘要]。J Clin Onco
l 2021;39:Abstract 2564.20 Merino DM,McShane LM,Fabrizio D等人建立协调肿
瘤突变负荷(TMB)的指南：跨诊断平台TMB定量变异的计算机评估：癌症研究之友TMB协调项目的I期。J Immunother Ca
ncer 2020;8:e000147.21 Subbiah V,Lassen U,élez E等人Dabrafenib plus
trametinib in patients with BRAFV600E mutated biliary tract canc
er(ROAR):a phase 2,open-label,single-arm,multicentre basket trial
.Lancet Oncol 2020;21:1234-1243.全身治疗的原理参考22 Salama AKS,Li S,Macra
e ER等人Dabrafenib and trametinib in patients with BRAF-V600E mutat
ions:Results of the NCI-MATCH trial subprotocol H. JClin Oncol 20
20;38:3895-3904.23 Abou-α GK,Sahai V,Hollebecque A等人Pemigatinib用于
既往经治的局部晚期或转移性胆管癌：一项多中心、开放性、阶段研究2项研究。Lancet Oncol 2020;21:671-684.
24 Javle M,Roychowdhury S,Kelley RK等人Infigratinib(BGJ398)用于既往接受过治
疗的携带FGFR2融合或重排的晚期或转移性胆管癌患者：一项多中心、开放性、单臂、ii期研究的成熟结果。Lancet Gastroe
nterol Hepatol 2021;6:803-815.25 Goyal L、Meric-Bernstam F、Hollebe
que A等人FOENIX-CCA2试验的更新结果：futibatinib治疗肝内胆管癌的疗效和安全性(iCCA)存在FGFR2融
合/重排。J Clin Oncol 2022;40:Abstract 4009.26 Abou-α GK,Macarulla T,
Javle MM等人Ivosidenib in IDH1 mutant,chemotherapy-refractory chola
ngiocarcinoma(ClarIDHy):a multicentre,randomised,double-blind,pla
cebo-controlled,phase 3study.Lancet Oncol 2020;21:796-807.27 Zhu
AX,Macarulla T,Javle MM等人ivosidenib治疗携带IDH1突变的晚期胆管癌患者的最终总生存期疗效结果：
iii期随机临床ClarIDHy试验。JAMA Oncol 2021:7:1669-1677.28 Javle M,Borad M
J,Azad NS,et al.帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性胆管癌(MyPathway)：一项多中心、开放标签、2
a期、多篮子研究。Lancet Oncol 2021;22:1290-1300.29 Kim RD,Chung V,Alese O
B等人nivolumab用于晚期难治性胆道癌患者的2期多机构研究。JAMA Oncol 2020;6:888-894.30 Lwi
n,Z,Gomez-Roca,C,Saada-Bouzid E等人LEAP-005：一项乐伐替尼(len)联合派姆单抗(pembr
o)治疗既往接受过治疗的晚期实体瘤患者的II期研究。安。Oncol.2020;31:S1142-S1215.注：除非另有说明，所有
建议均为2A类。临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。尤其鼓励参加临床试验。BIL-C 4/4美国癌症联
合委员会(AJCC)肝细胞癌的TNM分期（2017年第8版）表1. T、N、M的定义表2. AJCC预后组T原发性肿瘤TNMTX无
法评估原发性肿瘤IA期T1aN0M0T0无原发性肿瘤证据IB期T1bN0M0T1孤立性肿瘤≤2 cm，或 > 2 cm且无血管浸润
II期T2N0M0T1a孤立性肿瘤≤2 cmIIIA期T3N0M0T1b孤立性肿瘤 > 2 cm且无血管浸润IIIB期T4N0M0
T2孤立性肿瘤 > 2 cm伴血管浸润，或多发性肿瘤，无 > 5 cmT3多发性肿瘤，其中至少一个 > 5 cmT4累及门静脉或肝
静脉主要分支的任何大小的单个或多个肿瘤，或肿瘤直接侵犯胆囊以外的邻近器官或伴有脏层腹膜穿孔N局部淋巴结NX局部淋巴结无法评估N0无
局部淋巴结转移N1局部淋巴结转移M远处转移M0无远处转移M1远处转移IVA期任何TN1M0IVB期任何T任何NM1组织学分级(G)
GX无法评估级别G1分化良好G2中度分化G3低分化G4未分化纤维化评分(F)推荐Ishak定义的纤维化评分，因为其总生存期的预后价
值。该评分系统使用0-6量表。F0纤维化评分0-4（无至中度纤维化）F1纤维化评分5-6（重度纤维化或肝硬化）美国癌症联合委员会(
AJCC)胆囊癌TNM分期（2017年第8版）表3 T、N、M的定义T原发性肿瘤TX无法评估原发性肿瘤T0无原发性肿瘤证据Tis原
位癌T1肿瘤侵犯固有层或肌层T1a肿瘤侵入固有层T1b肿瘤侵犯肌层T2肿瘤侵犯腹膜侧肌周结缔组织，未累及浆膜（脏层腹膜）或肿瘤侵犯
肝侧肌周结缔组织，未向肝内扩展T2a肿瘤侵犯腹膜侧肌周结缔组织，未累及浆膜（脏层腹膜）T2b肿瘤侵犯肝侧肌周结缔组织，未向肝内扩展
T3肿瘤穿透浆膜（脏层腹膜）和/或直接侵犯肝脏和/或其他邻近器官器官或结构，如胃、十二指肠、结肠、胰腺、网膜或肝外胆管T4肿瘤侵犯
门静脉主干或肝动脉或侵犯两个或两个以上肝外器官或结构N局部淋巴结NX局部淋巴结无法评估N0无局部淋巴结转移N1一到三个区域淋巴结转
移N24个或以上区域淋巴结转移M远处转移M0无远处转移M1远处转移表4. AJCC预后组TNM0期TisN0M0I期T1N0M0I
IA期T2aN0M0IIB期T2bN0M0IIIA期T3N0M0IIIB期T1-3N1M0IVA期T4N0-1M0IVB期任何TN
2M0任何T任何NM1组织学分级(G)GX无法评估级别G1分化良好G2中度分化G3低分化美国癌症联合委员会(AJCC)肝内胆管肿瘤
的TNM分期（2017年第8版）表5 T、N、M的定义表6. AJCC预后组T原发性肿瘤TNMTX无法评估原发性肿瘤0期TisN0
M0T0无原发性肿瘤证据IA期T1aN0M0Tis原位癌（导管内肿瘤）IB期T1bN0M0T1孤立性肿瘤，无血管浸润，≤5 cm或
> 5 cmII期T2N0M0T1a孤立性肿瘤≤5 cm且无血管浸润IIIA期T3N0M0T1b孤立性肿瘤 > 5 cm且无血管
浸润IIIB期T4N0M0T2孤立性肿瘤伴肝内血管浸润或多发任何TN1M0肿瘤，伴或不伴血管浸润T3肿瘤穿透脏层腹膜T4直接侵袭累
及局部肝外结构的肿瘤N局部淋巴结NX局部淋巴结无法评估N0无局部淋巴结转移N1存在局部淋巴结转移M远处转移M0无远处转移M1存在远
处转移IV期任何T任何NM1组织学分级(G)GX无法评估级别G1分化良好G2中度分化G3低分化美国癌症联合委员会(AJCC)肝门区
胆管肿瘤的TNM分期（2017年第8版）表7. T、N、M的定义T原发性肿瘤TX无法评估原发性肿瘤T0无原发性肿瘤证据肿瘤局限于胆
管，并延伸至肌肉TNM层或纤维组织0期TisN0M0肿瘤超出胆管壁向周围侵犯I期T1N0M0脂肪组织，或肿瘤侵犯邻近肝实质II期β
-氨基丁酸N0M0肿瘤超出胆管壁向周围侵犯IIIA期T3N0M0脂肪组织IIIB期T4N0M0肿瘤侵犯邻近肝实质IIIC期任何TN
1M0肿瘤侵犯门静脉或肝动脉的单侧分支IVA期任何TN2M0肿瘤侵犯门静脉主干或其双侧分支，或IVB期任何T任何NM1双侧伴对侧门
静脉或肝动脉受累组织学分级(G)Tis原位癌/高度异型增生T1M远处转移M0无远处转移M1远处转移表8. AJCC预后组T2T2a
T2bT3 T4肝总动脉；或单侧二阶胆汁自由基GX无法评估级别N局部淋巴结G1分化良好NX局部淋巴结无法评估G2中度分化N0无局
部淋巴结转移G3低分化N11 ~ 3个阳性淋巴结，通常累及肝门、胆囊管、胆总管、肝动脉、后胰十二指肠和门静脉淋巴结N2N1所述部位
的4个或以上阳性淋巴结美国癌症联合委员会(AJCC)远端胆管肿瘤的TNM分期（2017年第8版）表9. T、N、M的定义表10.A
JCC预后组T原发性肿瘤TNMTX无法评估原发性肿瘤0期TisN0M0Tis原位癌/高度异型增生I期T1N0M0T1肿瘤侵犯胆管壁
，深度小于5 mmIIA期T1N1M0T2肿瘤侵犯胆管壁，深度5-12 mmT2N0M0T3肿瘤侵犯胆管壁，深度大于12 mmII
B期T2N1M0T4肿瘤累及腹腔干、肠系膜上动脉和/或T3N0M0T3N1M0IIIA期T1N2M0T2N2M0T3N2M0III
B期T4N0M0T4N1M0T4N2M0IV期任何T任何NM1肝总动脉N局部淋巴结NX局部淋巴结无法评估N0无局部淋巴结转移N1一
到三个区域淋巴结转移N24个或以上区域淋巴结转移M远处转移M0无远处转移M1远处转移组织学分级(G)GX无法评估级别G1分化良好G
2中度分化G3低分化经美国外科医师学会(Chicago,Illinois)许可使用。该信息的原始来源是Springer Inter
national Publishing出版的AJCC癌症分期手册第8版(2017)。巴塞罗那临床肝癌分期系统(2022)1表1.预
后分组的定义阶段定义极早期(0)单个≤2 cm保留肝功能，a PS 0早期(A)单个，或≤3个结节，每个≤3 cm保留肝功能，a
PS 0中期(B)多结节的保留肝功能，a PS 0晚期(C)门静脉侵犯和/或肝外扩散保留肝功能，PS 1-2终末期(D)任何肿瘤负
荷终末期肝功能，PS 3-4a肿瘤负荷可接受移植的受试者除外。1经Reig M,Forner A,Rimola J,et al.许
可改编。BCLC预后预测和治疗推荐策略：2022年更新。J Hepatol 2022;76:681-693.ST-6NCCN证据分
类和共识1类基于高水平证据，NCCN一致认为干预是适当的。2A类基于较低水平的证据，NCCN一致认为干预是适当的。2B类基于较低水
平的证据，NCCN一致认为干预是适当的。类别3基于任何证据等级，NCCN对干预是否适当存在重大分歧。除非另有说明，否则所有建议均为
2A类。NCCN偏好分类首选干预基于优越的有效性、安全性和证据以及适当时的可负担性的干预措施。其他推荐其他有效性稍差、毒性更大或基
于不太成熟数据的干预措施；干预或相似结局的可负担性显著降低。一定有用可能用于选定患者人群的其他干预措施（根据建议定义）。情况认为所
有建议均适当。CAT-1本讨论符合NCCN肝胆癌指南。最后更新日期：2021年9月21日。讨论目录概述MS-2文献检索标准和指南更
新方法。.............................................................
................................................................M
S-2肝细胞 癌。......................................................
.................................................................
.................................................................
..... MS-2风险 因素 和 流行病学。......................................
.................................................................
.................................................................
............美沙芬筛选 针对 HCC.......................................
.................................................................
.................................................................
...................................美沙芬诊断。........................
.................................................................
.................................................................
........................................................... MS
-6初始 检查。.......................................................
.................................................................
.................................................................
.......................... MS-9病理学 和 分期。......................
.................................................................
.................................................................
...............................................美沙芬治疗 选项 .......
.................................................................
.................................................................
................................................. MS-13胆汁 管道 癌
症。...............................................................
.................................................................
.................................................................
...... MS-36胆囊 癌症 ............................................
.................................................................
.................................................................
........... MS-36胆管癌。...........................................
.................................................................
.................................................................
............................ MS-42胆道癌的辅助化疗和放化疗。...............
.................................................................
..................................................二甲双胍晚期胆管癌的治疗。..
.................................................................
.................................................................
....................................二甲双胍总结。......................
.................................................................
.................................................................
.................................................................
MS-57图1：分类 of 胆管癌。.........................................
.................................................................
..............................................美沙芬参考文献。...........
.................................................................
.................................................................
.................................................................
......... MS-60概述肝胆管癌是一种高度致死性癌症，包括一系列发生于肝脏（肝细胞癌；HCC）、胆囊和胆管（肝内和
肝外胆管癌）的浸润性癌。胆囊癌和胆管癌统称为胆道癌。2020年，据估计，美国有42,810人将被诊断为肝癌和肝内胆管癌，另外11,
980人将被诊断为胆囊癌或其他胆道癌。预计约有30,160例死于肝癌或肝内胆管癌，4,090例死于胆囊癌或其他胆道癌。1NCCN肝
胆癌指南是NCCN肝胆癌指南小组成员的工作。这些指南涵盖的肝胆癌类型包括：HCC、胆囊癌和肝内外胆管癌。HCC指南与欧洲肝脏研究协
会/欧洲癌症研究和治疗组织提供的指南以及2009年亚洲肿瘤学峰会的共识声明一致。然而，在治疗和监测方面存在一些差异，主要是由于地理
差异，如现有资源。根据定义，NCCN指南不能包含所有可能的临床变化，不能替代良好的临床判断或个体化治疗。尽管在指南的每个决策点均未
明确说明，但参与前瞻性临床试验是治疗肝胆癌患者的首选方案。文献检索标准和指南更新方法在本版NCCN肝胆癌指南更新之前，使用以下检索
词对PubMed数据库进行电子检索，以获得肝胆癌领域的关键文献：（肝细胞癌）OR（肝癌）OR（胆道癌）OR（胆囊癌）OR（胆管癌）
。选择PubMed数据库是因为其仍然是医学文献中使用最广泛的资源，并且仅对同行评审的生物医学文献进行索引。3通过选择以英文发表的人
体研究，缩小了检索结果范围。结果局限于以下类型的文章：临床试验，II期；临床试验，III期；临床试验，IV期；实践指南；指南；随机
对照试验；荟萃分析；系统综述和验证研究。来自关键PubMed文章和其他来源的文章的数据被认为与这些指南相关，并由专家小组讨论，已被
纳入本版本的讨论部分。缺乏高水平证据的建议是基于专家小组对低水平证据和专家意见的审查。NCCN指南制定和更新的完整详情可在NCCN
网站上获得（www.NCCN.org).肝细胞癌风险因素和流行病学大多数癌症的发病率和死亡率正在下降；然而，肝癌的发病率和死亡率正
在增加。4-6 7,8诊断为肝脏的黑人和美洲印第安人/阿拉斯加原住民的5年生存率（基于2006-2012年的SEER数据）最低和肝
内胆管癌。7预测分析预测，在未来15年，黑人和西班牙裔的发病率将最高。9这些分析还预测1950年至1959年出生的人发病率增加，这
是由于该年龄组丙型肝炎病毒感染率高。HCC发生的主要危险因素是肝硬化和慢性肝病，与病因无关。10,11特定风险因素包括乙型肝炎病毒
(HBV)和/或丙型肝炎病毒(HCV)引起的病毒感染、长期饮酒、特定合并症或其他状况，如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性
脂肪性肝炎(NASH)、遗传性血色病(GH)、HBV/HVC合并感染和人类免疫缺陷病毒(HIV)。4，12-18对美国肝移植中心患
者的回顾性分析发现，分别有近50%和约15%的患者感染HBV或HCV，其中约5%的患者同时具有乙型肝炎和丙型肝炎感染的标志物。19
乙型肝炎e抗原(HBeAg)和乙型肝炎表面抗原(HBsAg)血清阳性与慢性乙型肝炎病毒感染患者患HCC的风险增加有关。20,21数
据来自大型基于人群的研究也发现高血清HBV DNA和HCV RNA病毒载量是慢性感染患者发生HCC的独立危险因素。22 ~ 25在
美国，HCC的发病率正在增加，特别是在感染HCV的人群中。据估计，HCV相关肝硬化患者中HCC的年发病率在2%-8%之间。然而，H
CV经常无法被检测到，使得这些计算难以解释。尽管据报道，美国每年诊断的丙型肝炎感染病例数在下降，但观察到的HCV相关HCC病例数的
增加很可能与经常延长的病毒感染与HCC表现之间。26,27有强有力的证据表明，直接作用抗病毒药物(DAA)可改善HCV患者的持续病
毒学应答，28,29这反过来可能最终降低HCC的发生率。30,31在全球范围内，HBV是HCC发病率和死亡率的主要原因。⑤美国约有
150万人慢性感染HBV。32，33一项前瞻性对照研究的结果显示，在无肝硬化的病毒携带者中，HCC的年发病率为0.5%，在已知肝硬
化的携带者中，HCC的年发病率为2.5%，34尽管研究显示慢性乙型肝炎感染者中HCC的年发病率存在广泛差异。一项包含68项研究的荟
萃分析纳入了27854例未经治疗的HBV患者，结果显示HCC年发病率为0.88/100人年(95%CI,0.76-0.99),肝硬
化患者的发病率更高(3.16;95%CI,2.58-3.74)。36对634例HBV患者的分析显示，长期抗病毒治疗与无肝硬化患者H
CC风险降低相关（标准化发病率比[SIR]，0.40；95%CI，0.20-0.80）。来自阿拉斯加和台湾普遍HBV疫苗接种计划的
分析表明，疫苗接种与儿童和年轻成人HCC发病率降低相关。由于普遍的HBV疫苗接种计划是最近实施的，这些计划在成人中的潜在疗效将可能
在至少10至20年内看不到。与HCC风险增加相关的非病毒性原因包括任何原因导致的肝硬化（例如，酒精性肝硬化）；遗传性代谢缺陷（相对
罕见），例如遗传性血色病、迟发性皮肤卟啉病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症；Wilson病和IV期原发性胆汁性肝硬化。6、12、41酒精性
肝硬化是HCC的一个众所周知的危险因素，尽管许多研究评估了HCC在HCC患者中的发病率。酒精诱导的肝硬化一直被其他危险因素如病毒性
肝炎感染的存在所混淆，这些因素在HCC的发病机制中可协同作用。42,43据估计，60%-80%的HCC患者患有基础肝硬化，在美国可
能接近90%。44重要的是，某些慢性感染HBV的人群已被确定为在无肝硬化的情况下HCC风险增加，尤其是当存在其他风险因素时，35据
估计，30%～50%发生HCC的慢性乙型肝炎病毒感染患者无基础肝硬化。45无肝硬化证据的HBV携带者发生HCC的一些危险因素包括病
毒复制活跃、HBV DNA水平高和HCC家族史。35,46≥40岁的亚洲男性、≥50岁的亚洲女性和患有乙型肝炎的黑人/非裔美国男性
和女性患HCC的风险也增加。6肝硬化的存在通常被认为是肝脏遗传代谢性疾病或自身免疫性病因肝病个体发生HCC的先决条件。47-49尽
管HCC发生的机制因基础疾病而异，但HCC通常发生在组织学异常肝脏的情况下。因此，慢性肝病的存在代表了发生HCC的风险。12然而，
HCC也可能发生在肝脏正常且无已知风险因素的患者中。50,51GH是一种由于HFE基因突变导致铁吸收过量的疾病。来自国家卫生统计中
心的一项研究发现，死亡时已知诊断为血色病的患者患原发性肝脏肿瘤的可能性是无GH的患者的23倍。GH所致肝硬化相关HCC的年发病率已
足够高（约3%-4%），美国肝病研究协会(AASLD)指南推荐当存在肝硬化时对这部分患者进行监测。35代谢紊乱（即肥胖、糖尿病、糖
代谢受损、代谢综合征、NAFLD）与HCC风险增加相关。16,52-54预计NAFLD的后遗症，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH，在
少量饮酒或不饮酒的个体中以肝脏脂肪变性伴炎症的组织学结果为特征的一系列疾病）将取代肝炎成为HCC最常见的基础病因。55-57据估计
，美国NASH的患病率范围为3%-5%，表明该相当大的亚群存在肝硬化和发生HCC的风险。58在一项研究中，195例继发于NASH的
肝硬化患者中有12.8%在中位随访3.2年时发生HCC，HCC的年发生率为2.6%。17现有的流行病学证据支持NAFLD或NASH
与HCC风险增加之间的相关性，主要发生在肝硬化患者中。16,59然而，一些研究表明，与丙型肝炎感染引起的肝硬化相比，NASH相关肝
硬化背景下发生HCC的可能性略低。60,61美国胃肠病学会临床实践更新建议考虑对NAFLD所致肝硬化患者进行HCC筛查。62对于非
侵入性标志物提供晚期肝纤维化或肝硬化证据的NAFLD患者，也应考虑HCC筛查。纤维板层肝细胞癌(FLHC)是HCC的一种变体，在所
有HCC中所占比例极小。FLHC患者往往比HCC患者更年轻，预后通常更好，63-65，尽管切除后复发很常见。64 FLHC也很少（
如果有的话）与肝炎、肝硬化或甲胎蛋白(AFP)水平升高相关。尽管横断面成像结果可能强烈提示FLHC，但需要组织学证实。目前已发现一
种识别FLHC的分子靶点DNAJB1-PRKACA嵌合体，68在79%～100%的病例中准确识别FLHC。68-71完全切除是唯一
可能治愈的选择。67一项临床试验是目前正在研究FLHC的全身治疗(NCT01642186)，但尚未确定有效的治疗方案。一项考察依维
莫司、亮丙瑞林联合来曲唑或所有3种药物联合治疗疗效的II期研究的计划外分析显示，未达到6个月无进展生存期(PFS)的主要终点。72
鉴于其罕见性，专家小组在这些指南中未提供FLHC的治疗建议。HCC筛选癌症筛查试验的目的是在早期检测可能对患者结局产生有利影响的情
况下，确定无症状个体中是否存在特定癌症。专家小组支持AASLD的建议，即有HCC风险因素的患者的HCC筛查应包括一个项目，包括标准
化筛查试验、召回程序和现有的质量控制程序。AASLD和EASL-EORTC建议每6个月对高危患者进行一次超声(US)筛查。6,73
,74支持在筛查项目中招募HCC高危个体来自一项在中国进行的大型随机对照试验(RCT)，该试验纳入了18816例乙型肝炎感染或慢性
肝炎病史的男性和女性，定义为血清肝脏检查异常持续6个月或以上的患者。在这项研究中，每6个月进行一次血清AFP检测和肝脏US筛查，显
示HCC死亡率降低37%，尽管筛查组中完成筛查项目的个体不到60%。75HCC筛查应在高危人群中进行，不考虑年龄。在新加坡进行的一
项为期9年的638名HCC患者的前瞻性观察性研究中，40岁或以下患者比老年患者更有可能携带乙型肝炎感染，并在诊断时患有更晚期的疾病
。尽管76例患者的生存期没有两组总体上存在差异，当考虑早期疾病患者亚组时，在年轻患者中观察到显著的生存获益。AFP和肝脏US是筛查
HCC应用最广泛的方法。77对早期检测HCC的血清蛋白生物标志物的回顾显示，AFP临界值100 ng/mL与高特异性(99%)但低
敏感性(31%)相关。78在一项涉及中国大量HBV感染或慢性肝炎患者人群的筛查研究中，并使用AFP临界值 > 20 ng/mL，单
独使用AFP的检出率、假阳性率和阳性预测值分别为69%、5.0%和3.3%；单独使用US的检出率、假阳性率和阳性预测值分别为84%
、2.9%和6.6%；AFP和US联合使用的检出率、假阳性率和阳性预测值分别为92%、7.5%和3.0%。79这些结果证明US联合
AFP是比单独AFP检测更好的HCC筛查方式。一项333例HCC和HBV/HCV患者的研究确定，与诊断前无监测的患者相比，US和A
FP监测后诊断为HCC的患者总生存期(OS)和无病生存期(DFS)显著延长。然而，由于US具有高度的操作者依赖性，添加AFP可能增
加在筛查环境中检测HCC的可能性。然而，AFP在早期疾病患者中通常是正常的，其作为筛查生物标志物的实用性有限。81-83最近一项包
括32项研究（13,367名接受HCC筛查的肝硬化患者）的荟萃分析显示，与单独US相比，US联合AFP可提高检测HCC的灵敏度（分
别为97%vs. 78%；相对风险[RR]，0.88；95%CI，0.83-0.93）。由于低成本和易用性，当与US联合用于筛查高
危个体时，AFP可能有助于增强HCC的检测。相对于使用固定临界点，如200 ng/mL，每月≥7 ng/mL的进行性升高率作为HC
C的诊断工具可能更有用。85在这些指南中，被认为存在HCC“风险”并可能从参与HCC筛查项目中获益的人群包括病毒性（乙型肝炎和丙型
肝炎）以及非病毒性肝硬化（即酒精性肝硬化、GH、NAFLD或NASH、IV期原发性胆汁性胆管炎、α-1抗胰蛋白酶缺乏症）诱导的肝硬
化患者和无肝硬化的乙型肝炎携带者，无论原因如何。其他较少见的肝硬化病因包括继发性胆汁性肝硬化、肝豆状核变性、硬化性胆管炎、肉芽肿病
、Ⅳ型糖原贮积病、药物性肝病、静脉流出道梗阻、慢性右心衰竭和三尖瓣反流。86专家小组建议对具有确定的HCC风险因素的患者进行US和
AFP检测（每6个月）筛查。基于AASLD和LI-RADS（肝脏成像报告和数据系统）指南，在血清AFP升高或US发现肝脏肿块结节≥
10 mm的情况下，建议进行额外的成像（腹部多期CT或MRI）。用横断面成像（CT或MRI）筛选患者也是合理的，这可能是常用的，尽
管在美国没有得到很好的研究。成本和可用性限制了横断面成像筛查的广泛应用。< 10 mm的肝脏肿块很难通过影像学明确定性。如果发现这
种大小的结节，那么US和AFP检测应在3～6个月内重复。诊断局限性HCC在其大部分自然史上无症状。与更晚期HCC相关的非特异性症状
可能包括黄疸、厌食、体重减轻、不适和上腹痛。HCC的体征可包括肝肿大和腹水。56副肿瘤综合征虽然罕见，但也可发生，包括高胆固醇血症
、红细胞增多症、高钙血症和低血糖。88合并肝细胞-胆管癌(cHCC-CC)是一种少见的肝胆肿瘤类型。早期疾病患者的切除是唯一可能治
愈的选择。89-91通过影像学诊断cHCC-CC是困难的，因为影像学特征包括HCC和胆管癌的不同特征。89,90,92因此，可能发
生误诊。90,93此外，尽管cHCC-CC患者的AFP水平可能升高，但水平往往与HCC患者无显著差异。94cHCC-CC也可表现为
血清CA 19-9升高，类似肝内胆管癌。92,95如果怀疑cHCC-CC，建议进行全面的病理学审查。需要注意的是，穿刺活检不一定显
示恶性肿瘤的两个要素。成像HCC病灶的特征是动脉富血供和门静脉期“洗脱”，因为它们的大部分血供来自肝动脉。这与周围肝脏不同，周围肝
脏同时接受门静脉和肝动脉的血供。96诊断性HCC成像涉及使用多期肝脏方案CT和多期（例如，造影前、动脉期、门静脉期、延迟期）静脉造
影增强MRI。与HCC病灶相关的经典影像学特征表现为强烈的动脉摄取或增强，随后在延迟的非外周静脉期出现造影剂洗脱或低信号。6,87
,97-101 LI-RADS还考虑将增强胶囊外观和阈值生长与既往成像相比作为使用CT或MRI成像诊断的一部分。LI-RADS标准
仅适用于肝硬化患者，无任何肝病史的患者可能需要进行活检。尽管超声造影(CEUS)可在专业中心作为表征不确定结节的解决问题的工具，但
专家组不推荐用于全肝评估，监视或分期。102一项包含241项研究的荟萃分析显示，在检测HCC方面，CT和MRI比无造影剂的US更敏
感。103另一项荟萃分析仅包括肝硬化或慢性肝炎患者的研究（N = 30）也表明，US诊断HCC的敏感性低于CT和MRI（分别为60
%、68%和81%），尽管其特异性最高（分别为97%、93%和85%）。104一项包含22项研究1721名HCC患者的荟萃分析表明
，PET/CT可能有助于预测预后（即OS和DFS，P < .001),105但与HCC检测的低敏感性有关。106,107多项荟萃分
析显示，MRI对HCC诊断的敏感性高于CT。然而，一项包括19项综合比较的荟萃分析未发现特异性或阳性似然比存在统计学显著差异。10
9当比较成像模式时，重要的是要记住比较的图像质量，这可能在研究之间存在差异。当标准应用于已知肝病患者的适当临床背景时，用于检测最大
2 cm病变的对比增强MRI具有可接受的灵敏度(78%)和极好的特异性(92%)。110评价CEUS和动态对比增强MRI对筛查US
观察到的2 cm或2 cm以下肝结节诊断准确性的前瞻性研究结果证明，如果两种影像学检查均有定论，无需活检证实即可确立HCC的诊断。
99 MRI与CEUS比较，敏感性为61.7%与51.7%，特异性为96.6%与93.1%，阳性预测值为97.4%与93.9%，阴
性预测值为54.9%与50.9%。然而，如前所述，CEUS在美国并不常用。其他研究者认为，使用单一成像技术发现经典的动脉增强足以诊
断肝硬化患者的HCC在监测过程中检测到1-2 cm之间的肝结节，从而减少了活检的需要。111在更新的AASLD指南中，已变更1-2
cm肝结节的算法，以反映这些考虑。LI-RADS还为使用CEUS诊断HCC提供了一些指导。112在临床高度怀疑HCC的情况下（例
如，在US上发现肝结节后或在血清AFP水平升高的情况下），NCCN指南对诊断成像的建议仅适用于具有已知HCC风险因素的患者，改编自
AASLD指南。6对于这些患者，以及在US或其他影像学检查中发现偶发肝脏肿块或结节的患者，指南建议使用多期腹部对比增强CT或MRI
进行评价，以确定增强特征、病变范围和数量、血管解剖结构和肝外疾病。钆造影剂是MRI的首选，因为目前AASLD或LI-RADS判读中
未包含需要更多专门经验判读肝胆期成像的肝胆药物，如钆乙氧基苄基二乙烯三胺五乙酸。MRI的质量取决于患者的依从性，因为一些患者可能无
法屏气。如果使用多期对比增强成像未检测到肿块，或观察到的病变明确为良性，则患者应返回筛查项目（即6个月内的US和AFP）。如果怀疑
诊断性成像检查产生了假阴性，则可以考虑使用含或不含AFP的不同成像方法。如果观察结果不确定（即，不确定为HCC，但不确定为良性），
则可进行多学科讨论和个体化检查，包括额外的成像或活检。多学科团队管理与HCC结局改善相关，包括较高的治疗率、早期较高的根治性治疗率
和晚期疾病的生存期延长。113-116血清生物标志物虽然血清AFP长期以来被用作HCC的标志物，但它不是HCC敏感或特异的诊断试验
。仅在一小部分HCC患者中观察到血清AFP水平 > 400 ng/mL。在1158例HCC患者系列中，仅18%的患者数值 > 40
0 ng/mL，46%的患者血清AFP水平正常 < 20 ng/mL。117在慢性肝病患者中，AFP升高可能比非感染患者更能提示H
CC。118此外，妊娠和其他癌症（如肝内胆管癌、结肠癌的一些转移、淋巴瘤和生殖细胞肿瘤）中AFP也可升高。35,119AFP检测可
与其他检测结果结合，用于指导疑似HCC诊断患者的管理。在涉及少量患者的两项回顾性分析中，AFP水平升高结合显示存在生长性肝脏肿块的
成像结果显示对HCC具有较高的阳性预测值。120,121然而，在这种情况下，AFP截断值绝对值的诊断准确性尚未得到验证，这些值可能
因机构和患者人群而异。由于在某些非恶性疾病（如慢性HBV122或HCV）患者中血清AFP水平可能升高，或在高达30%的HCC患者中
血清AFP水平在正常范围内123，小组认为与单独AFP相比，经典增强的影像学结果在诊断环境中更明确。对于无肝脏肿块时血清AFP水平
升高的患者，建议进行额外的影像学检查（CT或MRI）。如果在测量AFP水平升高后未检测到肝脏肿块，则应通过AFP检测和肝脏成像对患
者进行随访。此外，评估AFP水平可能有助于监测治疗反应（参见下文监测）。在这种情况下正在研究的其他血清生物标志物包括脱γ-羧基凝血
酶原(des-gamma-carboxy prothrombin，DCP)，又称维生素K缺乏或拮抗剂-II(PIVKA-II)诱导
的蛋白，晶状体凝集素反应性AFP(AFP-L3)，AFP的一种亚型。尽管在一项回顾性病例对照研究中发现AFP在检测早期和极早期HC
C方面比DCP或AFP-L3更敏感，但在这种情况下，这些生物标志物均未被认为是最佳的。126一项涉及入组大型、随机HALT-C试验
的发生HCC的丙型肝炎患者的病例对照研究表明，作为筛查的补充检测，AFP和DCP的组合优于任一生物标志物单独使用。82GALAD模
型解释了性别、年龄、AFP-L3、AFP和脱羧基凝血酶原，是用于评估慢性肝病患者HCC风险的血清生物标志物模型。在验证研究中，GA
LAD模型以高度的准确性确定了慢性肝病或非酒精性脂肪性肝炎患者的HCC病例。发现结合了GALAD评分和US的GALADUS评分可改
善GALAD评分的性能。129活检如上所述，在具有已确定的HCC风险因素且具有多期成像诊断性成像结果的患者中，通常可通过成像无创诊
断HCC。然而，在一些临床情况下，可能考虑对疑似HCC进行活检。首先，当病灶可疑恶性肿瘤，但多期CT或MRI结果不符合HCC的影像
学标准时，可考虑活检。6,74,81,100,131 AASLD描述了这种情况下活检的局限性，尤其是成本、患者情绪困扰、并发症风险
和小病变的潜在取样误差。其次，可能对不被认为是发生HCC高风险的患者（即，无肝硬化、慢性HBV或既往HCC病史）。第三，活检可能适
用于与非恶性结节形成相关的患者，这些结节在成像过程中可能与HCC混淆。这些疾病包括心源性肝硬化、先天性肝纤维化或由血管疾病（如Bu
dd-Chiari综合征）引起的肝硬化、遗传性出血性毛细血管扩张症或结节性再生性增生。132最后，CA 19-9或癌胚抗原(CEA
)升高的患者可考虑活检，以排除肝内胆管癌或混合型HCC-胆管癌133,134或有其他原发性恶性肿瘤病史的患者有转移性疾病的风险。如
果考虑移植或切除，患者应在活检前转诊至移植中心和/或肝脏外科医生，因为在某些可切除的恶性外观肿块患者中可能不需要活检。芯针活检和细
针穿刺活检(FNAB)在这种情况下均有优缺点。例如，当对位置较深的病变或位于大血管附近的病变进行采样时，FNAB可能与较低的并发症
发生率相关。此外，快速染色和检查细胞学样本的能力可以立即确定是否获得了足够的样本，以及前期初步诊断的可能性。然而，FNAB高度依赖
于细胞病理学专家的技能，有高假阴性率的报道99,137以及该程序的假阳性结果。尽管粗针活检是一种侵入性更强的手术，但其优势是提供细
胞学和组织结构的病理信息。此外，还可对石蜡包埋样本进行额外的组织学和免疫组织化学检测。然而，一些证据表明，粗针活检不能准确确定肿瘤
分级。139然而，使用活检诊断HCC受到抽样误差的限制，特别是当病灶 < 1 cm时。35,44应密切随访有非诊断性活检结果的患者
，如果观察到结节大小变化，建议随后进行额外的成像和/或活检。指南强调，活检阴性的生长肿块并不排除HCC。由于可以考虑确定性切除，建
议通过包括外科医生在内的多学科综述进行持续监测。初始检查疑似HCC患者初始检查的基础是多学科评估，包括检查肝病的病因、乙型肝炎和/
或丙型肝炎病毒感染的肝炎检查（即HBsAg、乙型肝炎表面抗体、乙型肝炎核心抗体[HBcAb]、HBcAb IgM[仅推荐用于急性病
毒性肝炎患者]和HCV抗体）、评估是否存在共病；检测是否存在转移性疾病的成像研究和肝功能评价，包括确定是否存在门静脉高压。指南建议
在HBsAg、HBcAb IgG（因为分离的HBcAb IgG仍可能提示慢性HBV感染）和HCV抗体检测阳性的患者中确认病毒载量。
如果病毒载量为阳性，应由肝病专家对患者进行评估，以考虑抗病毒治疗。45，140HCC常见转移部位包括肺、肾上腺、腹膜和骨。因此，建
议进行常规胸部CT，因为肺转移通常无症状。如果存在可疑的骨痛或横断面成像提示骨转移的可能性，可考虑根据临床指征进行骨扫描和/或额外
的骨成像。143腹部多期对比增强CT或MRI、胸部CT和骨盆CT/MRI也用于评价HCC肿瘤负荷，以检测是否存在转移性疾病、淋巴结
疾病和血管浸润；评估是否存在门静脉高压的证据；提供HCC大小和位置的估计值以及慢性肝病的范围；以及在考虑切除的患者中，提供未来肝残
留(FLR)的估计值。98淋巴结肿大常见于病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和其他使患者易患HCC的基础肝脏疾病患者。144通过横断面
成像检测淋巴结疾病是非特异性的，在肝炎患者中可能具有挑战性。肝功能评估肝功能的初始评估包括肝功能检查，包括测量胆红素、天冬氨酸转氨
酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)的血清水平，测量以国际标准化比值(INR)表示的凝血酶原时间(PT)、白
蛋白和血小板计数（门静脉高压的替代指标）。其他推荐的检查包括全血细胞计数(CBC)、血尿素氮(BUN)和肌酐，以评估肾功能；肌酐也
是肝病患者已确定的预后标志物。145在肝硬化患者肝切除术前，可采用不同的工具进一步评估肝功能储备，如US和MRI弹性成像（可提供和
量化肝硬化相关纤维化的程度）、非局灶性肝活检和经颈静脉肝活检及压力测量。Child-Pugh分级传统上用于评估肝硬化患者的肝功能储
备。Child-Pugh评分包括实验室测量（即血清白蛋白、胆红素、PT）以及脑病和腹水的更主观临床评估。它通过将患者分类为代偿性（
a类）或失代偿性（B类和C类）肝硬化，提供了对肝功能的一般估计。Child-Pugh的优点评分包括操作的便利性（即，可以在床旁进行
）和临床参数的纳入。未纳入Child-Pugh评分的肝功能的重要附加评估是评价具有临床意义的门静脉高压体征（即，食管胃静脉曲张、脾
肿大、脾肾分流和脐静脉再通、血小板减少）。门静脉高压的证据在CT/MRI上可能很明显。98 146-149食管静脉曲张可使用食管胃
十二指肠镜检查(EGD)或对比增强横断面成像进行评价。终末期肝病模型(MELD)是评价肝储备的另一个系统。对于12岁或以上的个体，
MELD是一个数字量表，范围从6（疾病较轻）至40（严重疾病）。它是使用三个实验室值（血清胆红素、肌酐和INR）推导出的，最初设计
用于为接受经颈静脉肝内门体分流术的患者提供死亡率评估。MELD评分此后被器官共享联合网络（UNOS；www.unos.org）根据
肝移植等待名单上的患者3个月内的死亡风险对其进行分层。MELD评分有时可代替Child-Pugh评分用于评估肝硬化患者的预后。ME
LD评分的优点包括纳入肾功能测量和基于广泛可用实验室检查的客观评分系统，但不包括腹水和脑病的临床评估。目前尚不清楚MELD评分作为
肝硬化患者生存的预测因子是否优于Child-Pugh评分。MELD评分作为未在肝移植等待名单上的肝硬化患者生存的预测因子尚未得到验
证。虽然MELD模型用于对移植的器官通路进行分层，但它也有利于肾功能障碍。血清肌酐是MELD评分的重要组成部分，可能是肾功能不全的
不可靠标志物，尤其是肝硬化患者。154白蛋白和胆红素是客观指标，而腹水和脑病（用于计算Child-Pugh评分的其他评分参数）是主
观指标。因此，Child-Pugh评分的另一种替代方法是白蛋白-胆红素(ALBI)分级，Johnson et al提出的模型仅考虑
血清胆红素和白蛋白水平。155有研究显示对预测稳定性失代偿期肝硬化患者的生存结局尤其有帮助。156,157对来自欧洲、美国、日本和
中国的近6000例患者的分析显示，将患者分为三个风险类别的ALBI分级与Child-Pugh评分一样好。155此外，Child-P
ugh a级患者被归类为ALBI 1级或2级。吲哚菁绿(ICG)清除试验在亚洲广泛用于肝硬化患者肝切除术前肝功能的评估。日本HCC
循证临床指南推荐静脉注射后15 min ICG保留率(ICGR-15)用于术前肝功能评估。160然而，这种检测方法在西方国家并没有
广泛应用。病理学和分期病理学HCC的三种大体形态学类型已被确定：结节型、巨块型和弥漫型。结节性HCC常合并肝硬化，以边界清楚的结节
为特征。巨块型HCC，通常与非肝硬化肝有关，在周围肝内占位较大，伴或不伴卫星结节。较少见的弥漫性型以弥漫性肝脏受累为特征，整个肝脏
有许多小的不清晰的肿瘤结节。分期癌症患者的临床分期系统可以在特定治疗干预前后提供更准确的预后评估，它们可能用于指导包括临床试验入组
在内的治疗决策。因此，分期通过促进特定治疗干预的适当患者选择，并通过提供治疗后的风险分层信息，可对治疗结局产生关键影响。影响HCC
患者预后的关键因素是临床分期、肿瘤的生长速度、患者的一般健康状况、患者的肝功能和给予的治疗。已经设计了许多161个HCC患者分期系
统。162,163每个分期系统包括评价上述一个或多个因素的变量。例如，Child-Pugh164和MELD评分150可以被认为是评
价肝功能方面的分期系统。AJCC分期系统仅提供切除标本病理特征的信息，165而Okuda系统结合了肝功能和肿瘤特征的各个方面。16
6法国分类(GRETCH)系统结合了Karnofsky体能评分以及肝功能和血清AFP的测量。167几种分期系统包括来自其他分期系统
的所有参数以及其他参数。例如，中文大学预后指数(CUPI)系统168和日本综合分期(JIS)169评分纳入了TNM分期系统，意大利
肝癌计划(CLIP)、巴塞罗那临床肝癌(BCLC)170、SLiDe（分期、肝损害、DCP）171、以及JIS系统纳入了Child
-Pugh评分（采用修订版CLIP和JIS替代MELD评分作为Child-Pugh评分）。173-175此外，BCLC系统还包括O
kuda系统，以及其他肿瘤特征、肝功能测量和患者体能状态。176尽管已发现其中一些系统适用于所有分期的HCC（例如，BCLC），4
4,176,177已确定所有这些系统的局限性。例如，AJCC分期系统的有用性有限，因为大多数HCC患者未接受手术。SEER数据库(
1998-2013)的分析质疑T2疾病的AJCC定义（孤立性肿瘤 > 2 cm伴血管浸润；多发性肿瘤 < 5 cm）。178具体而
言，孤立性肿瘤〉2 cm的患者生存率与多灶性肿瘤〈5 cm的患者差异有统计学意义（P <.001），对于多灶性肿瘤 < 5 cm的
患者，生存率与血管浸润显著相关(P < .001)。许多研究表明，特定的分期系统对于可能与不同病因相关的特定患者人群表现良好。此外
，分期系统可用于指导治疗和/或预测特定类型治疗干预后的生存结局。例如，AJCC分期系统已被证明能准确预测接受原位肝移植患者的生存率
。179 CLIP、CUPI和GRETCH分期系统已被证明在预测晚期疾病患者的生存期方面表现良好。180CLIP系统已被特别确定可
用于对接受经动脉化疗栓塞(TACE)和姑息治疗的患者进行分期。BCLC分期系统在根据HCC自然史对患者进行分层方面的实用性已在RC
T中入组的未经治疗的HCC患者的荟萃分析。此外，BCLC系统的一个优点是试图将患者分层为治疗组，尽管治疗类型不是作为分期变量纳入。
163此外，BCLC分期系统被证明对于预测肝移植或射频消融(RFA)后患者的结局非常有用。184,185在一项1328例适合肝移植
的HCC患者的多中心队列研究中，无论病变的数量和大小，在晚期肝硬化患者和中期肿瘤（分别为BCLC D期和B–C期）患者中均观察到肝
移植的生存获益，前提是无肉眼可见的血管浸润和肝外疾病。然而，治疗建议可能不同。一种基于特定临床病理变量列线图的新型分期系统，包括患
者年龄、肿瘤大小和边缘状态、术后失血量、卫星病灶和血管浸润的存在以及血清AFP水平，已被证明在预测因HCC接受肝切除术患者的术后结
局方面表现良好。此外，另一项研究显示，肿瘤大小 > 2 cm、多灶性肿瘤和血管浸润是肝切除术或肝移植后早期HCC患者生存率低的独立
预测因素。187该分期系统已在早期HCC患者人群中进行了回顾性验证。188由于HCC的独特特征随地理区域而变化，许多现有分期系统特
定于其开发的区域，并且没有普遍接受的分期系统可用于不同国家的所有机构。BCLC和香港肝癌分期系统应用最广泛。尽管目前这些指南中未使
用特定的分期系统（Child-Pugh评分和TNM分期系统除外），但在初步检查后，将患者分为以下4类之一：潜在可切除或可移植，根据
体能状态或合并症可手术不可切除疾病局限于肝脏的疾病，根据体能状态、合并症无法手术，或有轻微或不确定的肝外疾病转移性疾病治疗选择所有
HCC患者均应由经验丰富的多学科团队仔细评价许多可用的治疗选择。重要的是要重申，HCC患者的治疗因存在基础肝病而变得复杂。此外，H
CC的不同病因及其对宿主肝脏的影响可能影响治疗反应和结局。这些复杂性使得HCC患者的治疗决策具有挑战性，并且是由具有肝胆癌专业知识
的肝病专家、诊断放射科医生、介入放射科医生、外科医生、医学肿瘤科医生和病理科医生参与的多学科护理的原因，因此需要仔细协调护理。考虑
到与该疾病相关的合并症，考虑到治疗的潜在毒性风险和潜在获益，患者需要仔细考虑治疗选择。手术对于任何大小的孤立性肿瘤且无明显血管浸润
证据的患者，部分肝切除术是一种潜在的治愈性疗法。189对于选择良好的HCC患者，现在可以进行部分肝切除术，手术发病率和死亡率较低(
≤5%)。190,191大型回顾性研究结果显示，因HCC行肝切除术的患者5年生存率 > 50%，191-193和一些研究提示，对于
选定的肝功能保留和早期HCC，肝切除术与5年生存率相关约70%。193-195然而，据报告，肝切除术后5年的复发率超过70%。17
6,192由于HCC患者的肝切除术包括在基础肝病的情况下切除功能性肝实质，因此根据患者特征以及肝脏和肿瘤的特征仔细选择患者至关重要
。必须考虑对患者体能状态的评估；合并症的存在已被证明是围手术期死亡率的独立预测因素。196同样，在确定患者患有潜在可切除疾病之前，
必须考虑整体肝功能的估计值和假定FLR的大小和功能，以及与肿瘤和肝脏解剖结构相关的技术考虑。一项包含141名在德国医院接受切除术的
HCC和肝硬化患者的数据库研究的单变量分析表明，患者年龄大于70岁(P < 0.05)、并发症的Clavien分级(P < 0.0
01)、淋巴管阳性(P < 0.001)、机械通气(P < 0.001)和体重指数(BMI)(P < 0.05)与生存率显著相关。
197仅在肝功能保留的情况下推荐切除。Child-Pugh评分提供了肝功能的估计值，尽管有人提出其作为排除肝切除患者的工具更有用（
即，作为识别显著失代偿性肝病患者的一种手段）。评价是否存在明显的门静脉高压也是手术评估的重要部分。一项包含11项研究的荟萃分析显示
，具有临床意义的门静脉高压与3年和5年死亡率增加（3年死亡率合并比值比[OR]，2.09；95%CI，1.52-2.88；5年死亡
率合并OR，2.07；95%CI，1.51-2.84）以及术后临床失代偿（合并OR，3.04；95%CI，2.02-4.59）相关
。199一般而言，肝切除术中最佳肝功能的证据表现为Child-Pugh a级评分和无门静脉高压症。然而，在高度选择的病例中，Chi
ld-Pugh B级评分的患者可考虑进行有限的肝切除术，特别是如果肝功能检查正常且无门静脉高压的临床体征。此外，在门静脉高压较轻的
情况下，有限切除可能是可行的。一项223名肝硬化HCC患者的前瞻性观察性研究显示，尽管门静脉高压与切除后肝脏相关的发病率显著相关，
但只有当存在肝功能失代偿的生化证据时，门静脉高压才与较差的生存率相关。多变量分析显示，白蛋白（而非门静脉高压）与切除后的生存率显著
相关。200关于肿瘤特征和切除后FLR的估计，术前成像对于手术计划至关重要。98 CT/MRI可用于帮助确定HCC病灶的数量和大小
，以检测是否存在卫星结节、肝外转移和肿瘤侵犯门静脉或肝静脉/下腔静脉，并帮助确定肿瘤相对于血管和胆道结构的位置。肝切除的最佳肿瘤特
征是无主要血管浸润的孤立性肿瘤。尽管肝切除术对肿瘤大小没有限制，但血管浸润和播散的风险随着大小而增加。然而，在一项研究中，在约三分
之一的单个HCC肿瘤≥10 cm的患者中未观察到血管浸润的证据190。然而，存在大血管或显微镜下血管浸润是HCC复发的强预测因素。
190,202,203对于有限和可切除的多灶性疾病和/或主要血管浸润体征的患者，肝切除术的作用存在争议，因为复发率极高。189,2
02,204一项包括23项研究（2412例患者）的系统综述显示，接受切除的多结节性疾病患者的预测5年OS和DFS率为35%和分别为
22%。205作者还检查了接受切除的大血管浸润患者的生存率（29项研究，3659例患者）。5年预测OS和DFS率分别为20%和16
%。回顾性分析结果显示对于选定的单个肿瘤≤5 cm或3个或更少肿瘤≤3 cm的患者，接受肝切除术的5年OS率为81%。206另一个
关键的术前评估包括术后FLR体积的评价，其作为术后肝功能的指标。横断面成像用于测量FLR和总肝脏体积。然后确定未来残余物/总肝脏体
积（减去肿瘤体积）的比值。207专家小组建议，在无肝硬化的患者中，该比值至少为20%，在慢性肝病和Child-Pugh a评分的患
者中，该比值至少为30%-40%。对于FLR/总肝脏体积比估计值低于推荐值的患者，如果其他方面适合肝切除术，则应考虑术前门静脉栓塞
(PVE)。PVE是一种安全有效的手术，可将血流重定向至术后剩余的肝脏部分。210在这些肝段中诱导肥大，而肝脏的栓塞部分发生萎缩。
有一些研究方法侧重于改善FLR生长，如PVE联合肝静脉栓塞或联合动脉栓塞也可以计算出解释体表面积个体差异的估计未来肝残余功能(eF
LRF)。212两种方法的比较显示，116例入组患者中32%的eFLRF偏离FLR≥5%。213在一项分析中，Roayaie等人将
来自亚洲、欧洲和北美的8656例HCC患者分为4组：1）符合切除标准并接受了切除(n = 718)；2）符合切除标准但未接受切除(
n = 144)；3）未符合切除标准但接受切除(n = 1624)；和4）不符合切除标准且未接受切除(n = 6170)。214对
于符合切除标准的患者（包括实际未接受切除的患者），接受切除以外的治疗与死亡风险增加相关（风险比[HR]，2.07；95%CI，1.
35-3.17；P < 0.001）。对于不符合切除标准的患者（包括接受切除的患者），相对于栓塞，切除与更高的生存率相关（HR，1
.43；95%CI，1.27-1.61；P < .001）和其他治疗（例如，钇90(Y-90)放射栓塞、体外放射治疗[EBRT]、
全身治疗）（HR，1.78；95%CI，1.36–2.34，P < 0.001）。然而，这些患者切除的生存率比消融差（HR，0.8
5；95%CI，0.74-0.98，P = 0.022）和移植（HR，0.20；95%CI，0.14–0.27，P < 0.001
）。尽管这些研究结果受到选择偏倚的强烈影响，但研究者认为切除标准可能会扩大，因为根据现行标准认为不适合切除的患者仍可能获益。术后辅
助治疗III期STORM试验检测了索拉非尼，一种获批用于治疗不可切除HCC的抗血管生成药物，用于接受根治性肝切除术或消融的患者的辅
助治疗。这项国际试验累积了1114例患者，其中62%为亚洲人。215例患者随机接受索拉非尼（每日800 mg）或安慰剂治疗，直至疾
病进展或最长持续4年。两个研究组的治疗中出现的不良事件均较高，索拉非尼在预期研究剂量下的耐受性不佳（达到的中位剂量为578 mg/
天[预期剂量的72.3%]）。未观察到OS、无复发生存期(RFS)和至复发时间(TTR)的显著组间差异。专家组不推荐索拉非尼作为辅
助治疗。一项对200例微血管浸润-HCC(MVI-HCC)患者的研究发现，切除后辅助TACE导致OS显著增高（P= 0.03），尤
其是肿瘤直径 > 5 cm或多结节肿瘤患者。这些患者的216例DFS也有所改善。对12项研究和2190例患者的荟萃分析发现了相似的
结果。然而，还需要更多的研究来验证这些发现。217历史上，HBV相关HCC患者的术后预后一直较差。在一项纳入780例HBV感染和H
CC患者的两阶段纵向研究中，病毒载量高于10,000拷贝/ml与不良结局相关。术后辅助抗病毒治疗可改善预后。在一项纳入163名患者
的随机试验中，拉米夫定、阿德福韦、地匹酯或恩替卡韦抗病毒治疗显著降低HCC复发(HR,0.48;95%CI,0.32–0.70)和
HCC相关死亡(HR,0.26;95%CI,0.14–0.50),并改善术后6个月的肝功能(P = .001)。218在另一项包括
200例因HBV相关HCC接受R0切除的患者的RCT中，相对于未接受阿德福韦的患者，阿德福韦改善了RFS(P = .026)和OS
(P = .001)。219切除后阿德福韦死亡率的RR为0.42(95%CI,0.27–0.65;P < .001),结果表明抗病
毒治疗可能预防晚期肿瘤复发(HR,0.35;95%CI,0.18–0.69;P = .002)。随着最近新的强效抗病毒治疗慢性丙型
肝炎病毒感染的面世，类似的试验也在预期之中。两项荟萃分析显示，根治性HCC治疗后HBV或HCV的抗病毒治疗可能改善包括生存率在内的
结局。220,221最近一项包括10项研究、1794名HCV患者的荟萃分析表明，HCC切除术或局部治疗后，持续的病毒应答与OS改善
(HR，0.18；95%CI，0.11–0.29)和RFS改善(HR，0.50；95%CI，0.40–0.63)相关。222有人担
心，DAA的使用增加可能会增加HCC复发或进展治疗后。223-225这是一个有争议的领域，需要设计良好的试验来确定HCC发病率增加
的机制。223,224专家小组建议提供者与肝病专家讨论抗病毒治疗的潜在用途，以个体化术后治疗。一项包含5项研究（2项RCT和3项病
例对照研究）和334例患者的荟萃分析显示，切除后肝动脉注射I131碘油可改善DFS(Peto OR，0.47；95%CI，0.37
-0.59)和OS(Peto OR，0.50；95%CI，0.39-0.64)。226然而，更多还原需要进行长期随访的随机研究，以
确定该治疗在切除HCC患者中的获益。免疫治疗，或利用免疫系统治疗癌症，开始作为辅助HCC治疗进行研究。一项包括14项研究（2项免疫
治疗研究，277例患者）的HCC辅助治疗选择的系统综述显示，免疫治疗可能预防切除的HCC复发。227在韩国III期随机试验中，检测
了活化细胞因子诱导的杀伤细胞作为HCC辅助免疫治疗的疗效和安全性。228例(N = 230)接受辅助免疫治疗的患者的RFS大于对照
组患者（HR，0.63；95%CI，0.43-0.94；P =0.01）。目前，对于专家组而言，数据还太初步，无法提供关于辅助治疗
中免疫治疗的具体建议。肝移植肝移植是早期HCC患者潜在的治愈性治疗选择。它特别有吸引力，因为它切除了可检测和检测不到的肿瘤病灶，治
疗了潜在的肝硬化，并避免了与小FLR相关的手术并发症。但是，也存在潜在并发症的风险，例如早期死亡率和问题与慢性免疫抑制有关。229
在发表于1996年，Mazzaferro等对不能切除的HCC和肝硬化患者提出了Milan标准（单发肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤且无
大血管侵犯的患者直径≤3 cm的结节不超过3个）。230当肝移植仅限于符合米兰选择标准的患者亚组时，4年OS和RFS率分别为85%
和92%。这些结果得到了基于这些标准选择肝移植患者的研究的支持。231这些选择标准被UNOS采用，因为它们确定了肝移植结果与因无H
CC的终末期肝硬化接受肝移植的患者相似的HCC患者亚组。UNOS标准（影像学证据显示单个病灶直径≥2 cm且≤5 cm，或2-3个
病灶直径≥1 cm且≤3 cm，且无大血管受累或肝外疾病的证据）规定，适合肝移植的患者不应是肝切除术的候选者。因此，肝移植通常被认
为是经过充分选择的早期HCC和中重度肝硬化患者（即，Child-Pugh B级和C级评分的患者）的初始治疗选择，当肿瘤位置适合切除
时，部分肝切除术通常被认为是早期HCC和Child-Pugh a级评分患者一线治疗的最佳选择。回顾性研究报道，考虑到等待移植的后果
，早期HCC患者肝切除术和肝移植的生存率相似。然而，尚无前瞻性随机研究比较肝切除术和肝移植对该组患者的有效性。MELD评分作为肝功
能指标也用作移植前死亡率的指标。2002年UNOS采用了MELD评分，以估计接受MELD治疗的患者3个月内的死亡风险。尸体肝移植的
等待名单。UNOS还使用MELD评分评估肝病的严重程度，并优先分配肝移植。根据目前的器官获取和移植网络(OPTN)政策，AFP水平
的患者≤1000 ng/mL和T2期肿瘤有资格接受标准化MELD例外。237在UNOS提供的1997年至2002年期间接受首次肝移
植的15906例患者和2002年至2007年期间接受该手术的19404例患者的数据的回顾性分析中，4.6%的肝移植受者患有HCC，
而2002年至2007年为26%，后一组中的大多数患者接受“HCC MELD例外”。238从2002年至2007年，“HCC ME
LD例外”患者的生存期与非HCC患者相似。HCC患者移植后生存率低的重要预测因素是MELD评分为≥20和血清AFP水平≥455 n
g/mL，238，尽管MELD评分作为移植后死亡率指标的可靠性存在争议。HCC肿瘤在3-5 cm之间的患者亚组的生存率也显著降低。
扩大米兰/UNOS标准，为HCC肿瘤略大的患者提供肝移植资格是一个活跃的争论领域，特殊情况经常促使分析和修订。176,231,23
9,240加州大学旧金山分校(UCSF)的Yao等人提出了一组扩展的标准，包括单个HCC肿瘤≤6.5 cm的患者，最多3个无肿瘤大
于4.5 cm（且累积肿瘤大小 < 8 cm）的肿瘤作为肝移植候选者。241,242评价超过米兰标准但符合UCSF标准的患者移植后
生存率的研究显示，5年生存率存在较大差异（范围为38%-93%）。支持扩大米兰/UNOS标准的论点包括普遍认识到许多HCC肿瘤超过
米兰标准的患者可以通过肝移植治愈。反对扩大米兰/联索政治处标准的人引用与较大肿瘤和较高HCC分期相关的血管浸润和肿瘤复发风险增加、
供体器官短缺和从未患HCC的肝衰竭患者中取出器官。231,239,243前一个异议的一些支持来自UNOS数据库的大型回顾性分析，显
示与肿瘤较小的患者相比，肿瘤在3-5 cm之间的患者亚组的生存率显著较低。238肝移植后存在肿瘤复发的风险。来自法国的一个研究小组
认为，米兰标准可能过于严格，因此开发了一种HCC复发的预测模型，将AFP值与肿瘤大小和数量相结合。246对来自法国和意大利的接受肝
移植患者样本的分析表明，该AFP模型预测5年复发风险增加，生存率降低。该小组没有提供关于AFP是否应被视为移植标准的具体建议，这可
能取决于当地实践。对接受肝移植的患者(N = 1061)的另一项分析显示，MVI、移植时的AFP和存活肿瘤最大直径加上外植体上存活
肿瘤数量的总和与HCC复发相关。248肝功能Child-Pugh A级、符合UNOS标准的患者可考虑切除或肝移植（www.unos
.org/）且可切除。关于哪种初始策略更适合治疗此类患者仍存在争议。指南建议在决定最佳治疗方法时，由多学科团队对这些患者进行评价。
OPTN提出了可能适合移植的HCC患者的成像标准。131具体来说，他们提出了一个分类系统，用于通过对比增强CT或MRI明确定义的成
像识别的结节。OPTN还提供了关于设备规范和标准化使用的指南方案。虽然专家小组没有关于老年HCC患者肝移植的建议，但一些中心报告在
高度选择的70岁以上患者中进行移植。249,250对包含4169例老年患者和13158例年轻HCC患者的50项研究进行的系统综述发
现，虽然老年增加了切除后的死亡风险(3.0%vs. 1.2%)，但5年OS仅略低（51%vs.56%).251桥接治疗桥接治疗用于
减少肿瘤进展和肝移植等待名单中的脱落率。252符合移植标准的患者考虑使用。一项包括来自移植中心登记的205例HCC患者的分析显示，
桥接局部区域治疗与移植后生存期相关(P = 0.005)。253许多研究调查了局部治疗作为等待名单上患者肝移植桥梁的作用。254,
255这些研究包括RFA/微波消融(MWA)；256-259经动脉栓塞术(TAE)；260,261 TACE，258,262包括传
统TACE258,263,264和药物洗脱微球TACE(DEB-TACE)；用Y-90微球进行265次选择性内放疗(SIRT)或放
射栓塞(TARE)；266次EBRT；267次和TACE后EBRT，268次作为“桥梁”疗法。最近的一项荟萃分析显示，与单纯移植相
比，桥接治疗对移植后死亡率、存活率和复发率无显著影响。269该领域研究的样本量小、方法回顾性，以及研究人群的异质性，以及缺乏评价桥
接治疗对降低肝移植等待名单脱落率效用的RCT，限制了可以得出的结论。然而，在这种情况下，桥接治疗的使用越来越多，并且最多给药NCC
N成员机构，尤其是在移植等待时间较长的地区。降期治疗降期治疗用于降低选定的超过可接受移植标准的更晚期HCC（无远处转移）患者的肿瘤
负荷，目标是未来移植。一项包含3项研究的荟萃分析显示，与单纯移植相比，降期治疗与移植后1年(RR，1.11；95%CI，1.01-
1.23)和5年生存率(RR，1.17；95%CI，1.03-1.32)增加相关。269降期治疗未显著增加RFS。然而，这些分析中
纳入的3项研究具有异质性，并因在治疗反应良好的患者中测量结局而产生偏倚。一项纳入13项研究950例患者的系统评价显示，降期使肿瘤负
荷降至米兰标准以内（合并成功率为0.48；95%CI，0.39-0.58），移植后复发率为16%(95%CI，0.11-0.23)
。274例候选患者有资格接受标准化MELD例外，如果在完成局部区域治疗前，他们的病灶符合以下标准之一：1）1处病灶 > 5 cm且
≤8 cm，2）2处或3处病灶符合以下所有标准：每处病灶≤5 cm，至少1处病灶 > 3 cm，所有病灶的总直径≤8 cm，和3）
4或5处病灶各 < 3 cm，所有病灶的总直径≤8 cm。237 UCSF标准可用作考虑降期的当前限制，应由移植中心评估该治疗的潜
在候选患者。前瞻性研究表明，采用经皮乙醇注射(PEI)、275 RFA、275,276 TACE、275-279 TARE联合Y-
90微球、278和经动脉化学输注280降低分期（移植前）与改善结局相关，如移植后DFS和复发。但此类研究采用了不同的降期治疗的选择
标准和成功降期后的不同移植标准。在一些研究中，局部区域治疗的反应与移植后良好的结局相关。281-283在一项IIb/III期随机试
验中，患者接受了局部、手术或全身治疗的降期。然后一组行肝移植。284结果显示，移植提高了5年无瘤生存率（77%vs.18%）和5年
OS(78%vs. 31%)。需要进一步验证以定义移植前成功降期的终点。273NCCN指南建议，符合UNOS标准的患者考虑使用尸体
或活体捐献进行移植。具有略微超出UNOS指南范围的肿瘤特征的患者可考虑在选定的机构进行移植。对于初始肿瘤特征超出米兰标准并成功接受
降期治疗的患者（即，目前符合米兰标准的肿瘤），也可考虑移植。局部治疗局部治疗旨在诱导选择性肿瘤坏死，大致分为消融、动脉导向治疗和放
射治疗(RT)。与治疗前成像结果相比，局部治疗诱导的肿瘤坏死通常通过治疗后特定时间动态CT/MRI上对比摄取的减少程度进行估计。治
疗肿瘤内无造影剂摄取被认为是肿瘤坏死的指征。测量局部区域治疗的有效性涉及许多因素，评价肿瘤缓解的标准正在演变。161,285-28
8少数研究表明，使用改良RECIST(mRECIST)比RECIST更适合。局部区域治疗后289,290例AFP缓解也已报告为肿瘤
缓解、至进展时间(TTP)、PFS和OS的可靠预测因素。291消融在消融手术中，可以通过热消融（RFA或MWA）或冷冻消融诱导肿瘤
坏死。消融术可以通过经皮、腹腔镜或开放性方法进行。尽管在选定的患者中使用了PEI，但是RFA和MWA已经大大取代了PEI。在许多R
CT中比较了RFA和PEI治疗Child-Pugh A级早期HCC肿瘤（单个肿瘤≤5 cm或多个肿瘤[最多3个肿瘤]，每个≤3 c
m）患者的安全性和有效性。292-299 RFA和PEI的并发症发生率相对较低。在完全缓解(CR)率方面，RFA优于PEI（分别为
65.7%vs. 36.2%；P =.0005）297和局部复发率（3年局部复发率分别为14%和34%；P = .012）。295
RFA的局部肿瘤进展率也显著低于PEI（4年局部肿瘤进展率分别为1.7%和11%；P = 0.003）。296此外，在两项研究中
，RFA组患者需要的治疗次数较少。然而，在亚洲进行的3项随机研究294-296证实了RFA优于PEI的OS获益，而3项欧洲随机研究
未显示两个治疗组之间的OS存在显著差异。293,297,298在143例HCC患者的意大利随机试验中，PEI组和RFA组的5年生存
率分别为68%和70%；相应的RFS率分别为12.8%和11.7%。298然而，比较RFA和PEI的随机试验的独立荟萃分析得出结论
，RFA在早期HCC患者的OS和肿瘤缓解方面优于PEI，特别是对于大于2 cm的肿瘤。300-302一些长期研究的结果显示接受RF
A治疗的早期HCC患者的5年生存率大于50%。303-306对于接受RFA治疗的患者，不同研究报告的OS和复发率差异很大，这最有可
能是由于肿瘤大小和数量的差异，可能更重要的是，肿瘤生物学和研究患者人群基础肝功能的程度。在多变量分析中，Child-Pugh分级、
肿瘤大小和肿瘤数量是生存的独立预测因素。304-306在随机研究中还对RFA和PEI与切除术进行了比较。在唯一一项在76例无肝硬化
、1个或2个肿瘤≤3 cm的患者中比较PEI与切除的随机研究中，PEI与切除同样有效。另一方面，比较RFA和切除的研究未能提供结论
性证据（Weis等299综述）。在随机前瞻性研究中比较了RFA和肝切除术治疗HCC患者。308-312一项随机试验的结果显示，在2
35例符合米兰标准的小HCC患者中，与RFA相比，切除具有显著的生存获益。309 RFA组和切除术的5年OS率分别为54.8%和7
5.6%。两组相应的RFS率分别为28.7%和51.3%。但切除组失访患者多于RFA组。相反，其他随机研究证明，对于早期疾病（例如
，小肿瘤）患者，RFA经皮局部消融治疗与切除术同样有效。这些研究未能显示两个治疗组之间OS和DFS的统计学显著差异。此外，在其中一
项研究中，肿瘤位置是与生存期相关的独立风险因素。然而，这些研究受到患者数量较少（分别为180例患者和168例患者）和缺乏非劣效性设
计的限制。然而，这些结果研究支持在肿瘤位置适当的小(< 3 cm)患者中消融作为切除的替代方法。在一些荟萃分析中将RFA与切除术进
行了比较，荟萃分析显示，与RFA313-315相比，切除术通常与更好的生存结局相关，但与更多的并发症和并发症发病率相关。来自一项荟
萃分析的313,315亚组分析显示，当仅纳入孤立性或小肿瘤(> 3 cm)患者的研究时，1年死亡率和疾病复发无显著差异。314一项
比较RFA与切除术治疗复发性HCC的荟萃分析（包括6项回顾性比较研究）显示，与RFA相比，切除术的3年和5年DFS率更高(OR，2
.25；95%CI，1.37-3.68；P = .001；OR，3.70；95%CI，1.98-6.93；P < .001)分别为
0.001）。316一些回顾性研究的亚组分析表明，肿瘤大小是确定RFA或切除有效性的关键因素。256,257,317-319 Ma
zzaferro等人报告了一项在等待肝移植期间接受RFA的50例连续肝硬化患者的前瞻性研究结果（肿瘤完全坏死的总体发生率为55%[
肿瘤≤3 cm为63%，肿瘤≥3 cm为29%]）。257在一项回顾性分析中，Vivarelli等人报告手术的OS和DFS显著高于
经皮RFA。对于单个肿瘤直径 > 3 cm的Child-Pugh A级患者手术的优势更明显，Child-Pugh B级患者2组结果
相似。318在另一项回顾性分析中，40名Child-Pugh A或B级HCC患者接受经皮消融治疗，完全坏死的总发生率为53%，当仅
考虑RFA治疗的 < 3 cm的肿瘤子集时，完全坏死的总发生率增加到62%。256在一项倾向性病例匹配研究中，在478例Child
-Pugh a级肝硬化患者中比较了肝切除术和经皮消融治疗，两组之间的生存率无差异符合米兰标准的肿瘤的切除和消融；然而，对于单个HC
C肿瘤大于5 cm或多个肿瘤（最多3个肿瘤）大于3 cm的患者，切除与显著改善的长期生存率相关。319切除组的中位生存期分别为80
个月和83个月，而接受消融手术治疗的患者的中位生存期分别为21.5个月和19个月。一些研究者认为RFA是高度选择的HCC肿瘤患者的
一线治疗，这些患者的可触及位置直径≤2 cm，远离主要血管和胆道结构以及邻近器官。在一项研究中，在218例单个HCC病灶≤2.0
cm的患者中，RFA作为初始治疗在98%的患者（218例患者中的214例）中诱导了完全坏死。320中位随访31个月后，持续CR率为
97%（218例患者中的212例）。在一项回顾性比较研究中，Peng等人报告经皮RFA在OS和RFS方面优于切除术，特别是对于中心
HCC肿瘤 < 2 cm的患者。321中心HCC肿瘤患者的5年OS率，RFA为80%，而切除术为62%(P = 0.02)。相应的
RFS率分别为67%和40%(P = .033)。MWA是小或不可切除HCC患者RFA的替代治疗。到目前为止，只有两项随机试验对微
波消融与切除术和射频消融进行了比较。在比较RFA与经皮微波凝固的RCT中，未观察到这两种手术在治疗效果、并发症发生率和未治疗疾病残
留病灶率方面存在显著差异。322在一项评价MWA和切除术治疗符合米兰标准的HCC的有效性的随机研究中，MWA的DFS率低于切除术，
OS率无差异。326不可逆电穿孔(IRE)是肿瘤消融的一种新兴方式。327通过传递非热高压靶向肿瘤组织电脉冲。通过这样做，它增加了
细胞膜的通透性，破坏了细胞稳态，触发了细胞凋亡。与RFA相比，IRE具有一些优势，尤其是缺乏“散热”效应和治疗近血管、胆管和其他关
键结构的能力。328,329然而，IRE可引起心律失常和不受控制的肌肉收缩。330一些小型研究表明，IRE治疗不可切除HCC是安全
可行的。331-333在一项包括30例恶性肝肿瘤患者的小型非随机试验中，8例HCC患者在6个月随访期间均未复发。333据报道，较大
肿瘤IRE后复发。330,332需要更大规模的研究来确定IRE对局部HCC治疗的有效性。尽管尚无定论，但现有证据表明，早期HCC患
者消融治疗的选择应基于肿瘤大小和位置、基础肝功能以及可用的当地放射科医师专业知识和经验。对于距离其他器官和大血管/胆管适当位置的
< 3 cm的肿瘤，消融治疗最有效，在 < 2 cm的肿瘤中结局最佳。动脉导向治疗动脉导向治疗包括选择性导管灌注靶向肝动脉动脉分支
的颗粒，为肿瘤所在的肝脏部分供血。334肝脏双重供血使动脉导向治疗成为可能；而正常肝组织的大多数供血来自门静脉，肝肿瘤的血流主要来
自肝动脉。此外，相对于正常肝组织，HCC肿瘤是由流向肿瘤的血流增加导致的富血供。目前正在使用的动脉导向治疗包括TAE、常规TACE
、DEB-TACE和使用Y-90微球的SIRT/TARE。TAE的原则是减少或消除流向肿瘤的血流，导致肿瘤缺血后肿瘤坏死。明胶海绵
颗粒、聚乙烯醇颗粒和聚丙烯酰胺微球已被用于阻断动脉血流。TAE已被证明是不可切除HCC患者的有效治疗选择。335-338在一项47
6例不可切除HCC患者的多中心回顾性研究中，与支持治疗相比，TAE与生存期延长相关（P = 0.0002）。行TAE的患者1、2、
5年生存率分别为60.2%、39.3%、11.5%。对于接受支持治疗的患者，相应的生存率分别为37.3%、17.6%和2%。336
在多变量分析中，肿瘤大小 < 5 cm和较早的CLIP分期是与较好生存率相关的独立因素。在另一项对322例接受TAE治疗不可切除H
CC的患者的回顾性分析中，使用了标准化技术（包括小颗粒造成终末血管阻断），观察到1年、2年和3年OS率分别为66%、46%和33%
。当仅考虑无肝外扩散或门静脉受累的患者亚组时，相应的生存率分别为84%、66%和51%。337在多变量分析中，肿瘤大小≥5 cm、
≥5个肿瘤和肝外疾病被确定为TAE后预后不良的预测因素。TACE与TAE的区别在于，除动脉阻断外，目标还在于向肿瘤细胞输送高浓度剂
量的化疗，延长化疗药物与癌细胞的接触时间，最大限度地降低化疗的全身毒性。339两项RCT和一项回顾性病例对照研究的结果显示，与支持
治疗相比，TACE在不可切除HCC患者中具有生存获益。340-342在一项将不可切除HCC患者随机分配至TACE或最佳支持治疗的研
究中，TACE组的精算生存率（1年，57%；2年，31%；3年，26%）显著优于对照组（1年，32%；2年，11%；3年，3%；P
= .002).340尽管接受TACE的患者死于肝衰竭的频率更高，但存活者的肝功能在两组之间无显著差异。在另一项比较TAE和TA
CE与支持治疗不可切除HCC患者的随机研究中，TACE、TAE和支持治疗组患者的1年和2年生存率分别为82%、63%、75%和50
%以及63%和27%。341研究中大多数患者的肝功能分类为Child-Pugh分级A级，体力状态0分，主要肿瘤结节大小约5 cm。
对于接受TACE或TAE的可评价患者组，分别观察到35%(14/40)和43%(16/37)的部分缓解(PR)和CR率持续至少6个
月。然而，由于与TACE相关的明显获益，本研究提前终止。尽管本研究表明TACE比支持治疗显著更有效(P = 0.009)，但TAE
组中的患者不足以对其与TACE或支持治疗相比的有效性做出任何声明。在一项随机试验中，在101例HCC患者中比较了TAE与以阿霉素为
基础的TACE的有效性。343名研究者未发现两组之间的缓解、PFS和OS存在统计学显著差异。一些机构倾向于使用不含化疗的颗粒进行温
和栓塞。343对过去10年接受栓塞治疗的晚期HCC患者的回顾性分析显示，与TAE相比，TACE（多柔比星加丝裂霉素C）与PFS和T
TP延长显著相关，但与OS无关。在多变量分析中，栓塞类型和CLIP评分是PFS和TTP的显著预测因素，而CLIP评分和AFP是OS
的独立预测因素。许多评价TAE和/或TACE治疗HCC患者有效性的临床研究受到了广泛治疗策略的混淆，包括栓塞颗粒类型、化疗类型和乳
化剂类型（对于涉及TACE的研究）以及治疗次数。在一项随机试验中，在101例HCC患者中比较了TAE与以阿霉素为基础的TACE的有
效性。343研究者未发现两组之间的缓解、PFS和OS存在统计学显著差异。TAE和TACE常见的并发症包括非靶栓塞、肝衰竭、胰腺炎和
胆囊炎。TACE后的其他并发症包括急性门静脉血栓形成(PVT)、骨髓抑制和胰腺炎（非常罕见），尽管不同研究报告的严重不良事件频率不
同。77,345报告的TAE和TACE治疗相关死亡率通常远低于5%。77,337,341,345在接受这些手术的患者中，涉及发热、
腹痛和肠梗阻的一过性栓塞后综合征相对常见。来自西班牙单个机构的一项回顾性研究显示，归类为Child-Pugh C级的PVT和肝功能
是接受TACE治疗的患者预后不良的显著预测因素。然而，TACE已被证明在高度选择的HCC和PVT患者中是安全可行的，347一项荟萃
分析（5项前瞻性研究，600例患者）的结果显示，与接受对照治疗的患者相比，TACE可改善这些患者的生存期。因此，专家小组认为TAC
E在高度选择的肿瘤侵犯门静脉有限的患者中是安全的。肝功能Child-Pugh C级（绝对禁忌症）者不推荐TACE。由于TAE可增加
胆道梗阻患者肝衰竭、肝坏死和肝脓肿形成的风险，专家小组建议总胆红素水平 > 3 mg/mL应视为TACE或TAE的相对禁忌症除非可
以进行节段性治疗。此外，既往接受过胆肠旁路术的患者在TACE后发生肝内脓肿的风险增加，应考虑在手术时延长抗生素覆盖时间。349,3
50TACE引起缺氧增加导致血管内皮生长因子受体(VEGFR)和胰岛素样生长因子受体2(IGFR-2)上调。351血浆VEGFR和
IGFR-2水平升高与TACE术后转移的发生有关。这些结果导致在不适合额外局部治疗的残留或复发性肿瘤患者中评价TACE联合索拉非尼
。354-361还在不可切除HCC患者中评价了DEB-TACE。362-369在212例Child-Pugh A级或B级肝硬化且无
淋巴结受累的局部、不可切除HCC患者中开展的一项随机研究(PRECISION V)显示，DEB TACE与阿霉素洗脱栓塞微球和阿霉
素常规TACE。总体而言，在本研究中，DEB-TACE并不优于阿霉素常规TACE(P = 0.11)。在亚组分析中，在Child-
Pugh B级、ECOG体能状态1、双叶疾病和复发性疾病患者中，与常规TACE相比，DEB-TACE与客观缓解显著增加相关(P =
.038)。与常规TACE相比，DEB-TACE还与耐受性改善相关，严重肝毒性显著降低，阿霉素相关副作用发生率显著降低。364在
另一项小型前瞻性随机研究(n = 83)中，Malagari等人也表明，在中期HCC患者中，与TAE相比，DEB-TACE的缓解率
更高，复发率更低，TTP更长；但是，该研究也未显示DEB-TACE的任何OS获益。365一项随机研究比较在177例中期、不可切除、
持续性或复发性HCC患者中，DEB-TACE与常规TACE相比，显示两种方法之间无显著疗效或安全性差异；但是，DEB-TACE与术
后腹痛较少相关。369相反，Dhanasekaran等在71例不可切除HCC患者的前瞻性随机研究中报告了DEB-TACE相对于传统
TACE的生存优势。366然而，这些结果来自效力不足的研究，需要在大型前瞻性研究中证实。28项研究的荟萃分析结果表明，与TARE和
传统TACE相比，DEB-TACE导致OS延长。370然而，与TARE相关的并发症较低。如果有证据表明残留或复发肿瘤不适合其他局部
治疗，在胆红素恢复至基线水平后，肝功能良好的患者可在动脉导向治疗后接受索拉非尼治疗。356-358来自非随机II期研究和回顾性分析
的结果表明，索拉非尼与TACE或DEB-TACE同时给药可能是不可切除HCC患者的一种治疗选择。355-361,371一项包括14
项研究1670例晚期HCC患者的荟萃分析检查了TACE联合索拉非尼的疗效和安全性。372结果显示，与TACE单独治疗相比，联合治疗
的1年OS更长(OR，1.88；95%CI，1.39–2.53；P < .001)，但联合治疗也导致一些不良事件（手足皮肤反应、腹
泻、高血压、疲乏、肝毒性和皮疹）的发生频率更高。该荟萃分析受到缺乏更长随访期评价的限制。一项包含13项研究2538例患者的荟萃分析
发现，TACE联合索拉非尼改善了亚洲地区的OS，但未改善非亚洲地区的OS 373，而另一项荟萃分析未发现两个地区的OS存在差异，但
发现亚洲人群而非欧洲人群的至疾病进展时间更长。374在一项III期随机试验中，索拉非尼在治疗后给药对于经TACE治疗有效的不可切除
HCC患者，TACE未显著延长TTP或OS。361另一项Ⅲ期试验确定索拉非尼联合DEB-TACE不能改善PFS。375目前，鉴于缺
乏支持该治疗序列的证据，专家组不建议在TACE后使用索拉非尼。TARE是一种涉及将高剂量β辐射内部输送至肿瘤相关毛细血管床，从而保
留正常肝组织的方法。334,376 TARE是通过基于导管的微球（玻璃或树脂微球）给药完成的，微球嵌入Y-90，一种β辐射发射器。
越来越多的文献表明，放射栓塞可能是肝脏局限性、不可切除疾病患者的有效治疗选择377-382，尽管需要额外的RCT来确定Y-90微球
TARE在不可切除HCC患者中的相对风险和受益，以及对肝功能的长期影响。383肿瘤205 Gy或以上的输送可能与OS增加相关。虽然
Y-90微球的放射栓塞，像TAE和TACE一样，涉及一定程度的颗粒诱导的血管闭塞，但有人提出这样的闭塞更可能是微血管而不是大血管，
由此产生的肿瘤坏死更可能是辐射而不是缺血诱导的。377项RCT表明，Y-90治疗晚期HCC并不优于索拉非尼。385,386放射栓塞
可能适用于一些晚期HCC患者，385,386尤其是节段性或肝叶门静脉患者，而不是主PVT.377报告的TARE并发症包括胆囊炎/胆
红素毒性、胃肠道溃疡、放射性肝病和脓肿形成。377,379,387在108例接受TARE治疗并随访长达6个月的伴或不伴PVT的不可
切除HCC患者的II期研究中观察到PR率为42.2%。377起3/4级不良事件为然而，分支PVT患者出现胆红素水平升高相关不良事件
的频率与无PVT患者相似。来自291例接受TARE治疗的HCC患者的单中心、前瞻性纵向队列研究结果显示，基于肝功能水平的中位生存时
间存在显著差异（Child-Pugh a级患者为17.2个月，Child-Pugh B级患者为7.7个月；P = .002).37
9Child-Pugh B级和PVT患者的中位生存期为5.6个月。一项包含17项研究722名HCC和PVT患者的荟萃分析显示，中位
TTP、CR率、PR率、疾病稳定(SD)率、疾病进展率和OS分别为5.6个月、3.2%、16.5%、31.3%、28%和分别为9.
7个月。388 Child-Pugh B级肝功能患者的中位OS（6.1个月）低于Child-Pugh A级肝功能患者（12.1个月
），主PVT患者（6.1个月）低于分支PVT患者（13.4个月）。这些研究中报告的毒性包括疲乏(2.9%-67%)、腹痛(2.9%
-57%)和恶心/呕吐(5.7%-28%)。该荟萃分析的结果表明，TARE对于患有PVT的HCC患者是安全有效的。一项多中心研究分
析了放射段切除术，一种选择性TARE方法，将放射栓塞限制在两个或更少的肝段。在102例由于肿瘤接近关键结构而不适合RFA治疗的孤立
性不可切除HCC患者中评价了该技术。手术分别在47%、39%和12%的患者中达到CR、PR和SD。382在一项包括5项研究的荟萃分
析中，接受TACE或Y-90微球TARE治疗的不可切除HCC患者(N = 553)具有相似的生存时间和缓解率。然而，与TACE相比
，TARE的TTP更长，毒性更小，治疗后疼痛更轻。此外，TACE需要住院一天，而TARE通常是门诊程序。389另一项包括14项研究
的荟萃分析在HCC患者中比较了DEB-TACE与TARE与Y-90微球，发现DEB-TACE具有优越的1年OS率（分别为79%vs
. 55%；OR，0.57；95%CI，0.36-0.92；P = .02），尽管该差异对于2年和3年OS不再具有统计学显著性。3
90这些结果需要在大型RCT中证实。最近的两项III期RCT比较了TARE与Y-90微球与索拉非尼治疗局部晚期HCC患者的疗效和安
全性。在两项试验中，两个治疗组之间的OS率无显著差异。然而，随机接受索拉非尼治疗的患者比随机接受TARE治疗的患者更常发生3级或以
上不良事件（例如腹泻、疲劳、手足皮肤反应）。放射治疗不可切除或不可手术HCC患者的放射治疗选择包括EBRT和立体定向放射治疗(SB
RT)。EBRT允许对肝肿瘤局灶给予高剂量放疗，同时保留周围肝组织，从而限制了不可切除或不能手术的HCC患者的放射性肝损害。391
,392 EBRT的进展，如调强放射治疗(IMRT)和图像引导放射治疗，允许在保留周围关键组织的同时增强向肿瘤输送更高的辐射剂量。
SBRT是一种先进的EBRT技术，可输送大剂量的消融辐射。越来越多的证据（主要来自非RCT）支持SBRT在不可切除、局部晚期或复发
性HCC患者中的有用性。393-397在50例不能手术的HCC患者在不完全TACE后接受SBRT治疗的II期试验中，SBRT在完成
SBRT后6个月内诱导了38.3%的患者的CR和PR。396 2年局部控制率，OS，和PFS率分别为94.6%、68.7%和33.
8%。在另一个在评价SBRT对不适合局部治疗或手术的原发性小HCC患者（42例患者）的长期疗效的研究中，SBRT诱导的总体CR率为
33%，1年和3年OS率分别为92.9%和58.6%。393在接受SBRT治疗的复发性HCC患者中，在多变量分析中，肿瘤大小、复发
分期和Child-Pugh被确定为OS的独立预后因素。395在玛格丽特公主癌症中心的一份报告中，102例患者在序贯I期和II期试验
中接受SBRT治疗局部晚期HCC，Bujold等报告1年局部控制率为87%，中位生存期为17个月。这些患者中的大多数具有相对晚期肿
瘤的高风险（55%的患者患有肿瘤血管血栓形成，61%的患者患有多发性病变，最大直径的中位总和几乎为10 cm，最大病变的中位直径为
7.2 cm）。397一项在224例无法手术的非转移性HCC患者中比较RFA和SBRT的回顾性分析表明，SBRT可能是2 cm或以
上肿瘤的首选。398然而，来自国家癌症数据库的另一项包括3980例I期或II期HCC患者的回顾性分析显示，与接受SBRT的患者相比
，接受RFA的患者的5年OS更大（30%vs. 19%，P < .001).399SBRT也被证明是HCC和肝硬化等待肝移植患者的
有效桥接治疗。400-402大多数肿瘤，无论其位置如何，可能适合SBRT、IMRT或适形EBRT。SBRT剂量通常为30至50 G
y，分3至5次，取决于满足正常器官限制和潜在肝功能的能力。也可考虑大分割方案。405 SBRT常用于1～3个肿瘤伴轻微或不确定肝外
疾病的患者。没有严格的大小限制，因此如果有足够的未受累肝脏和肝脏辐射剂量限制，SBRT可能用于较大的病灶。SBRT使用的大多数安全
性和有效性数据可用于以下患者HCC和Child-Pugh A肝功能；在Child-Pugh B或肝功能较差的患者中使用SBRT的安
全性数据有限。394,397,403,405,406Child-Pugh B级肝硬化患者可能需要调整剂量和严格的剂量限制依从性，以
增加该人群的安全性。尚未确定SBRT对Child-Pugh C级肝硬化患者的安全性，因为不太可能有临床试验可用于预后极差的这组患者
。2014年，ASTRO（美国放射肿瘤学会）发布了一个模型政策，支持质子束治疗(PBT)在一些肿瘤人群中的应用。407在一项II期
研究中，根据RECIST标准定义，94.8%接受高剂量低分割PBT的不可切除HCC患者在2年后表现出 > 80%的局部控制。在一项
包括70项研究的荟萃分析中，将带电粒子治疗（主要包括PBT）与SBRT和常规放疗进行了比较。409 OS(RR，25.9；95%C
I，1.64-408.5；P = 0.02)、PFS（RR，1.86;95%CI,1.08–3.22;P = .013）和局部区域
控制（RR,4.30;带电粒子治疗的5年95%CI，2.09-8.84；P < 0.001）大于传统放疗。带电粒子治疗和SBRT对
这些结果无显著差异。在PBT和IMRT的比较中，PBT与较高的OS相关（31个月vs. 14个月），这可能是由于肝脏失代偿的死亡发
生率。410来自一项包括69名HCC患者的前瞻性RCT的分析显示，PBT倾向于改善2年局部控制(P = 0.06)、更好的PFS(
P = 0.06)、0.06），与接受TACE的患者相比，治疗后住院天数更少(P < 0.001)。411专家小组建议，在治疗HC
C的选定环境中，可考虑PBT并适当。几项正在进行的研究正在继续研究大分割PBT对HCC结局的影响（例如NCT02632864），包
括比较PBT与RFA(NCT02640924)和PBT与TACE(NCT00857805)的随机试验。在一个阶段评价了大分割PBT
在45名HCC患者中进行的II期研究。412 3年时，局部PFS和OS分别为95.2%(95%CI，89.1%-100%)和86.
4%(95%CI，72.9%-99.9%)分别为。局部治疗的联合治疗回顾性分析的结果表明，在符合UNOS或米兰标准的单个或多个肿瘤
患者中，TACE联合RFA比单独TACE或RFA或切除更有效（在肿瘤缓解和OS方面）206,413或单发肿瘤达7 cm的患者。41
4,415RFA联合栓塞的原理是RFA的聚焦热输送可能通过栓塞的血管闭塞增强，因为肿瘤内部的血液循环可能干扰热向肿瘤的转移。但是，
比较消融和栓塞联合与单独消融或栓塞的随机试验显示了矛盾的结果。在小HCC肿瘤患者的治疗中，与TACE或PEI单独治疗相比，TACE
和PEI联合治疗的生存期更优，尤其是对于 < 2 cm的HCC肿瘤患者。416,417在另一项随机研究中，Peng等人报告对于肿瘤
< 7 cm的患者，TACE和RFA联合治疗在OS和RFS方面优于RFA单独治疗，尽管本研究存在一些局限性（样本量较小，研究未将
TACE单独治疗作为治疗组之一，因此难以评估TACE单独治疗与TACE和RFA联合治疗相比的相对有效性）。418在一项前瞻性随机研
究中，Shibata等人报告，对于患有小(≤3 cm)肿瘤的患者，射频消融和肝动脉化疗栓塞(TACE)联合治疗与单独射频消融同样有
效。相反，其他随机试验的结果表明，与联合治疗方法相关的生存获益仅限于肿瘤在3 cm至5 cm之间的患者。420,421在评价序贯T
ACE和RFA的随机前瞻性试验中与单纯RFA相比，139例≤5 cm的复发性HCC患者，序贯TACE和RFA方法仅对3.1-5.0
cm的肿瘤患者在OS和RFS方面优于RFA（P = 0.002和P < 0.001），但对于肿瘤≤3 cm的患者并非如此（P =
0.478和P = .204).421在一项纳入了50例无法切除的单个HCC病灶（即，大于4 cm，血清胆红素 > 1.2 mg
/dL，和/或存在食管静脉曲张）患者的小型RCT中，患者接受了单独TACE、RFA后TACE或MWA后TACE。422与接受RFA
或MWA的TACE患者相比，接受单纯TACE的患者在介入完成后1个月的复发率更高（分别为30%vs. 5%vs. 0%；P = .
027）。然而，在3个月和6个月随访时，三组之间的复发率不再具有统计学显著性。10项RCT的荟萃分析比较了TACE联合经皮消融与单
独TACE或消融的结局，结果表明，虽然对于大HCC肿瘤患者，与单独TACE相比，TACE联合PEI具有显著的OS获益，但与单独RF
A相比，TACE联合RFA治疗小病灶无生存获益。423因此，现有证据表明，TACE联合RFA或PEI可能有效，尤其是对于单独两种手
术均无反应的较大病灶患者。一项包含25项研究（2577例不可切除HCC患者）的荟萃分析显示，与单独进行TACE相比，TACE联合R
T（例如3D-CRT、SBRT）与肿瘤完全缓解(OR，2.73；95%CI，1.95–3.81)和5年生存率(OR，3.98；95
%CI，1.89–8.50)相关。然而，该联合治疗也与胃十二指肠溃疡增加(OR，12.80；95%CI，1.57-104.33)、
ALT水平相关(OR，2.46；95%CI，1.30-4.65)和总胆红素（OR，2.16；95%CI，1.05–4.45).一项
Cochrane综述包括9项RCT，879例不可切除的HCC患者，显示EBRT联合TACE与较低的1年死亡率相关（RR，0.51；
95%CI，0.41-0.62；P < 0.001）和更好的缓解率（CR或PR；RR，1.58；95%CI，1.40–1.78；P
< 0.001），与单纯TACE相比。425然而，与接受单纯TACE治疗的患者相比，接受联合治疗的患者毒性增加，表现为丙氨酸转氨
酶升高（RR，1.41；95%CI，1.08–1.84；P = 0.01）和胆红素（RR，2.69；95%CI，1.34–5.40
；P = 0.005）。进行审查的研究者警告称，这些结果的证据质量为低至极低。在最近的一项RCT中，90例局限于肝脏且有肉眼可见血
管浸润的HCC患者随机接受一线索拉非尼或TACE联合EBRT治疗。与索拉非尼组相比，TACE/EBRT组的中位OS（分别为55周v
s. 43周；P = 0.04）、12周PFS（分别为86.7%vs. 34.3%；P < 0.001）、放射学缓解（分别为33.
3%vs. 2.2%；P < 0.001）和中位TTP（分别为31周vs. 12周；P < 0.001）更好。NCCN对局部区域治
疗的建议尚未确定局部治疗与切除或肝移植相比在HCC患者治疗中的相对有效性。专家小组的共识是，如果可行，对于符合手术或移植选择标准的
患者，首选肝切除术或移植，因为这些是确定的潜在治愈性治疗。局部治疗（例如，消融、动脉导向治疗、EBRT/SBRT）是不适合手术或肝
移植患者的首选治疗方法。所有考虑进行消融的肿瘤均应适合采用肿瘤周围的正常组织边缘完成治疗。肿瘤应应位于经皮、腹腔镜或开放入路可及的
位置。紧贴胆管、胃、肠、胆囊或隔膜等主要结构的病变可能难以消融，尽管水分离技术在某些情况下可用于安全治疗。专家小组强调，当消融这些
结构附近的病变以减少并发症时应谨慎。同样，位于肝包膜上的肿瘤的消融治疗可能引起肿瘤破裂与轨道种植，特别是与直接穿刺技术。据报道，肿
瘤沿针道种植于< 1%的HCC患者接受RFA治疗。427-429包膜下位置和分化差的病变似乎发生该并发症的风险较高。427在消融术
期间，靠近肿瘤的大血管可吸收大量热量（称为“散热效应”），可降低有效性，显著增加局部复发率。专家小组的共识是，对于≤3 cm的肿瘤
，单纯消融可能是一种治愈性治疗方法。在精心选择的小的、位置正确的肿瘤患者中，在多学科审查的背景下，应考虑将消融作为确定性治疗。3
cm至5 cm的肿瘤可采用微波消融和/或动脉靶向疗法联合治疗，以延长生存期，只要肿瘤位置有利于消融，并且基础肝功能良好。420,4
21,430专家小组建议，大于5 cm的不可切除或不可手术病灶患者应考虑使用动脉导向治疗、EBRT或全身治疗进行治疗。所有HCC肿
瘤，无论在肝脏中的位置如何，只要能分离出肿瘤的动脉血供，可能都适合动脉导向的治疗。在开始动脉导向治疗前，有必要对肝脏的动脉解剖结构
、患者的体能状态和肝功能进行评价。此外，更多还原为了避免显著的治疗相关毒性，有必要根据特定的动脉导向治疗进行个体化患者选择。动脉导
向治疗的一般患者选择标准包括不可切除或无法手术的肿瘤，仅不适合消融治疗，以及无大体积肝外疾病。轻微的肝外疾病被认为是动脉导向治疗的
“相对”禁忌症。除非可以进行节段性治疗，否则所有动脉导向治疗在胆红素 > 3 mg/dL的患者中相对禁忌。在节段性治疗之外，Y-9
0微球的TARE使胆红素患者发生放射性肝病的风险增加> 2 mg/dL。379动脉导向治疗可安全用于肿瘤侵入门静脉有限的患者，但禁
用于Child-Pugh C级患者，除非治疗目标是桥接患者与移植。同样重要的是要注意，使用的造影剂可能具有肾毒性，因此，如果肌酐清
除率升高，不应使用这些治疗。专家小组建议，当消融和/或栓塞技术治疗失败或存在禁忌症时（在患有不可切除疾病的患者中，特征为广泛或不适
合肝移植，以及患有局部疾病但由于体能状态或共病而被认为不适合手术的患者），EBRT或SBRT应被视为替代消融和/或栓塞技术。放疗应
在影像学引导下进行，以提高治疗准确性，降低毒副反应。姑息性EBRT适用于症状控制和/或预防骨或脑转移性HCC病灶的并发症。431专
家小组鼓励在不可切除、局部晚期或复发性HCC患者中评价SBRT作用的前瞻性临床试验。全身性治疗大多数诊断为HCC的患者患有晚期疾病
，只有一小部分有资格接受潜在的根治性治疗。此外，由于可用于治疗局限于肝脏的不可切除HCC患者的广泛局部区域治疗，全身治疗通常是非常
晚期疾病患者的最后治疗手段。直到最近，索拉非尼一直是晚期疾病患者唯一的全身治疗选择。然而，根据最近的多项临床试验，晚期或不可切除H
CC的前期治疗有一种新的全身治疗选择，既往全身治疗期间或治疗后进展的HCC有许多活性药物。在2021年更新中，atezolizum
ab和贝伐珠单抗联合治疗被列为首选方案，而索拉非尼和仑伐替尼被列为其他推荐方案。索拉非尼索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，可抑制肿瘤
细胞增殖和血管生成，在两项治疗晚期或转移性HCC患者的随机、安慰剂对照、III期试验中进行了评价。432,433在其中一项III期
试验（SHARP试验）中，602例晚期HCC患者被随机分配接受索拉非尼或最佳支持治疗。在本研究中，晚期HCC定义为不适合手术或局部
治疗后疾病进展的患者。大多数患者保留了肝功能（≥95%的患者归类为Child-Pugh a级）和体能状态良好（> 90%的患者EC
OG体能状态为0或1）。索拉非尼组的中位OS显著延长（索拉非尼组10.7个月vs.安慰剂组7.9个月；HR，0.69；95%CI，
0.55-0.87；P <0.001）。在另一项设计与SHARP研究相似的III期试验亚太研究中，226例患者被随机分配到索拉非尼
或安慰剂组（索拉非尼组和安慰剂组分别为150例和76例）。433而索拉非尼组与安慰剂组相比的HR（HR,0.68;CI,0.50–
0.93;P = .014）与SHARP研究报告的几乎相同，亚太地区研究中治疗组和安慰剂组的中位OS均显著较低（6.5个月vs.
4.2个月）。索拉非尼在肝功能C-P B级患者中的疗效数据有限，因为这些试验仅纳入肝功能保留（C-P A级）的患者。然而，在一项评
价索拉非尼治疗HCC的2期试验中入组的137例患者中，约28%的患者肝功能为C-P B级。这些患者的亚组分析表明，C-P B类组患
者的中位OS仅为3.2个月，而C-P A类组为9.5个月。437其他研究者也报告了肝功能C-P B级患者的中位OS较低。438-4
42在GIDEON登记研究中，索拉非尼的安全性特征在C-P A类和C-P B级，尽管肝功能C-P B级患者的OS较短。在试验的最终
分析中，在意向治疗人群（3213名患者）中，C-P A类组的中位OS为13.6个月，而C-P B类组为5.2个月；443但是，两组
的TTP相似（分别为4.7个月和4.4个月）。这些不足为奇的结果反映了癌症进展和肝病恶化作为不可切除HCC患者竞争性死亡原因之间的
平衡，并构成了将肝功能较差的患者从这些和其他临床试验中排除的基础。除临床结局外，肝功能受损可能影响索拉非尼的剂量和毒性。Abou-
α等发现C-P B类肝功能组的高胆红素血症、脑病和腹水水平较高，尽管很难区分其程度治疗药物和基础肝功能促成了这些疾病表现。437在
肝、肾功能不全患者中进行的索拉非尼药代动力学和I期研究显示，胆红素水平升高与可能的肝毒性相关。444最后，重要的是要提到，索拉非尼
仅诱导罕见的客观体积肿瘤缓解，这导致了寻找其他经过验证的标准来评价肿瘤缓解（如RECIST289,290或EASL标准176).4
34在一项III期RCT(N = 720)中评估了索拉非尼联合厄洛替尼治疗晚期HCC患者。445结果显示，相对于安慰剂给药的索拉非
尼，这种联合用药并没有显著提高生存率。此外，与对照组相比，接受索拉非尼/厄洛替尼联合治疗的患者的疾病控制率显著降低(P = .02
1)。接受索拉非尼/厄洛替尼联合治疗的患者治疗持续时间较短（86 vs. 123天）。乐伐替尼乐伐替尼是VEGFR、成纤维细胞生长
因子受体、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和其他生长信号激酶的抑制剂。在III期随机REFLECT试验中，不可切除HCC患者(
N = 954)随机接受仑伐替尼或索拉非尼作为一线治疗。该试验旨在证明乐伐替尼的非劣效性或优效性；达到了预先规定的非劣效性界值，乐
伐替尼组的中位OS为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月(HR，0.92；95%CI，0.79-1.06)。基于REFLECT试
验的结果，FDA于2018年批准仑伐替尼作为不可切除HCC患者的一线治疗。一项Ib期研究在104例不可切除的HCC。447采用mR
ECIST标准，ORR为46.0%(95%CI，36.0%-56.3%)。中位PFS和OS分别为9.3个月和22个月。目前正在一项
随机III期试验中研究该联合用药与仑伐替尼单药相比作为不可切除或转移性HCC的一线治疗(NCT03713593)。Atezoliz
umab和贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种VEGF抑制剂，在晚期HCC患者的II期研究中，作为单药或与厄洛替尼或化疗联合具有适度的临床活
性。448-452一项已发表的摘要报告，在一项1b期试验中，atezolizumab联合贝伐珠单抗在不可切除或转移性HCC患者的一
线治疗选择中显示ORR为34%。IMbrave150 III期试验入组了501例肝功能Child Pugh A级的不可切除HCC患
者，随机接受atezolizumab联合贝伐珠单抗或索拉非尼作为一线治疗。由于在既往贝伐珠单抗治疗HCC的ii期研究中观察到上消化
道出血风险，要求所有患者在入组前6个月内接受上消化道内镜检查。IMbrave150研究表明，与索拉非尼相比，atezolizuma
b联合贝伐珠单抗显著改善了结局，12个月OS（67.2%vs.54.6%；HR，0.58，P < .001）和中位PFS（6.8个
月vs. 4.3个月；HR，0.59）。来自独立审查者（使用HCC RECIST标准）的比较atezolizumab和贝伐单抗联合
治疗与索拉非尼的分析显示ORR为27.3%与11.9%（5.5%与0%CR，21.8%vs. 11.9%PR），46.3%vs.
43.4%的患者为SD，19.6%vs. 24.5%的患者为疾病进展。atezolizumab和贝伐珠单抗组的缓解持续时间 > 6
个月，估计为87.6%，索拉非尼组为59.1%。来自已发表摘要的更新数据显示，atezolizumab和贝伐珠单抗组患者的中位OS
为19.2个月，而索拉非尼组患者为13.4个月(HR，0.66；P = 0.0009)。456研究开始前atezolizumab
+ 贝伐珠单抗方案，患者应在治疗前约6个月内或根据机构实践并基于出血风险评估进行充分的食管静脉曲张内镜评估和管理。疾病进展时的后续
治疗直到最近，对于索拉非尼治疗期间或治疗后疾病进展的HCC患者，尚无后续一线全身治疗选择。最近的进展为这些患者产生了一些有效的全身
治疗选择。然而，需要注意的是，目前尚不清楚这些全身性治疗选择对接受atezolizumab和贝伐珠单抗方案作为一线治疗选择的患者有
什么益处，以及如果疾病进展将使用哪些后续药物。索拉非尼治疗后首个获批用于HCC的药物是瑞戈非尼，这是一种口服多激酶抑制剂，对VEG
FR1-3、PDGFRB、KIT、RET、RAF-1和其他生长信号激酶具有活性。此项随机、双盲、安慰剂对照、国际III期RESOR
CE试验在573例HCC和C-pa肝功能患者中评估了瑞戈非尼的疗效和安全性，这些患者在索拉非尼治疗期间发生进展，且在前28天治疗期
间至少20天可耐受索拉非尼400 mg/天。与安慰剂相比，瑞戈非尼改善了中位OS（分别为10.6个月vs. 7.8个月；HR，0.
63；95%CI，0.50–0.79；P < .001），中位PFS为mRECIST（3.1个月vs. 1.5个月；HR，0.46
；95%CI，0.37-0.56；P <.001）、根据mRECIST评估的TTP（3.2个月vs. 1.5个月；HR，0.44；
95%CI，0.36–0.55；P < 0.001）、客观缓解(11%vs. 4%；P = 0.005)和疾病控制(65%vs.
36%；P < 0.001)。不良事件在随机接受瑞戈非尼治疗的患者(n = 374)中普遍存在，最常见的3级或4级治疗相关事件为高
血压(15%)、手足皮肤反应(13%)、疲乏(9%)和腹泻(3%)。研究者认为发生的7例死亡与瑞戈非尼治疗相关。基于此结果FDA于
2017年批准瑞戈非尼用于索拉非尼治疗期间或治疗后进展的HCC患者。Cabozantinib是另一种口服多激酶抑制剂，对VEGFR
1-3和MET以及其他靶点具有强效活性，在III期随机CELESTIAL试验中对其进行了评估，该试验纳入了707名在索拉非尼治疗期
间或治疗后进展的晚期HCC患者，其中7.6%的样本既往接受过一线以上治疗。458随机接受卡博替尼治疗的患者（分别为10.2个月和5
.2个月）的中位OS和PFS显著大于随机接受安慰剂治疗的患者（分别为8.0个月和1.9个月）（HR，0.76；95%CI，0.63
-0.92；P OS = 0.005；HR，0.44；95%CI，0.36-0.52；P PFS < .001），ORR也是如此（
4%vs. 0.4%，P =0.009）。随后的分析表明，卡博替尼的获益跨越一系列AFP水平。卡博替尼组的治疗中AFP缓解率更高，
这与OS和PFS更长有关。2019年，FDA批准Cabozantinib用于治疗索拉非尼治疗期间或治疗后出现疾病进展的C-pa肝功
能患者。在一项III期随机REACH试验中，针对VEGFR2的单克隆抗体ramucirumab被评估为晚期HCC患者(N = 56
5)索拉非尼治疗后的二线治疗。尽管该方案未改善中位OS（9.2个月vs. 7.6个月；HR，0.87）、中位PFS(HR，0.63
；95%CI，0.52–0.75；P < .001)和TTP（HR，0.59；95%CI，0.49-0.72；P < 0.001）
相对于安慰剂组有所改善。基线AFP水平≥400 ng/mL(n = 250)患者的亚组分析显示，ramucirumab组患者的中位
OS和PFS分别为7.8个月(HR，0.67)和2.7个月，安慰剂组患者分别为4.2个月和1.5个月。以患者为中心的结局分析显示，
与安慰剂组相比，随机接受ramucirumab的患者症状恶化无显著差异。461基于这些发现，REACH-2随机III期试验评估了r
amucirumab在索拉非尼治疗期间或治疗后疾病进展且基线AFP水平为≥400 ng/mL(N = 292)。与随机接受安慰剂联
合最佳支持治疗的患者相比，接受ramucirumab联合最佳支持治疗的患者的OS和PFS更长（中位OS分别为8.5个月和7.3个月
；HR，0.71；95%CI，0.53-0.95；P =0.0199；中位PFS分别为2.8个月和1.6个月；HR，0.45；95
%CI，0.34-0.60；P < 0.0001）。REACH和REACH-2结果的汇总分析，包括542例在索拉非尼治疗期间或治疗
后疾病进展且基线AFP水平≥400 ng/mL的患者，结果显示接受ramucirumab治疗的患者的中位OS大于接受安慰剂治疗的患
者（分别为8.1个月vs. 5.0个月；HR，0.69；95%CI，0.57-0.84；P = 0.0002）。REACH和REA
CH-2试验的462事后分析显示了AFP作为预后因素的重要性，因为与安慰剂相比，接受ramucirumab治疗的患者AFP缓解显著
更高(P < 0.0001)。AFP缓解与生存率显著改善相关（13.6个月vs. 5.6个月；HR，0.45；P < 0.0001
）。463基于CheckMate 040试验的结果，FDA于2017年加速批准nivolumab用于索拉非尼治疗期间或治疗后进展的
HCC患者。464这些初步数据导致了确证性CheckMate 459，这是一项比较nivolumab与索拉非尼一线治疗晚期HCC的
随机III期试验。在Yau et al发表的摘要中，465 nivolumab与索拉非尼的中位OS分别为16.4个月与14.7个月
（HR，0.85；P= .075），但ORR为15%vs 7%。nivolumab组的中位PFS为3.7个月，索拉非尼组为3.8个
月。2021年，FDA肿瘤药物咨询委员会投票反对维持nivolumab作为单药治疗既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者的加速批准
。466基于FDA决定，专家组删除nivolumab作为C-pa疾病患者的后续治疗选择。由于C-P B疾病患者的治疗选择有限，专家
小组投票支持将nivolumab作为这些患者的后续治疗选择。在148例既往接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者中，nivolumab和
CTLA-4抗体ipilimumab联合治疗导致临床缓解改善。467结果显示，根据盲态独立中心审查评估的RECIST第1.1版，缓
解率为32%，中位OS为22.8个月。摘要中发表的至少44个月的长期随访结果表明，获得了持久缓解，中位OS维持在22.2个月。46
8Pembrolizumab是一种抗PD-1抗体，在非随机、开放性、II期KEYNOTE-224试验中进行了评估，该试验纳入了10
4例索拉非尼治疗期间进展或对索拉非尼不耐受的HCC患者。469约17%的患者达到客观缓解（除1例患者达到CR外，所有PR），44%
为SD，33%为疾病进展。未达到中位缓解持续时间，在发表时，18例缓解者中的12例正在进行评估。安全性特征与该药物在其他肿瘤类型中
观察到的相似。基于这些结果，FDA授予pembrolizumab用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者的加速批准。然而，基于严格的
统计计划，在二线HCC中比较pembrolizumab与安慰剂的3期KEYNOTE-240试验未达到其主要终点（OS和PFS）。4
70篇摘要中发表的KEYNOTE-240试验的更新数据显示，pembrolizumab与安慰剂相比的中位OS分别为13.9个月与1
0.6个月(HR，0.77)，中位PFS分别为3.3个月与2.8个月(HR，0.70)。此外，观察到ORR存在具有临床意义的差异，
有利于帕博利珠单抗(18.3%vs. 4.4%)，pembrolizumab治疗的中位缓解持续时间为13.9个月。Pembroli
zumab在既往接受索拉非尼治疗的患者中保持了加速审批状态。在2个队列的开放标签I期研究中评估了另一种抗PD-1抗体Dostarl
imab-gxly。一个队列有103例晚期或复发性微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)子宫内膜癌患者，另一个队
列有106例晚期或复发性MSI-H/dMMR或POLE过度突变的非子宫内膜实体瘤患者（主要包括胃肠道肿瘤[93.4%]和65.1%
结直肠肿瘤）。根据RECIST v1.1，发表在摘要中的期中分析显示ORR为41.6%(95%CI，34.9%-48.6%)。非子
宫内膜癌队列的ORR为38.7%(95%CI，29.4%-48.6%)。未达到中位缓解持续时间（子宫内膜癌队列的中位随访时间为16
.3个月，非子宫内膜癌队列的中位随访时间为12.4个月）。最常见的3级或以上治疗相关不良事件为贫血(2.2%)、脂肪酶升高(1.9
%)、丙氨酸转氨酶升高(1.1%)和腹泻(1.1%)。另一篇已发表的摘要表明，在非子宫内膜癌队列中，结直肠癌患者的ORR为36.2
%(95%CI，25.0%-48.7%)。该队列还包括2例肝癌患者。1例患者出现部分缓解，而另1例患者出现疾病进展。其他药物和新兴
疗法在一项纳入371例亚洲晚期HCC患者的III期试验中，比较了FOLFOX4（输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）与多柔比星。47
4未达到主要OS终点，但FOLFOX4的PFS大于多柔比星(HR，0.62；95%CI，0.49-0.79；P < .001)。该
试验纳入中国患者(n = 279)的亚组分析显示，FOLFOX4与多柔比星相比具有OS和PFS获益（HR，0.74；95%CI，0
.55–0.98；P = 0.03和HR，0.55；95%CI，0.45-0.78；P < 0.001），中位OS和PFS分别为随
机接受FOLFOX4的患者分别为5.7和2.4个月，随机接受多柔比星的患者分别为4.3和1.7个月。475尽管该样本中没有患者达到
CR，8.6%接受FOLFOX4的患者达到PR，而接受多柔比星的患者为1.4%（P = 0.006）。在一项包括40名晚期HCC患
者的II期多中心试验中，FOLFOX4联合索拉非尼显示中位TTP为7.7个月，ORR为18%，中位OS为15.1个月。4763级和
4级不良事件包括AST升高(28%)和ALT升高(15%)、腹泻(13%)、高胆红素血症(10%)、手足综合征(8%)和出血(8%
)。在一项III期试验中，在晚期HCC患者(N = 1035)中比较了VEGF和PDGF受体抑制剂linifanib与索拉非尼。与
随机接受索拉非尼治疗的患者相比，477例随机接受linifanib治疗的患者的客观缓解率更高(P = .018)，但严重不良事件(
P < .001)和导致减量和停药的不良事件(P < .001)发生率也更高。总体而言，两种药物之间的生存期无显著差异。在一项II
I期试验中，将口服MET抑制剂tivantinib与安慰剂进行了比较，该试验纳入了340例既往接受过索拉非尼治疗且MET高表达的H
CC患者，478基于一项随机II期试验令人鼓舞的结果。479 OS在随机接受tivantinib或安慰剂的患者之间无显著差异。一项
II期试验的数据证明了阿昔替尼作为二线治疗对中/晚期Child Pugh a级疾病患者的潜在活性和耐受性。480在一项III期研究
中，既往接受过至少一线全身治疗的患者随机接受阿帕替尼或安慰剂治疗。481仅发表的结果在摘要中，显示与安慰剂组相比，治疗的患者与阿帕
替尼相比，阿帕替尼显著改善了中位OS（8.7个月vs.6.8个月；HR，0.785；95%CI，0.617-0.998；P = 0
.0476）、中位PFS（4.5月vs. 1.9个月；HR，0.471；95%CI，0.369-0.601；P < 0.0001）
，以及ORR(10.7%vs. 1.5%)。对于晚期疾病患者，提供者可能希望考虑进行分子谱分析，以确定是否有资格参加新分子靶向药物
的临床试验（即，针对异柠檬酸脱氢酶1[IDH1]、IDH2、FGF和KRAS等突变版本的药物）。478、482、483可切除疾病的
管理一项RCT(N = 200)的结果显示，相对于联合TACE和RFA，部分肝切除术的OS和RFS更好。在对18项研究（5986例
患者）的荟萃分析中，比较TACE与切除术，肝切除术研究组的生存获益显著更高。专家小组的共识是，对于肝功能Child-Pugh a级
、无门静脉高压和符合UNOS标准的患者，应考虑部分肝切除术或移植的初始治疗。此外，根据体能状态和合并症，患者必须患有可手术疾病。肝
切除术是一种可能治愈的治疗选择，是具有以下疾病特征患者的首选治疗：充分的肝功能（Child-Pugh a级和选定的Child-Pu
gh B级无门静脉高压症患者）、无大血管侵犯的孤立性肿块和足够的肝残留。486,487对于肿瘤直径 < 3 cm的患者，由于年龄或
共病而不是切除候选者，可考虑消融。326存在肝外转移被认为是切除的禁忌证。对于有限的多灶性疾病以及有主要血管浸润的患者，肝切除术存
在争议。肝脏仅应由经验丰富的团队在高度选择的情况下对有主要血管浸润的患者进行切除。对于符合UNOS标准（AFP水平≤1000 ng
/mL和单一病灶的放射学证据≥2 cm且≤5 cm直径，或2-3个病灶≥1 cm和直径≤3 cm且无大血管受累或肝外疾病证据）或可
降至米兰标准范围内。移植也为Child-Pugh B级和C级肝硬化患者提供了一种根治性治疗选择，否则这些患者不适合手术。指南包括根
据临床指征考虑对适合肝移植的患者进行桥接治疗。具有略微超出UNOS指南范围的肿瘤特征的患者可考虑在选定的机构进行移植。此外，对于成
功接受降期治疗的患者（即，目前符合米兰标准的肿瘤），可考虑移植。如果移植不可行，专家小组建议对这组患者进行肝切除术。监督尽管关于监
测在HCC切除患者中作用的数据非常有限，但建议是基于共识，即早期识别原发性或复发性疾病可能有助于患者参加试验性研究或其他形式的延长
生命的治疗。专家小组建议进行持续监测——特别是胸部、腹部和骨盆的多相、高质量、横断面成像，每3至6个月一次，持续2年，然后每6至1
2个月一次。多相横断面成像（即CT或MRI）是治疗后监测的首选方法，因为其在评估动脉血管分布方面具有可靠性，74这与治疗后HCC复
发风险增加相关。AFP水平升高与治疗后的不良预后相关241,490,491，应每3个月测量一次，持续2年，然后每6至12个月测量一
次。如果疾病复发，应考虑根据初步检查进行再评价。可以考虑根据当地方案进行早期成像。晚期疾病的管理局部治疗（消融、动脉导向治疗或EB
RT）是选定的不可切除或无法手术的肝脏局限性疾病患者的首选治疗选择。基于非移植候选者的临床经验，专家小组认为局部治疗是治疗不可切除
的局限于肝脏疾病患者或因共病医学上不可手术的局部肿瘤患者的首选方法。这可能包括老年患者，尤其是患有合并症或体能状态受损的患者。25
0、492、493对于晚期疾病患者，尤其是接受局部治疗后进展的患者和肝外转移性疾病患者，也建议进行全身治疗。开始治疗前，可考虑活检
进行组织学确认。基于IMBrave150试验中显著的生存改善，atezolizumab联合贝伐珠单抗是肝功能Child Pugh
A级患者的首选1类一线全身治疗选择。455索拉非尼和仑伐替尼被列为一线全身治疗的其他推荐选择。建议将索拉非尼作为1类选择（针对选定
的Child-Pugh a级肝功能患者）和2A类选择（针对选定的Child-Pugh B7级肝功能患者），疾病特征为：不可切除（局
限于肝脏）和广泛/不适合肝移植；局部疾病仅适用于因体能状态或合并症而无法手术的患者；或转移性疾病。专家小组建议，胆红素水平升高的患
者应慎用索拉非尼。444一线乐伐替尼也被纳入C-P患者的1类选择仅A级肝功能。Nivolumab和FOLFOX被列为“在某些情况下
有用”。纳武单抗465是不适合酪氨酸激酶抑制剂或其他抗血管生成药物治疗的Child-Pugh a级或B级肝功能患者的一线选择（2B
类）。FOLFOX是另一种一线选择，但由于专家小组对本研究中使用的对照组（多柔比星）的担忧和最终分析中缺乏显著的生存获益，这是2B
类选择。474专家小组现在推荐了一线全身治疗后疾病进展的几种后续治疗选择。然而，需要注意的是，目前尚不清楚这些全身性治疗选择对接受
atezolizumab和贝伐珠单抗方案作为一线治疗选择的患者有什么益处，以及如果疾病进展将使用哪些后续药物。第1类靶向治疗选择包
括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗。瑞戈非尼和卡博替尼仅推荐用于C-pa肝功能患者，而ramucirumab仅推荐用于基线AFP水平
≥400 ng/mL的患者。检查点抑制剂选择包括nivolumab单药治疗、pembrolizumab单药治疗以及与nivolum
ab和ipilimumab的联合治疗。对于Child-Pugh A级患者，推荐nivolumab和ipilimumab联合治疗。对
于既往未接受过检查点抑制剂治疗的MSI-H肿瘤患者，推荐Pembrolizumab作为一种治疗选择。469,494基于来自阴性II
I期KEYNOTE-240试验的数据显示pembrolizumab未达到其主要终点（OS和PFS），专家组将该药物用于C-P A类
肝功能患者的建议从2A类变更为2B类。NCCN指南将nivolumab和ipilimumab以及pembrolizumab联合治疗
作为“其他推荐方案”。纳武利尤单抗是既往未接受过以下治疗的C-P B肝病进展患者的一种治疗选择（2B类，在某些情况下有用）：检查点
抑制剂。495-497对于既往治疗期间或治疗后进展、没有令人满意的替代治疗选择且既往未接受过检查点抑制剂治疗的MSI-H/dMMR
复发性或晚期肿瘤患者，Dostarlimab-gxly是一种推荐的治疗选择（2B类，在某些情况下有用）。472这众多治疗选择的相对
快速发展使得很难解决对其进行测序的重要问题，除了那些已被批准用于索拉非尼治疗期间或治疗后疾病进展的患者。索拉非尼可用于在一线仑伐替
尼治疗期间或之后出现疾病进展的患者（仅C-P A类或B7肝功能），但目前尚无数据支持仑伐替尼用于索拉非尼治疗后出现疾病进展的患者。
对于所有接受全身治疗的晚期HCC患者，专家小组建议定期对有转移进展风险的部位进行横断面成像，包括胸部、多相腹部和骨盆，以评估疗效。
在治疗开始时AFP肿瘤标志物升高的患者中，治疗期间AFP变化显示与治疗缓解和生存期相关。459,463,498专家小组建议，对不可
切除或转移性疾病患者给予最佳支持治疗措施，同时给予癌症导向治疗。胆管癌胆囊癌胆囊癌是最常见的胆道癌。胆囊癌绝大多数为腺癌。499发
病率随年龄增长而稳步上升，女性更易被诊断为胆囊癌比男性，美国印第安人和阿拉斯加原住民男性和女性的发病率和死亡率最高。500然而，胆
囊癌在女性中的发病率有所下降，但在黑人人群和年龄小于45岁的人群中却呈上升趋势。500,501在全球范围内，韩国、日本、东欧和南美
洲的一些地区，尤其是玻利维亚、智利和西班牙以及印度、巴基斯坦和厄瓜多尔的妇女的发病率有增加的口袋。502-504胆囊癌以局部和血管
浸润、广泛区域淋巴结转移和远处转移为特征。与肝门部胆管癌相比，胆囊癌还与中位生存时间更短、TTR更短和复发后生存时间更短相关。50
5风险因素存在慢性炎症的胆石症是胆囊癌最普遍的危险因素，风险随结石大小而增加。胆囊壁钙化（瓷化胆囊）是胆囊慢性炎症的结果，也被认为
是胆囊癌的风险因素，在有钙化的胆囊中，癌症的历史估计高达22%。然而，最近的报道提示，胆囊钙化患者发生胆囊癌的风险低于预期，其中7
%～15%的患者存在胆囊癌。508-510其他危险因素包括胰胆管合流异常、胆囊息肉(> 1 cm)、慢性伤寒感染、原发性硬化性胆管
炎、炎症性肠病等。胆囊腺肌瘤病也是一个潜在的危险因素，尽管存在一定的争议。预防性胆囊切除术可能对胆囊癌高危患者有益（如瓷化胆囊、息
肉 > 1 cm）。506例有慢性胆囊炎或胰胆管连接不良病史的患者，其微卫星高度不稳定的胆囊癌的患病率更高，514在13%的胆囊癌
病例中发现HER2/neu过表达。515分期和预后在AJCC分期系统中，根据侵犯胆囊壁的深度和向周围器官和淋巴结扩散的范围，将胆囊
癌分为4期。在修订的第8版AJCC分期系统中，T2期胆囊癌分为腹膜侧肿瘤(T2a)和肝侧肿瘤(T2b)两组。165该翻修得到了两项
回顾性研究的支持，两项研究显示，与位于腹膜侧的肿瘤相比，位于肝侧的胆囊肿瘤与更差的预后相关。然而，重要的是要注意，很难确定肿瘤的位
置，胆囊癌可以扩散到可见肿瘤之外，导致很难预测肿瘤位置。局部淋巴结受累现在根据阳性淋巴结的数量进行分期，而不是根据受累淋巴结的解剖
位置进行分期。肿瘤分期是胆囊癌患者最强的预后因素。518,519对在单个中心接受治疗的435例患者进行的回顾性分析结果显示，整个患
者队列的中位OS为10.3个月。519表现为Ⅰa-Ⅲ期和Ⅳ期者的中位生存期分别为12.9个月和5.8个月。然而，值得注意的是，该回
顾性分析对治疗相关变量的控制不佳。520诊断胆囊癌因早期常无症状，具有侵袭性，可迅速扩散，诊断时往往已属晚期。导致胆囊癌晚期诊断的
另一个因素是酷似胆绞痛或慢性胆囊炎的临床表现。因此，诊断胆囊很常见癌症是假定良性胆囊疾病胆囊切除术时的偶然发现，或者更常见的是症状
性胆石症胆囊切除术后的病理学审查。在对1995年至2005年期间在单中心诊断和接受根治性切除的435例患者进行的一项回顾性综述中，
123例患者(47%)被诊断为胆囊癌，作为腹腔镜胆囊切除术后的偶然发现。519胆囊癌的其他可能临床表现包括US检测到的可疑肿块或胆
道梗阻伴黄疸或慢性右上腹腹痛。胆囊癌患者出现黄疸与预后不良相关；黄疸患者更可能出现晚期疾病（96%vs. 60%;P < .001
）和显著降低的疾病特异性生存期（6个月vs.16个月；P < .0001）比无黄疸者。521在82例表现为黄疸的胆囊癌患者样本中，
切除率较低(7%)，手术切缘阴性的患者更少(5%)，2年时无疾病存活者。521后处理对表现为胆囊肿块或疑似胆囊癌疾病的患者的初步检
查应包括肝功能检查和肝储备功能评估。建议对胸部、腹部和盆腔进行高质量的对比增强横断面成像（CT和/或MRI），以评价肿瘤穿透胆囊壁
以及是否存在淋巴结和远处转移，并检测其他器官/胆道系统的直接肿瘤浸润或主要血管浸润的程度。522 CT对淋巴结受累、邻近器官浸润和
远处转移的检测较US更有用；MRI可能对区分良性情况与胆囊癌有用。然而，两种技术在检测小于10 mm的淋巴结转移灶方面均不可靠。5
23尽管PET扫描的作用尚未确定在对胆囊癌患者的评价，来自回顾性研究的新证据表明，它可能有助于检测其他潜在可切除疾病患者的放射学隐
匿性局部淋巴结和远处转移疾病。524,525,526,527然而，与胆囊发炎相关的假阳性是有问题的。对于出现黄疸的患者，额外的检查
应包括胆管造影，以评价肿瘤的肝脏和胆道浸润。与内镜逆行胰胆管造影(ERCP)或经皮肝穿刺胆管造影(PTC)相比，首选无创磁共振胆管
造影(MRCP)，除非计划进行治疗干预。522CEA和CA 19-9检测可视为初始检查的一部分（结合影像学检查）。血清CEA水平(
> 4.0 ng/mL)或CA 19-9水平（> 20.0单位/mL）升高可提示胆囊癌。而CA 19-9有较高的特异性趋势（92.
7%比CEA的79.2%），其敏感性有较低的趋势（50%比CEA为79.4%）。然而，这些标志物对胆囊癌无特异性，在其他原因黄疸患
者中CA 19-9也可能升高。因此，专家小组建议进行这些检测作为基线评估的一部分，而不是用于诊断目的。手术管理所有可切除胆囊癌患者
治疗的手术方法相同，除了在病理检查偶然发现胆囊癌的患者中，胆囊已被切除。切缘阴性的完全切除仍然是胆囊癌患者唯一可能治愈的治疗方法。
最佳切除包括胆囊切除术和有限的肝切除术（通常是IVB和V段）和门静脉淋巴结切除术包绕肿瘤，切缘阴性。530淋巴结切除术应包括肝门、
胃肝韧带和十二指肠后区域的淋巴结，不常规切除胆管。部分患者可能需要扩大肝切除（超过IV B和V段）和切除胆管，以获得阴性切缘，这取
决于肿瘤的分期和位置、肿瘤浸润深度、邻近器官的接近程度和外科医生的专业知识。单纯胆囊切除术是T1a肿瘤患者的充分治疗方法，长期生存
率接近100%。胆囊切除术联合肝切除术和淋巴结切除术与T2或更高肿瘤患者的生存率改善相关。对于T1b肿瘤患者，根治性切除术相对于单
纯胆囊切除术的获益存在一些争议，当再次切除这些患者时，存在发现残留淋巴结或肝脏疾病的一些风险。532-537一些研究已经证明T1b
和T2肿瘤患者的癌症特异性生存率有相关的改善，T3肿瘤患者的生存率没有改善。533-535其他报告表明，与扩大切除和淋巴结切除术相
关的生存获益仅见于T2肿瘤和一些T3肿瘤伴局部肝浸润和局部淋巴结受累有限的患者。一项荟萃分析指出，局部淋巴结清扫术与T1b、T2和
T3肿瘤患者的生存期延长相关。538经验性肝大部分切除术和胆管切除术已被证明可增加发病率，而生存期无任何明显差异。530,539胆
管切除也与较高的淋巴结产量无关。540对1990年至2002年104例胆囊癌手术患者收集的前瞻性资料进行回顾性分析显示，在多因素分
析中，较高的T、N分期、低分化和胆总管受累是独立的疾病特异性生存率低的预测因素。539肝大部分切除术和胆总管切除术显著增加了总体围
手术期发病率(53%)，与长期生存率无独立相关性。539来自AFS-GBC-2009研究组的Fuks等人也报告称，在偶然发现胆囊癌
的患者中，胆管切除术的术后发病率为60%。530但对于这些患者，有人认为对于胆囊管边缘阳性者由于存在残留病变，应在再次切除时行胆总
管切除术。541但偶尔胆囊管残端可再次切除至阴性边缘。考虑到这些数据，指南建议，只有在如上所述的经过充分选择的临床情况下获得阴性切
缘（R0切除）时，才应进行扩大肝切除（超过IV B和V段）。533,535-537胆管切除应仅在存在粘连性淋巴结疾病和/或局部浸润
性疾病或必要时获得阴性胆囊管边缘的情况下进行。539在偶然发现胆囊癌的患者中，有一些证据表明，与立即切除相比，由于转诊到三级癌症中
心或初始非根治性手术后根治性切除导致的延迟切除与生存缺陷无关。然而，由于选择偏倚，这些比较难以解释。尽管如此，在所有有令人信服的胆
囊癌临床证据的患者中，指南建议手术应由准备做肿瘤确定性切除的有经验的外科医生进行。如果专业知识不可用，患者应转诊至具有可用专业知识
的中心。专家小组还认为，在高质量成像尚未确定疾病范围和可切除性的情况下，不应进行手术。咨询在以下方面具有专业知识的病理学家应考虑肝
胆区，仔细审查病理报告的T分期、胆囊管边缘状态和术后其他边缘是至关重要的。如果影像学检查显示疑似胆囊肿块，则应将患者转诊至有经验的
中心，在该中心可考虑进行前期确定性切除。可切除疾病的管理所有患者应在术前接受胸部、腹部和盆腔横断面成像（CT和/或MRI），以评价
局部疾病范围和是否存在远处转移。分期腹腔镜检查已被证明可识别原发性胆囊癌患者的影像学隐匿性播散性疾病。在一项评价腹腔镜分期在409
例确诊为原发性胆囊癌患者中作用的前瞻性研究中，Agarwal等人报道局部晚期肿瘤的诊断率显著高于早期肿瘤(25.2%vs. 10.
7%；P = .02)；在局部晚期肿瘤中检测不可切除疾病和可检测病变的准确性（分别为56.0%和94.1%）与早期肿瘤相似（分别为
54.6%和100%）。在本研究中，分期腹腔镜的使用使55.9%的不可切除疾病患者免于开腹手术。然而，分期腹腔镜检查在偶然发现胆囊
癌的患者中诊断率相对较低，因为播散性疾病相对不常见，并且患者在胆囊切除术时已经对其腹膜腔进行了评估。在播散性转移风险较高的患者（胆
囊切除术时低分化、T3或更高肿瘤或边缘阳性肿瘤的患者）中可能获得更高的诊断率。545在可疑胆囊肿块的患者中，建议进行确定性切除联合
胆囊切除术和整块肝切除术和淋巴结切除术。在有胆囊肿块但诊断不明确的情况下，术中分期和考虑应考虑确定性切除前的术中照片。在选定的病例
中，可考虑胆囊冰冻切片活检。在任何胆囊癌病例中，还应获得可疑远处淋巴结（即，腹腔、胰腺后、主动脉腔静脉）的冷冻切片。切除的禁忌症包
括肿瘤远处淋巴结转移超过肝门（最常见的是腹腔干或主动脉腔静脉沟[胰腺后]）或远处转移性疾病（即最常见的是肝脏和腹膜腔）。此外，根据
肝门及其血管和胆管结构的局部浸润，一些肿瘤无法切除。在病理检查偶然发现胆囊癌的患者中，如果肿瘤边缘为阴性，可观察到T1a病变的患者
，因为这些肿瘤未穿透肌肉层，单纯胆囊切除术的长期生存率接近100%。531在一个前瞻性维护数据库中确定的122例意外诊断的胆囊癌患
者样本中，再次切除时（胆囊切除术后）肝脏受累与T2期肿瘤患者的RFS和疾病特异性生存率降低相关（中位RFS为12个月，未累及肝脏的
患者未达到，P = 0.004；中位RFS为25个月，未累及肝脏的患者未达到，P = 0.003），但在T1b期肿瘤患者中未达到。
520如上所述，对于T1b或更大病变的患者，建议进行肝切除术和淋巴结切除术，伴或不伴胆管切除术。对于这些偶发胆囊癌患者，建议再次切
除以获得阴性切缘，因为已发现这些患者中有相当大比例在肝脏和胆总管内存在残留病变。此外，尽管缺乏随机试验，但与单纯胆囊切除术相比，再
次切除通常与OS改善相关。端口部位疾病与播散性腹膜转移相关，在偶然发现胆囊癌的患者中，预防性输液港部位切除术与生存率改善或疾病复发
无关，因此，在确定性切除术期间不应考虑。546,547对于影像学检测到可疑肿块的患者，指南建议胆囊切除术加整块肝切除术和淋巴结切除
术，伴或不伴胆管切除。大多数病例无需活检，建议在确定性切除前进行诊断性腹腔镜检查。在诊断不明确的选定患者中，如果病理学证实为癌症，
在相同环境下进行胆囊切除术（包括术中冰冻切片），然后进行确定性切除可能是合理的。胆囊癌患者的黄疸被认为是手术的相对禁忌症，这些患者
的结局通常较差；只有少数局部淋巴结阴性疾病患者可能从完全切除中获益。521,548-550在黄疸患者中，如果怀疑胆囊癌，只有在可行
完整切除的情况下，才应进行手术。术前应对这些患者进行仔细评估，并考虑转诊至有经验的中心。指南建议对黄疸患者考虑术前胆管引流。但是，
胆道梗阻患者应慎用，因为引流并不总是可行的，并且可能存在危险。应由多学科团队做出关于胆管引流的决定。尽管没有确切的数据，专家小组建
议考虑对黄疸患者进行一个疗程的新辅助化疗。局部晚期或有淋巴结受累的胆囊癌与不良预后相关，但新辅助化疗可能使肿瘤学家能够评价肿瘤的生
物学并确定最有可能从手术干预中获益的患者。对8项研究的系统综述发现，474例患者中只有三分之一通过使用新辅助化疗或放化疗实现了R0
切除。551在对74例接受全身治疗的局部晚期或淋巴结阳性疾病患者的回顾性分析中，30%的患者接受了切除。552在22例接受切除的患
者中，45%接受了确定性切除，接受确定性切除的患者的OS显著高于未接受确定性切除的患者（分别为51个月vs. 11个月；P = .
003).在有局部晚期疾病证据（即淋巴结疾病或其他高危疾病证据）的患者中，应考虑新辅助化疗。尽管需要进行临床试验来评估特定方案和这
一概念的疗效，但在新辅助治疗背景下，胆囊癌可使用以下方案：吉西他滨/顺铂、吉西他滨/奥沙利铂、吉西他滨/卡培他滨、卡培他滨/奥沙利
铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)/奥沙利铂、吉西他滨、卡培他滨和5-FU。专家小组目前不建议这些患者接受新辅助放化疗，尽管一项包括28
例局部晚期胆囊癌患者的前瞻性研究显示，在吉西他滨联合同步RT治疗后，14例患者达到R0切除，局部控制良好(93%)，5年生存率良好
(47%)。553氟嘧啶化放疗和氟嘧啶或吉西他滨化疗是辅助治疗的选择。参见胆道癌的辅助化疗和放化疗章节。不可切除或转移性疾病的管理
术前评估和活检确诊是推荐用于不可切除的患者（包括腹腔干或主动脉腔静脉沟有远处淋巴结转移的肿瘤）或转移性疾病（包括远处转移、肝门以外
的淋巴结转移和广泛累及肝门引起黄疸或血管包绕）。MSI、错配修复(MMR)和肿瘤突变负荷(TMB)（定义为≥10个突变/兆碱基），
554 应在活检肿瘤组织中进行检测，因为MSI-H、dMMR和TMB-high(TMB-H)癌症可能从程序性死亡受体-1(PD-1
)阻断（如帕博利珠单抗）中获益。494,555,556这些患者的主要选择包括：1）临床试验；2）全身治疗；3）最佳支持治疗。此外，
姑息性RT也是不可切除疾病患者的一种选择。参见以下章节化疗和放化疗和放射治疗针对晚期胆管癌的治疗.在不可切除或转移性胆囊癌和黄疸患
者中，胆管引流是适当的姑息性手术，如果技术上可行，应在开始化疗前进行。但是，胆道梗阻患者应慎用，因为引流并不总是可行的，并且可能是
危险的。应由多学科团队做出关于胆管引流的决定。胆道引流后化疗可改善生活质量。胆道减压后可考虑进行CA 19-9检测。监督没有数据支
持胆囊癌切除术后的特定监测计划或检查；确定适当的随访计划/成像应包括仔细的患者/医生讨论。建议对接受胆囊癌扩大胆囊切除术的患者进行
随访，应包括考虑每6个月进行一次影像学检查，持续2年，然后每年进行一次，直至5年或根据临床指征进行。CEA和CA 19-9的评估也
可根据临床指征考虑。再评价依据在疾病复发或进展的情况下，应考虑初始检查。胆管癌胆管癌包括所有起源于胆管上皮的肿瘤。90%以上的胆管
癌为腺癌，根据其生长方式大致分为三种组织学类型：肿块形成型、导管周围浸润型和导管内生长型。557胆管癌在整个胆管树中被诊断，通常被
归类为肝内或肝外胆管癌。肝外胆管癌较肝内胆管癌多见。对1973年至2012年SEER数据的分析显示，肝内胆管癌的发生率急剧增加，而
肝外胆管癌的发生率以较慢的速度增加。肝内胆管癌发病率的增加可能是由于准确诊断肝内胆管癌的能力提高，如影像学、分子诊断和病理学。55
8这些癌症之前可能被诊断为原发灶不明的癌症，1973年至2012年发病率下降[年变化百分比(APC)，-1.87%]。从1973年
至2008年，胆管癌的5年OS率有所改善，这可能是由于该疾病治疗的改善。559肝内胆管癌位于肝实质内，也曾称为“周围型胆管癌”（图
1）。肝外胆管癌发生于肝外胆管内的任何部位——从左右肝管交界处至胆总管，包括胰腺内部分（图1），并进一步分为肝门部或远端肿瘤。肝门
部胆管癌（也称Klatskin瘤）好发于左右肝管交界处或附近；远端胆管癌有发生于Vater壶腹部以上及左右胆管汇合部以下肝外胆管的
肝外病变。560肝门部胆管癌是肝外胆管癌中最常见的类型。NCCN指南讨论了肝内外胆管癌（包括肝门部胆管癌和远端胆管肿瘤）患者的临床
管理。Vater壶腹部肿瘤未纳入NCCN肝胆管癌指南。风险因素在大多数诊断为胆管癌的患者中未发现诱发因素561，尽管有证据表明某些
患者的特定风险因素可能与疾病相关。这些危险因素，如胆囊癌的危险因素，与慢性炎症的存在有关。原发性硬化性胆管炎、胆管慢性结石（肝内胆
管结石）、胆总管囊肿和肝吸虫感染是胆管癌公认的危险因素。然而，与胆囊癌不同的是，胆石症并不被认为与胆管癌有关。562炎症性肠病也可
能是胆管癌的风险因素，尽管这种相关性可能受到原发性硬化性胆管炎的混淆。已发现肝内胆管癌的其他风险因素包括HBV感染、肝硬化、糖尿病
、肥胖、饮酒和吸烟。一项系统性综述和荟萃分析报告，肝内和肝外胆管癌的最强风险因素包括胆管囊肿和结石、肝硬化、HBV和HCV。这可能
是在一些中心观察到的肝内胆管癌发生率增加的原因，尽管未来的研究需要进一步探索这种假定的相关性。最近一项包括7项病例对照研究（910
2例患者和129,111例对照）的系统综述显示，NAFLD是与肝内胆管癌（合并校正OR，2.09；95%CI，1.49-2.91）
和肝外胆管癌的发生率增加相关（合并校正OR，2.05；95%CI，1.59-2.64）。567分期和预后肝内胆管癌在第6版AJCC
分期系统中，肝内胆管癌的分期与HCC相同。然而，该分期系统不包括肝内胆管癌特有的预测性临床病理特征（多发性肝肿瘤、区域淋巴结受累和
较大的肿瘤大小）。在一些报告中，肿瘤大小对完全切除患者的生存率没有影响。在一项对598例接受过手术的肝内胆管癌患者的SEER数据库
分析中，Nathan等报道，多发病灶和血管浸润可预测切除后的不良预后；淋巴结状态在无远处转移的患者中具有预后意义。569在这项研究
中，肿瘤大小对生存率没有独立影响。在随后对449例接受肝内胆管癌手术的患者进行的多机构国际研究中证实了这些结果。570缺乏全部3个
危险因素（多发肿瘤、血管浸润和N1期疾病）的患者5年生存率高于有1个或多个危险因素的患者（分别为38.3%、27.3%和18.1%
），更重要的是，肿瘤数目和血管浸润仅在N0期患者中具有预后意义。尽管在单变量分析中肿瘤大小与生存率相关，但在多变量分析中无预后意义
。在修订的第7版AJCC分期系统中，肝内胆管癌有一个新的分期分类，独立于用于HCC的分期分类。571本分类重点关注多发性肿瘤、血管
浸润和淋巴结转移。来自AFC-IHCC研究组的Farges等在163例可切除的肝内胆管癌患者中验证了这一分期分类。572根据TNM
分期，修订后的分类有助于预测生存率。中位随访34个月，Ⅰ期患者未达到中位生存期，Ⅱ期患者为53个月（P = .01），Ⅲ期者为16
个月（P < .0001).在修订的第8版AJCC分期系统中，T1期疾病（即无血管浸润的孤立性肿瘤）现在应根据肿瘤大小进行分期（即
T1a是指≤5 cm的肿瘤，而T1b是指 > 5 cm的肿瘤）。而165t2期疾病则不再分为T2a（孤立性肿瘤伴血管浸润）和T2b
（多发性肿瘤伴或不伴血管浸润）疾病。肝外胆管癌第7版AJCC分期系统包括肝门部和远端肝外胆管癌的单独TNM分类，基于肝脏受累范围和
远处转移疾病。571在修订的第8版AJCC分期系统中，现在根据阳性淋巴结数对区域淋巴结受累进行分期。165肿瘤浸润深度是远端以及肝
门部胆管癌患者预后的独立预测因素。在修订的第8版远端胆管癌AJCC分期系统中，肿瘤浸润深度已被添加到T1、T2和T3肿瘤的分类中。
165改良Bismuth-Corlette分期系统575和Blumgart分期系统576用于肝门部胆管癌的分类。改良的Bismut
h-Corlette分期系统根据胆道范围将肝门部胆管癌分为4型参与。然而，这不包括其他临床病理学血管包绕、淋巴结受累、远处转移、肝
萎缩等特征。此外，AJCC和Bismuth-Corlette分期系统对于预测可切除性或生存率没有用处。Blumgart分期系统是一
种有用的术前分期系统，可预测可切除性、转移性疾病的可能性和生存率。576,577在该分期系统中，根据胆管受累的部位和范围、有无门静
脉浸润和肝叶萎缩，将肝门部胆管癌分为3期(T1-T3)。组织学切缘阴性、同时行肝部分切除术和高分化肿瘤组织学与切除后预后改善相关；
T分期增加与R0切除率降低、远处转移性疾病和中位生存期降低显著相关。577诊断早期胆管癌可能仅表现为血清肝功能检查的轻度变化。肝内
胆管癌患者，由于往往就诊较晚，更易出现发热、体重减轻和/或腹痛等非特异性症状；胆道梗阻症状不常见，因为这些肿瘤不一定累及肝总/胆管
。肝内胆管癌在影像学上可偶然发现为孤立的肝内肿块。98相反，肝外胆管癌患者可能表现为黄疸，随后有胆道梗阻或后续成像异常的证据。后处
理初步检查应包括肝功能检查。CEA和CA 19-9检测可考虑用于基线评估，尽管这些标志物对胆管癌无特异性；它们也与其他恶性肿瘤和良
性疾病相关。578由于黄疸，CA 19-9可能假性升高。579病毒性肝炎血清学应考虑肝内胆管癌。如果诊断为肝炎，需要按照ASCO指
南进行监测和管理。580由于HCC与肝内胆管癌的诊断可能很困难，因此也可考虑进行AFP检测，尤其是在慢性肝病患者中。此外，还有许多
混合型HCC/肝内胆管癌病例的AFP可能升高。LI-RADS在区分HCC和肝内胆管癌病灶方面提供了一定的指导。581建议将多学科团
队的早期外科会诊（黄疸患者引流前）作为评估肝内和肝外胆管癌可切除性的初步检查的一部分。专家小组强调，有经验的放射科医师和外科医生参
与的成像研究的多学科综述对于疾病分期和确定潜在的治疗选择（即切除或其他方法）是必要的。提供者应仅在确定移植或可切除状态后进行活检。
对于可能是移植候选者的肝门部胆管癌患者，根据当前方案，禁忌经腹膜活检，并可能妨碍移植。对于接受切除的患者，通常不需要活检。必要时，
腔内活检是潜在移植患者的首选活检方法。在不可切除的患者中，直接活检直接显示胆管是检查胆管癌的理想技术。当怀疑肝外胆管癌时，还建议使
用腹部和盆腔IV造影剂进行多期CT/MRI，以评估肝脏、大血管、附近淋巴结和远处部位的受累情况。583,584没有与肝内胆管癌相关
的特殊CT/MRI特征，但CT/MRI可提示大血管受累和存在血管异常和卫星病灶。583因此，IV对比多期CT/MRI用于通过表征原
发性肿瘤、其与附近大血管和胆管树的关系、肝脏卫星病灶和远处转移以及淋巴结受累来帮助确定肿瘤可切除性。98,583此外，应进行胸部C
T（有或无造影剂）检查，如果未发现远处转移，可考虑分期腹腔镜检查联合手术。内镜US可能有助于远端胆总管癌明确肿块或异常增厚，可指导
活检。对于肝门部胆管癌，内镜US应仅在外科会诊后进行，以防止危害患者的移植候选资格。由于诊断为腺癌的肿块可能是转移性疾病，因此建议
将EGD和结肠镜检查作为肝内胆管癌患者初步检查的一部分。病理学检查可提示胆管癌，但尚不明确。IgG4相关性胆管炎，表现为胆管狭窄和
梗阻性黄疸，可酷似肝外胆管癌。因此，对诊断不明确的肝外胆管癌患者应考虑血清IgG4，以避免不必要的手术切除。587,588例IgG
4相关胆管病患者应转诊至专家中心。对于胆管癌的诊断，建议将对比增强MRCP和/或CT作为诊断方式，而不是直接胆管造影。589,59
0 MRCP已被证明在肝门部胆管癌的诊断和治疗前分期中与ERCP相比具有更高的灵敏度、特异性和诊断准确性。591数据还支持使用MR
CP和CT作为胆管造影评估胆管肿瘤的首选方法。592直接胆管造影术仅应作为不可切除患者或需要治疗干预患者的诊断程序在必要时进行。E
RCP/PTC不适用建议用于肝外胆管癌的诊断，因为这与并发症和胆管树污染相关。对于需要诊断或有缓解指征的远端胆管肿瘤，ERCP可对
胆管进行完整成像并对梗阻进行支架植入术。此外，可获得胆管刷检细胞学进行病理学评价。由于许多肝外胆管癌患者表现为黄疸，检查应包括无创
性胆管造影和横断面成像，以评价局部肿瘤范围。583尽管PET成像在胆管癌患者评价中的作用尚未确立，但新出现的证据表明，其可能有助于
检测其他潜在可切除疾病患者的局部淋巴结转移和远处转移疾病。524-526,593,594肝内胆管癌的治疗完全切除是可切除疾病患者唯
一可能治愈的治疗方法，尽管由于诊断时存在晚期疾病，大多数患者不适合手术。在接受手术的患者中，与生存率改善和复发风险降低相关的最佳手
术切缘仍不确定，一些报告记录R0切除是生存和复发的显著预测因素595-600，而其他报告表明切缘状态不是结局的显著预测因素。来自意
大利肝内胆管癌研究组的601,602 Ribero等报道，切缘阴性者的生存率较高（估计5年生存率为39.8%,切缘阳性者为4.7%
）,复发率较低（切缘阳性者为53.9%,切缘阳性者为73.6%）,但切缘阴性者的切缘宽度对生存率无长期影响（P= 0.61）或切除
后复发(P > 0.05)。来自AFC-IHCC-2009研究组的600 Farges等人报告，尽管R1切除是pN0患者不良结局的
最强独立预测因素接受手术，其对pN + 患者生存的预后影响非常低（R0和R1切除后中位生存期分别为18个月和13个月；P = .1
0).602在本研究中，边缘宽度大于5 mm是R0切除的pN0患者生存的独立预测因素，这与Ribero等报告的结果相反。600一项
对535例肝内胆管癌切除患者的回顾性分析显示，与切除后较差生存率相关的其他因素包括多灶性疾病（HR,1.49;95%CI,1.19
-1.86;P = 0.01）、淋巴结转移（HR,2.21;95%CI，1.67-2.93；P < 0.01）和血管浸润（HR，1
.39；95%CI，1.10–1.75; P = .006).603现有证据（尽管尚无定论）支持以下建议：切缘阴性的肝切除术应成为
潜在可切除疾病患者手术治疗的目标。由于大多数肿瘤表现为大肿块，为了达到清晰的边缘，通常需要广泛的肝切除。600初次手术探查应包括多
灶性肝病、淋巴结转移和远处转移的评估。多灶性肝病、远处（肝门以外）淋巴结转移和远处转移禁忌手术，因为这些通常提示晚期不治之症。在高
度选择的情况下，可以考虑切除。在确定性和潜在根治性切除之前，并不总是需要术前活检。尽管有限的多灶性肝肿瘤（包括卫星病灶）和肝门肉眼
淋巴结转移被认为是手术的相对禁忌症，但在选定的患者中可以考虑手术方法。仔细的术前分期有助于患者的手术选择，这可能包括腹腔镜检查，以
识别不可切除或播散性转移性疾病患者。605,606分期腹腔镜检查已被证明可识别腹膜转移和肝转移伴在潜在可切除的肝内胆管癌患者中，准
确率分别为36%和67%。605门脉淋巴结切除术有助于提供准确的分期信息。607淋巴结转移是生存的重要预后指标。570,600因此
，建议行肝门区域淋巴结清扫术。然而，重要的是要注意，没有数据支持手术患者常规淋巴结清扫的治疗获益。608-611切除的肝内胆管癌患
者的最佳辅助治疗策略尚未确定，支持辅助治疗标准方案的临床试验数据有限。淋巴血管和神经周围浸润、淋巴结转移和肿瘤大小大于或等于5 c
m已被报告为切除后复发和OS降低的独立预测因素。由于切除后复发很常见，这些肿瘤特异性风险因素可被视为临床试验中辅助治疗患者选择的标
准。参见本讨论中胆管癌的辅助化疗和放化疗。不可切除或转移性疾病患者的主要治疗选择包括：1）临床试验；2）全身治疗；或3）最佳支持治
疗。此外，氟嘧啶化放疗也可作为不可切除疾病患者的一种选择。参见本讨论中关于晚期胆管癌化疗、放化疗和放射治疗的章节。局部治疗局部治疗
，如RFA、615,616 TACE、617-619 DEB-TACE或TACE药物洗脱微球、618,620,621和使用Y-90
微球的TARE 619,622-627已被证明在不可切除肝内胆管癌患者的小型回顾性系列中是安全有效的胆管癌。两项独立前瞻性研究的结
果表明对于不能手术切除的肝内胆管癌患者，伊立替康DEB的TACE疗效与吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)相似，但在PFS和OS方面优
于丝裂霉素的TACE。618在对298例患者的12项研究的系统综述中，评估了Y-90微球放射栓塞在不可切除的肝内胆管癌中的作用。6
28该治疗的总体加权中位生存期为15.5个月，在28%的患者中观察到部分肿瘤缓解，在54%的患者中观察到SD。其他较小的系列也报道
了用Y-90微球TARE治疗不可切除的肝内胆管癌患者的有利缓解率和生存获益。622,625,627由于这种疾病的罕见性，这些局部区
域方法均未在RCT中进行评价。在II期MISPHEC试验中，研究者根据RECIST标准，确定Y-90微球放射栓塞联合化疗（顺铂和吉
西他滨）作为41例不可切除肝内胆管癌患者的一线治疗选择，缓解率为39%。629中位PFS和OS分别为14个月和22个月。此外，22
%的患者分期降低至手术。放射治疗是不可切除肝内胆管癌的局部区域治疗选择。630一项包括79例不可切除肝内胆管癌患者的单机构研究表明
，与较低剂量的RT.631 SBRT相比，较高剂量的RT（光子或质子的3D-CRT）与更好的3年OS（分别为73%vs. 38%；
P = .017）和3年局部控制（分别为78%vs. 45%；P = .04）相关。405一项包括39例不可切除的肝内胆管癌患者的
非随机多机构试验显示，低分割质子治疗导致2年OS率为46.5%（中位OS为22.5个月），2年PFS率为25.7%。因此，对于不可
切除的肝内胆管癌患者也可考虑低分割质子治疗，但这种治疗应仅在有经验的中心给药。来自前瞻性研究的数据支持在晚期、局限于肝脏和不可切除
的肝内胆管癌患者中使用肝动脉灌注(HAI)化疗。632-636在一项包括20项研究的荟萃分析中（N = 657），HAI与TACE
、DEB-TACE、TARE与Y-90微球进行比较。637HAI的OS和肿瘤缓解最大，中位肿瘤缓解率为57%，尽管相对于其他动脉导
向治疗，III/IV级毒性也最高。对525例肝内胆管癌患者的回顾性分析显示，接受HAI和另一种化疗药物（吉西他滨、伊立替康或5-F
U）联合方案的患者的OS大于接受无HAI化疗的患者（30.8 vs. 18.4个月，P < .001).638基于上文讨论的现有证
据，专家组将局部治疗作为不可切除疾病或无肝外疾病的转移性癌症患者的治疗选择。仅建议在临床试验背景下或在有经验的中心对局限于肝脏的晚
期疾病患者进行动脉内化疗。肝外胆管癌的治疗切缘阴性的完全切除是可切除疾病患者唯一可能治愈的治疗方法。对于肝门部和远端胆管癌患者，报
告的完全切除后5年生存率范围分别为20%-42%和16%-52%。639,640手术切缘状态和淋巴结转移是切除后生存率的独立预测因
素。599,641,642肝门（肝门部胆管癌）或胰头区域（远端胆管癌）的局部淋巴结切除术被认为是根治性切除术的标准部分。643,6
44由于这些外科手术与术后发病率相关，因此应在医学上适合大手术的患者中进行。手术禁用于肝脏、腹膜或肝门以外远处淋巴结（或远端肿瘤的
胰头）远处转移的患者。可切除肿瘤的外科手术类型是基于其在胆道中的解剖位置。对于肝门部肿瘤，建议切除受累胆道并整块切除肝脏（通常是累
及右或左肝及尾状叶的主要肝切除术）。对于未累及肝脏或胰腺的胆管中段肿瘤，可尝试胆管切除加近端和远端胆管边缘冰冻切片评估和胰十二指肠
切除术。然而，用孤立的胆管切除术可以完全切除的胆管中段肿瘤并不常见。对于广泛胆道受累的胆管肿瘤，在极少数情况下需要联合胰十二指肠切
除术和肝切除术。然而，该手术的发病率较高，仅应在选择良好的病例中考虑。不建议联合肝和胰腺切除术以清除远处淋巴结疾病（与胆道程度相反
），因为这些是高度病态的手术，无明显的相关生存优势。指南建议黄疸患者在确定性切除前考虑胆管引流。但是，在肝门部胆道梗阻患者中应谨慎
，因为引流并不总是简单的，并且可能与显著的发病率相关。647术前胆道引流是否合适的决定（和引流）应由高容量中心的多学科团队进行。在
肝门部胆管癌患者中，建议扩大肝切除术（以包绕胆管汇合部）联合尾状叶切除术，因为根据定义，肝门部肿瘤紧贴或侵入肝脏的中心部分。与胆管
切除术相比，与扩大肝切除术相关的R0切除率更高、生存期延长和肝复发率降低的回顾性分析支持了扩大肝切除术的建议。648-652门静脉
和/或肝动脉的切除和重建可能是完全切除的必要条件，尤其是在疾病更晚期的患者中。这种方法需要丰富的经验和对此类技术操作的适当手术支持
。653,654对于已切除的肝门部胆管癌的辅助治疗，参见胆道癌的辅助化疗和放化疗.通过仔细的术前分期、手术探查、活检和考虑诊断性腹
腔镜检查来识别不可切除或远处转移的患者，有助于患者选择手术。如果怀疑指数较高，则无需进行术前活检。腹腔镜检查可以识别大多数隐匿性转
移性肝门部胆管癌患者，尽管诊断率较低。一项包括6项腹腔镜分期治疗肝门部胆管癌患者的研究的综述显示，诊断率为14%-45%，准确性为
32%-71%。随着时间的推移，腹腔镜分期率的降低可能是由于成像技术的改进。656虽然并非常规用于所有接受切除术的患者，但专家小组
的共识是，在肝门部胆管癌患者中，术前治疗包括针对FLR的胆管引流（使用ERCP或PTC]657-660和对侧PVE661,662应
考虑用于低FLR体积的患者。不可切除或转移性疾病患者应考虑使用外科旁路术（尽管很少使用）或ERCP或PTC进行胆道引流，最常涉及胆
道支架置入。663-666在不可切除或转移性疾病患者中，建议在开始进一步治疗前进行活检以确诊。对于不可切除的患者，仅建议在确定移植
状态后进行活检。建议进行分子检测，以潜在指导靶向治疗。这些患者的主要治疗选择包括：1）临床试验；2）全身治疗；或3）最佳支持治疗。
此外，RT或氟尿嘧啶放化疗也被纳入不可切除疾病患者的选择。支持特定放化疗和化疗方案的数据有限。参见晚期胆管癌的化疗、放化疗和放射治
疗章节。对于选定的淋巴结阴性、非播散性、局部晚期肝门部胆管癌患者，肝移植是一种潜在的治愈选择。667-670有回顾性证据表明，新辅
助放化疗后肝移植对选定的肝门部胆管癌患者有效。671-673两项研究的结果表明，肝移植联合新辅助和/或辅助放化疗的RFS高于潜在的
根治性切除。然而，在其中一项研究中，两个治疗组的患者特征存在实质性差异。值得注意的是，其中许多报告包括原发性硬化性胆管炎患者，一些
尚未有明确的组织学癌症诊断。仅对于高度选择的患者（即，肿瘤径向直径≤3 cm，无肝内或肝外转移，无淋巴结病变），应考虑肝移植，这些
患者患有不可切除的疾病，其他方面胆道正常以及肝功能或排除手术的基础慢性肝病。专家小组鼓励继续在这一领域进行临床研究，并应考虑将不可
切除疾病患者转诊至具有UNOS批准的胆管癌移植方案的移植中心。光动力疗法(PDT)是一种消融疗法，包括静脉注射光敏剂，然后用特定波
长的光进行选择性照射，以启动局部药物激活，并已用于肝外胆管癌患者的缓解。在两项小型RCT中，报告PDT联合胆道支架植入术与不可切除
胆管癌患者的OS延长相关。676,677监督没有数据支持在接受胆管癌切除术的患者中进行特定的监测计划或检查；确定适当的随访计划/成
像应包括仔细的患者/医生讨论。建议对接受胆管癌切除术的患者进行随访，应包括考虑每6个月进行一次影像学检查，持续2年，然后每年进行一
次，直至5年。如果发生疾病进展，应考虑根据初步检查进行再评价。胆道癌的辅助化疗和放化疗手术后复发是胆道癌患者治愈的主要限制，这为使
用辅助治疗提供了重要的理由。在接受切除的80例肝外胆管癌患者样本中，到28个月时48.8%死于疾病，而11.3%死于其他原因。57
6辅助化疗或放化疗在胆道切除患者中的作用束癌定义不明确，缺乏III期数据RCT。678,679由于胆道癌的发生率较低，辅助化疗或放
化疗在这些患者中的疗效和安全性主要在仅纳入少量患者的回顾性研究中进行了评价。此外，这些研究通常合并胆囊癌和胆管癌患者（少数例外情况
），这是有问题的，因为这些肿瘤的生物学完全不同。尽管在随机III期试验中积累了大量胆道癌患者存在挑战，但人们普遍认为，应努力进行此
类研究，其中对单个疾病实体进行单独评价。支持胆道癌切除患者辅助化疗的数据来自两项随机III期试验。在III期BILCAP研究中，4
47例完全切除的胆管癌或胆囊癌患者随机接受卡培他滨辅助治疗或观察。在意向治疗分析中，卡培他滨组患者的680 RFS显著更长（24.
4个月vs. 17.5个月；HR，0.75；95%CI，0.58-0.98；P =0.033）和符合方案分析(n = 430；HR
，0.70；95%CI，0.54-0.92；P = 0.009)。卡培他滨组的中位OS为51.1个月，观察组为36.4个月。该差异
在符合方案分析中具有统计学意义（HR，0.75；95%CI，0.58-0.97；P =0.028），但未纳入意向治疗分析。在第二项
III期随机试验中，508例胰胆管癌切除患者（139例胆管癌和140例胆囊癌）被随机分配到氟尿嘧啶和丝裂霉素C辅助化疗组或对照组。
681来自非计划亚组分析的结果显示，接受化疗的胆囊癌患者的5年DFS显著更佳（20.3%，而对照组为11.6%；P = .021）
，尽管两个治疗组之间未观察到显著差异所有胆管癌患者。本试验的结果支持接受切除术的胆囊癌患者可能通过辅助化疗获得生存获益的观点。在两
项随机III期试验中，发现两种以吉西他滨为基础的治疗方案的结果为阴性。在III期PRODIGE 12-ACCORD 18试验中，1
96例R0或R1切除的胆道癌患者随机接受吉西他滨/奥沙利铂或单独监测。682研究组之间的RFS和OS无统计学显著差异。在来自日本的
一项III期试验中也发现了生存结局的阴性结果，该试验评价了吉西他滨单药治疗（与观察相比）在226例切除的肝外胆管癌患者中的疗效。6
83结合胆囊癌和胆管癌患者的回顾性研究提供了关于辅助治疗作用的相互矛盾的证据。需要注意的是，胆囊癌切除术后的大多数复发累及远处部位
，支持开发有效的辅助全身治疗的想法。505在一项对6712名胆道癌患者的系统回顾和荟萃分析中，Horgan等报道了辅助治疗与单纯手
术相比，OS相关改善（尽管不显著），胆囊癌和胆管癌患者之间无差异。686化疗或放化疗的获益在统计学上大于单纯放疗，在淋巴结阳性和肉
眼可见残留病变（R1切除）的患者中观察到最大获益。另一项对42,917例患者的系统综述和荟萃分析发现，术后辅助治疗的OS显著高于单
纯手术。687 Ren等人在一项荟萃分析中报告胆囊癌或肝外胆管癌患者术后辅助放疗的5年OS较高的21个临床试验。在仅纳入胆囊癌患者
的研究中，纳入10项回顾性研究（3191例患者）的荟萃分析表明，与单纯切除术相比，辅助化疗与OS改善相关(HR，0.42；95%C
I，0.22–0.80)。688亚组分析显示，最有可能从辅助治疗中获益的患者包括切缘阳性的患者、淋巴结疾病患者和至少II期疾病患者
。回顾性研究得出结论，R0切除术后辅助化疗或放化疗可能改善选定的T2或T3肿瘤和淋巴结阳性胆囊癌患者的OS。689-692仅包括切
除的肝外胆管癌患者的回顾性研究表明，辅助放化疗可能改善局部控制和生存率，尽管远处转移是最常见的失败模式。693-696其他研究表明
，辅助放化疗可能仅在T3或T4肿瘤或局部区域复发风险较高（R1切除或淋巴结阳性）的患者亚组中具有显著的生存获益。695,697,6
98胆道癌放化疗的集体经验大多涉及同步放化疗和氟尿嘧啶。II期SWOG S0809试验入组了肝外胆管癌或胆囊癌患者(N = 79)
，提供了辅助化疗/放化疗（即卡培他滨/吉西他滨，随后同步卡培他滨和RT）的前瞻性数据。2年OS为65%，中位生存期为35个月。入组
试验的大多数患者(86%)完成了治疗，且方案通常可耐受。需要确证性III期试验数据。卡培他滨同步放化疗已用于其他研究。695,69
9由于与吉西他滨治疗相关的经验和毒性有限，不建议与吉西他滨同步放化疗。700在胆囊癌或肝外胆管癌患者中，接受R0切除术且局部淋巴结
阴性的患者或边缘原位癌患者可仅接受观察随访、接受氟尿嘧啶放化疗或接受氟尿嘧啶或吉西他滨化疗。接受R0切除术的肝内胆管癌患者可接受氟
尿嘧啶或吉西他滨化疗观察或治疗。放化疗不是这些患者的推荐治疗选择。这些患者推荐的化疗方案包括吉西他滨单药治疗或联合顺铂或卡培他滨、
卡培他滨单药治疗或联合顺铂或奥沙利铂、5-氟尿嘧啶单药治疗或联合奥沙利铂。除卡培他滨单药治疗外（其在这种情况下的使用得到了III期
BILCAP研究的支持），由于缺乏临床试验数据以及基于晚期疾病患者研究数据的外推，支持特定化疗方案辅助治疗切除的胆道癌的数据有限。
此外，一些建议是基于NCCN成员机构的实践模式和单中心经验的回顾性研究。除了不推荐切除的肝外胆管癌患者使用吉西他滨单药治疗（基于一
项III期日本试验683的阴性结果）外，NCCN指南中关于使用辅助化疗的建议并不针对特定类型的胆管癌，因为许多已发表研究中包含的数
据有限和患者人群的异质性。基于随机III期PRODIGE 12-ACCORD 18试验的阴性结果，2019年删除了682吉西他滨/
奥沙利铂作为切除胆管癌的推荐方案。肿瘤切缘镜下阳性(R1)、局部大体残留病变(R2)或切除后局部淋巴结阳性的患者应由多学科团队进行
评估，以逐例审查可用的治疗方案。有肉眼可见残留病灶(R2)的患者的治疗应与不可切除病灶的治疗一致。对于R1切缘或区域淋巴结阳性的患
者，最佳治疗策略尚未确立，但可能包括基于氟嘧啶或吉西他滨的化疗或氟嘧啶放化疗。以氟嘧啶或吉西他滨为基础的化疗后可进行以氟嘧啶为基础
的放化疗，反之亦然。支持特定放化疗方案的数据有限。如果使用放疗，则可选择使用3D-CRT和IMRT的EBRT。701,702给药计
划可能取决于边缘阳性，可能包括肿瘤床1.8 Gy/次45 Gy或1.8至2.0 Gy/次50至60 Gy（允许综合推量）。679,
703晚期胆管癌的治疗晚期胆道癌患者的预后较差，仅接受支持治疗者的中位生存期较短。704晚期胆道癌的治疗选择包括入组临床试验、全身
治疗（以吉西他滨或氟嘧啶为基础的化疗，或针对MSI-H/dMMR肿瘤患者的帕博利珠单抗）、以氟嘧啶为基础的放化疗和无额外化疗的放疗
。化疗在90例晚期胰腺癌和胆管癌患者的III期试验中，最初提出了晚期胆道癌患者化疗（氟尿嘧啶、亚叶酸钙和依托泊苷）的生存获益优于最
佳支持治疗，其中37例为晚期胆道癌。705在一项81例不可切除胆囊癌患者的单中心随机研究中，Sharma等报道了改良与最佳支持治疗
或氟尿嘧啶相比，GEMOX改善了PFS和OS。706最佳支持治疗组、氟尿嘧啶组和改良GEMOX组的中位OS分别为4.5、4.6和9
.5个月（P =0.039）。相应的PFS分别为2.8、3.5和8.5个月(P < .001)。几项II期研究也证明了化疗治疗晚期
胆道癌患者的疗效。707,708纳入2810例晚期胆道癌患者的104项试验的汇总分析结果显示，接受吉西他滨和铂类药物联合治疗的患者
亚组的缓解率和肿瘤控制更高。709在一项对304例接受吉西他滨单药、顺铂基础方案或氟尿嘧啶基础方案治疗的不可切除胆道癌患者进行的回
顾性研究中，接受吉西他滨的患者显示死亡风险较低。710最重要的是，以吉西他滨为基础或以氟尿嘧啶为基础的化疗用于晚期胆道癌患者的支持
来自4项随机研究。711-714这项随机、对照、III期ABC-02研究入组了410例局部晚期或转移性胆管癌、胆囊癌或壶腹癌患者，
证明吉西他滨和顺铂联合治疗与吉西他滨单药相比，OS和PFS改善了30%。713中位OS为11.7个月和8.1个月(HR，0.64；
95%CI，0.52-0.80；P < .001)，中位PFS为8.0月vs. 5.0个月(HR，0.63；95%CI，0.51-
0.77；P < .001)，均有利于联合治疗组。虽然接受吉西他滨和顺铂治疗组的中性粒细胞减少发生率更高，但是两组间中性粒细胞减少
相关感染的发生率没有显著差异。Okusaka等人在84名晚期胆道癌患者的II期随机研究中也报告了类似的结果。714这两项试验的合并
分析(n = 227)显示，在随机接受吉西他滨/顺铂的患者中，基线时评估的衍生中性粒细胞与淋巴细胞比值与更长的长期生存期相关（P
< .01).715基于这些结果，吉西他滨和顺铂联合治疗被认为是晚期或转移性胆道癌患者一线化疗的标准治疗。随机III期ABC-06
研究结果显示，与单用活动性症状控制相比，既往接受顺铂和吉西他滨联合治疗的患者中，活动性症状控制联合FOLFOX可改善中位OS（6.
2个月vs.5.3个月；校正HR，0.69；P = .031).716氟尿嘧啶和伊立替康(FOLFIRI)二线治疗也为患者提供了一
些获益。717在II期试验中证实有活性的其他以吉西他滨为基础或以氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）为基础的方案包括：吉西他滨和顺铂或奥沙
利铂718-726；吉西他滨和氟嘧啶727-731；吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇（用于胆管癌）732；吉西他滨、顺铂和白蛋白结合型
紫杉醇733；吉西他滨和西妥昔单抗734；以及氟嘧啶和奥沙利铂或顺铂。在检查吉西他滨-顺铂与白蛋白结合型紫杉醇联合治疗的II期试验
中，20%的患者的疾病状态从不可切除变为可切除。733一项III期研究显示，卡培他滨和奥沙利铂联合治疗在6个月PFS方面不劣于吉西
他滨和奥沙利铂联合治疗。739三药化疗方案也被证明对晚期胆道癌患者有效，尽管患者数量非常少。评价氟尿嘧啶、亚叶酸和依托泊苷与氟尿嘧
啶、顺铂和表柔比星相比的III期试验未显示一种方案在晚期胆道癌患者的OS方面具有显著优效性（分别为12个月vs. 9个月），尽管该
试验不足以检测这种差异。740在II期试验中，联合用药帕尼单抗（一种单克隆抗EGFR抗体）联合吉西他滨和伊立替康在晚期胆管癌患者中
显示出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性，5个月PFS率为69%。743中位PFS和OS分别为9.7个月和12.9个月。在II期试验中检
查了其他吉西他滨联合治疗的作用。在一项51例患者的随机II期研究中，Kornek等确定了丝裂霉素联合吉西他滨或卡培他滨对既往未经治
疗的晚期胆道癌患者的疗效和耐受性。711丝裂霉素和卡培他滨与更优的CR率(31%vs. 20%)、中位PFS（5.3个月vs. 4
.2个月）和OS（9.25个月vs. 6.7个月）相关。40955 EORTC试验结果显示，在总缓解率（分别为19%和7.1%）和
OS（分别为8个月和5个月）方面，顺铂和氟尿嘧啶比高剂量氟尿嘧啶更有活性，但两个治疗组的PFS相似（3.3个月）。712在一项随机
II期试验中，在102例不可切除或转移性胆道癌患者中比较了吉西他滨和索拉非尼联合治疗与吉西他滨和安慰剂。744OS和PFS率没有显
著的组间差异，但与接受安慰剂的患者相比，切除后发生肝转移的患者如果接受索拉非尼治疗，生存期更长（P = .019）。吉西他滨/索拉
非尼联合治疗耐受良好。需要III期试验的数据。专家小组包括吉西他滨和顺铂联合治疗，1类推荐用于不可切除或转移性胆道癌患者。根据II
期研究的经验，以下以吉西他滨和氟嘧啶为基础的联合化疗方案被纳入晚期胆道癌患者治疗的2A类推荐：吉西他滨联合奥沙利铂或卡培他滨；卡培
他滨联合奥沙利铂；氟尿嘧啶与奥沙利铂；以及单药氟尿嘧啶、卡培他滨和吉西他滨。吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇是不可切除或转移性胆道癌
患者的一种治疗选择。卡培他滨或氟尿嘧啶联合顺铂作为2B类推荐纳入。未纳入吉西他滨和氟尿嘧啶联合治疗，因为在该方案中观察到毒性增加和
疗效降低727与吉西他滨和卡培他滨方案治疗晚期胆道癌的研究结果相比。在一项包括23项研究（14项II期临床试验和9项回顾性研究）的
761例晚期胆道癌患者的系统综述中，检查了二线化疗的疗效。745没有足够的证据推荐该组患者二线治疗的具体方案，还需要进行前瞻性随机
试验。放化疗和放射治疗晚期胆道癌的放化疗可控制局部肿瘤效应引起的症状，并可延长OS。然而，定义标准方案或明确获益的临床试验数据有限
。在一项对37例接受放化疗治疗不可切除的肝外胆管癌患者的回顾性分析中，1年和2年的精确OS率分别为59%和22%，尽管在此期间在大
多数患者中观察到有效的局部控制（1年和2年的精确局部控制率分别为90%和71%）。746研究最广泛的用于同步放化疗治疗胆道癌的化疗
药物是氟尿嘧啶，747,748，尽管在一些研究中卡培他滨已被氟尿嘧啶取代。699专家小组建议，同步放化疗（影像学指导的EBRT）应
仅限于氟尿嘧啶或卡培他滨，这种治疗应仅限于无转移性疾病证据的患者。由于与吉西他滨治疗相关的经验和毒性有限，不建议与吉西他滨同步放化
疗。EBRT和SBRT可用于不可切除胆道癌患者。证据支持考虑RT治疗不可切除和转移性肝内胆管癌，405,408,631,749但几
乎没有证据支持这种治疗选择用于胆囊癌和肝外胆管癌，而不同步化疗和疾病未切除的患者。750,751靶向治疗胆管癌分子谱分析的作用越来
越大。IDH1/2突变见于10%～23%的肝内胆管癌。752-758该突变在肝内胆管癌中的预后效果尚不确定，759但IDH1突变，
占肝外胆管癌患者的0.8%(95%CI，0.4%-1.5%)，760与这些患者的不良预后相关。一项包含185例晚期IDH1突变胆管
癌患者的III期研究中，与安慰剂相比，接受ivosidenib（一种IDH1抑制剂）治疗时，PFS显著改善（中位2.7个月vs.
1.4个月；HR，0.37；P < 0.0001）。761专家小组投票认为，对于疾病进展后携带IDH1突变的不可切除或转移性胆管癌
，将ivosidenib作为“在某些情况下有用”的后续治疗选择。在13%~14%的肝内胆管癌中发现FGFR2融合突变。762-76
4 FGFR突变可能与良好的预后相关。757,763在II期FIGHT-202临床试验中，pemigatinib（一种FGFR抑制
剂）表现出良好的治疗潜力，35.5%的胆管癌患者和实现客观缓解的FGFR2融合或重排。在另一项发表在摘要中的II期研究中，FGFR
1-3抑制剂infigratinib治疗导致既往接受过治疗的携带FGFR2融合或重排的晚期/转移性胆管癌患者的ORR为23.1%(
95%CI，15.6%-32.2%)。766中位缓解持续时间为5.0个月，中位PFS为7.3个月（95%CI，5.6个月-7.6个
月）。专家小组投票支持将pemigatinib和infigratinib作为疾病进展后FGFR2基因融合或重排的不可切除或转移性胆
管癌“在某些情况下有用”的后续治疗选择。在0.75%的胆道肿瘤患者中发现NTRK融合基因。少数NTRK抑制剂如entrectini
b和larotrectinib显示对NTRK融合阳性实体瘤有效。768-770专家组投票认为，对于NTRK基因融合的不可切除或转移
性疾病，恩瑞替尼和larotrectinib作为一线或后续（疾病进展后）治疗选择“在某些情况下有用”。一项包括35例切除的肝内胆管
癌患者的研究显示，其中17%的肿瘤存在NRAS突变，14%存在BAP1突变。同一研究还分析了38例肝外胆管癌患者的肿瘤，显示47%
有KRAS突变，24%有TP53突变，16%有ARID1A突变。BRAF V600E突变是一种罕见事件，仅限于肝内胆管癌。771,
772在43例BRAF V600E突变的胆道癌患者的II期ROAR试验中，口服达拉非尼和曲美替尼联合治疗导致ORR为51%(95%
CI，36%-67%)。773子方案H试验结果显示ORR为38%（90%CI，22.9%-54.9%，P <.0001），29例患
者的PFS为11.4个月（90%CI，8.4个月-16.3个月）。774在2021年更新中，专家小组投票将达拉非尼和曲美替尼口服联
合治疗作为后续一线治疗对于BRAF-V600E突变的不可切除或转移性疾病进展，选择“在某些情况下有用”。在高达18%的肝外胆管癌中
发现HER2基因扩增。775在有淋巴结转移的患者中，HER2基因扩增可能与预后不良有关。775可能与不良预后相关的其他基因突变有：
ALK为肝外胆管癌；ARID1A、PIK3 C2G、STK11和TGFBR2为肝内胆管癌；TP53为肝内外胆管癌。鉴于关于治疗胆管
癌的可操作靶点的新证据，建议对不可切除和转移性肿瘤进行分子检测。研究表明，MSI-H、dMMR和TMB-H肿瘤对PD-1阻断敏感。
494,555,556,776 II期KEYNOTE-158研究调查了pembrolizumab在晚期非结直肠MSI-H/dMMR
肿瘤患者中的使用。494胆管癌亚组分析显示ORR为40.9%(95%CI，20.7%-63.6%)。中位PFS和OS分别为4.2个
月和24.3个月。该研究的数据还显示，TMB-H状态的患者可能对帕博利珠单抗有稳健的反应。TMB-H组776 29%的患者达到客观
缓解，而非TMB-H组为6%。结果来自不同疾病部位dMMR肿瘤患者的研究。555在接受pembrolizumab治疗的4例dMMR
胆管癌患者中，1例患者达到CR，其余患者为SD。基于这些研究，FDA在2017年和2020年扩大了pembrolizumab的批准
范围，纳入既往治疗后进展且没有令人满意的替代治疗选择的不可切除或转移性、MSI-H、dMMR或TMB-H实体瘤的治疗。专家小组投票
支持将pembrolizumab作为一线或后续治疗（疾病进展后且既往未接受检查点抑制剂治疗）的治疗选择”某些情况下，“对于不可切除
或转移性MSI-H、dMMR和TMB-H（后续一线治疗）胆道肿瘤患者，尽管支持该建议的数据有限，尤其是在一线治疗中。777在2个队
列的开放标签I期研究中评估了另一种抗PD-1抗体Dostarlimab-gxly。一个队列有103例晚期或复发性MSI-H/dMM
R子宫内膜癌患者，另一个队列有106例晚期或复发性MSI-H/dMMR或POLE过度突变的非子宫内膜实体瘤患者（主要包括胃肠道肿瘤
[93.4%]和65.1%的结直肠肿瘤）。根据RECIST v1.1，发表在摘要中的期中分析显示ORR为41.6%(95%CI，3
4.9%-48.6%)。非子宫内膜癌队列的ORR为38.7%(95%CI，29.4%-48.6%)。未达到中位缓解持续时间（子宫内
膜癌队列的中位随访时间为16.3个月，非子宫内膜癌队列的中位随访时间为12.4个月）。最常见的3级或以上治疗相关不良事件为贫血(2
.2%)、脂肪酶升高(1.9%)、丙氨酸转氨酶升高(1.1%)和腹泻(1.1%)。另一篇已发表的摘要表明，在非子宫内膜癌队列中，结
直肠癌患者的ORR为36.2%(95%CI，25.0%-48.7%)。该队列还包括1例胆囊癌患者和1例胆道肿瘤患者。2例患者均完全
缓解。专家小组投票将dostarlimab-gxly作为2B类后续治疗选择“在某些情况下有用”纳入既往治疗中或治疗后进展、没有令人
满意的替代治疗选择和既往未接受过检查点抑制剂治疗的MSI-H/dMMR复发性或晚期肿瘤患者。在46例可评价的晚期胆道癌患者的II期
试验中，ORR为22%，疾病控制率为59%根据研究者评估，使用另一种抗PD1药物nivolumab获得。778采用盲态独立中心审查
，ORR为11%，疾病控制率为50%。在意向治疗队列中，中位PFS和中位OS分别为3.7个月（95%CI，2.3-5.7个月）和1
4.2个月（95%CI，6.0个月-未达到）。专家小组投票认为，对于既往未接受过检查点抑制剂治疗的不可切除或转移性疾病进展患者，“
在某些情况下有用”的2B类后续治疗选择包括nivolumab。II期LEAP-005试验的初步结果发表在摘要中，该试验检查了乐伐替
尼联合派姆单抗作为晚期胆道疾病患者的后续治疗，结果显示ORR为9.7%(95%CI，2.0–25.8%)，中位PFS为6.1个月。
779专家组投票认为，对于既往未接受过检查点抑制剂治疗的不可切除或转移性疾病进展患者，可将仑伐替尼和帕博利珠单抗联合治疗作为2B类
后续治疗选择“在某些情况下有用”。在一项对8例HER2/neu基因扩增或过度表达的晚期胆囊癌患者的回顾性审查中，8例接受HER2/
neu-靶向治疗（曲妥珠单抗）的患者中有5例发生PR或CR。在5例同时接受HER2/neu-靶向治疗的胆管癌患者中未观察到缓解。目
前正在进行780项II期研究，以研究实体瘤的HER2靶向治疗选择（例如，NCT02465060、NCT02693535）。在已发表
的摘要中，选择性RET抑制剂pralsetinib在非小细胞肺癌和甲状腺以外的RET融合阳性肿瘤患者中显示ORR为50%(95%C
I，21%-79%)。781在2例胆管癌患者中观察到缓解。但胆管癌RET突变少见。782在一项II期试验中，发现瑞戈非尼的疾病控制
率为56%，因此可用于化疗难治性疾病患者。783另一项II期试验报告ORR为9.1%，疾病控制率为64%。784在II期REACH
IN试验中，胆道癌患者随机接受瑞戈非尼或安慰剂的最佳支持治疗。785瑞戈非尼组患者的中位PFS为3.0个月，而安慰剂组为1.5个月
。瑞戈非尼组和安慰剂组的中位OS分别为5.3个月和5.1个月。专家组投票将瑞戈非尼作为不可切除或转移性疾病进展的2B类后续治疗选择
（“其他推荐方案”）。摘要肝胆管癌与预后不良有关。许多HCC患者确诊时已处于晚期，胆道癌患者通常表现为晚期疾病。在过去几年中，肝胆
癌患者的治疗方法取得了一些进展。在选择良好的患者中完全切除肿瘤是目前可用的最佳潜在治愈性治疗。肝移植是选择可切除患者的治愈选择。对
于HCC患者，可考虑桥接治疗，以减少肿瘤进展和肝移植等待名单中的脱落率。局部治疗（消融、动脉导向治疗和RT）通常是不适合手术或肝移
植的HCC患者的初始方法。在多学科综述的背景下，在选择良好的适当位置的小肿瘤患者中，消融应被视为确定性治疗。动脉导向治疗（TACE
、DEB-TACE或Y-90微球TARE）适用于患有不可切除或无法手术且不适合消融治疗的肿瘤的患者。SBRT可被视为消融和/或栓塞
技术的替代方法（尤其是对于1-3个肿瘤和轻微或无肝外疾病的患者），或者当这些治疗失败或禁忌时。尽管目前很少使用，但有新的数据支持其
有用性。PBT也可用于选择设置。局部治疗也可作为不可切除或转移性肝内胆管癌患者的一种选择。EBRT和SBRT RT可用于不可切除的
胆囊癌或肝外胆管癌患者，尽管几乎没有证据支持这种治疗选择而不伴随化疗，以及用于不可切除的疾病患者。atezolizumab和贝伐珠
单抗联合治疗目前是HCC患者的首选一线治疗选择。乐伐替尼和索拉非尼被列为其他推荐的一线治疗选择。最近，在NCCN指南中增加了许多药
物，用于疾病进展患者的后续一线治疗。这些选择包括瑞戈非尼、卡博替尼、ramucirumab、nivolumab、联合nivolum
ab和ipilimumab、pembrolizumab和dostarlimab-gxly。随机III期ABC-02研究的结果表明，
在晚期或转移性胆道癌患者中，吉西他滨和顺铂联合治疗与吉西他滨单药相比具有生存优势。将吉西他滨和顺铂联合作为该组患者的1类推荐纳入。
entrectinib、larotrectinib、pembrolizumab、dostarlimab-gxly pemigati
nib、infigratinib、ivosidenib以及联合达拉非尼和曲美替尼等药物可能使某些特定基因组突变患者获益。在开始治疗
前，由多学科团队对所有患者进行评价至关重要。仔细选择患者进行治疗和患者参与至关重要。高质量的相对较少肝胆癌患者的RCT和患者参加前
瞻性临床试验是所有疾病分期患者治疗的首选。图1：胆管癌的分类经Patel T.胆管癌许可复制。Nat Clin Pract Gas
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Version 3.2022Biliary Tract Cancers: Gallbladder CancerNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Hepatocellular CarcinomaNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Hepatocellular CarcinomaNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Biliary Tract CancersNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022Biliary Tract Cancers: Gallbladder CancerNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Biliary Tract CancersNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Hepatocellular CarcinomaNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Biliary Tract CancersNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Hepatocellular CarcinomaNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Hepatobiliary CancersNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Biliary Tract CancersNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Hepatocellular CarcinomaNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Hepatocellular CarcinomaNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Hepatocellular CarcinomaNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Hepatobiliary CancersNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Hepatobiliary CancersNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022Biliary Tract Cancers: Gallbladder CancerNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022NCCN Guidelines IndexTable of ContentsDiscussionBiliary Tract Cancers: Intrahepatic CholangiocarcinomaNCCN Guidelines Version 3.2022Biliary Tract Cancers: Gallbladder CancerNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022NCCN Guidelines IndexTable of ContentsDiscussionBiliary Tract Cancers: Extrahepatic CholangiocarcinomaNCCN Guidelines Version 3.2022Biliary Tract Cancers: Gallbladder CancerNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Hepatobiliary CancersNCCN Guidelines Version 3.2022 Hepatocellular CarcinomaNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Hepatocellular CarcinomaNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022 Hepatocellular CarcinomaNCCN Guidelines Index Table of ContentsDiscussionNCCN Guidelines Version 3.2022NCCN Guidelines IndexTable of ContentsDiscussionBiliary Tract Cancers: Intrahepatic CholangiocarcinomaNote: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any patient with cancer is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged.HCC-A 2 OF 3Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.MS-100Version 3.2022 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any patient with cancer is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged.HCC-E 1 OF 2Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.ReferencesContinuedBIL-C 1 OF 4Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any patient with cancer is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged.Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.jj See Principles of Systemic Therapy (HCC-G).kk See NCCN Guidelines for Palliative Care. Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any patient with cancer is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged.HCC-5Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any patient with cancer is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged.HCC-1Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any patient with cancer is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged.INTRA-1Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.and GALL-5GALL-3Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any patient with cancer is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged.Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.ContinuedUPDATESVersion 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.MS-25Version 3.2022 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any patient with cancer is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged.HCC-CVersion 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.GALL-5Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any patient with cancer is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged.HCC-G 1 OF 2Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any patient with cancer is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged.EXTRA-1Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any patient with cancer is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged.GALL-A 1 OF 2Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.HCC-4Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. 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Participation in clinical trials is especially encouraged.HCC-F 2 OF 2Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any patient with cancer is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged.ContinuedBIL-C 3 OF 4Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.UPDATESVersion 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Used with permission of the American College of Surgeons, Chicago, Illinois. The original source for this information is the AJCC Cancer Staging Manual, Eighth Edition (2017) published by Springer International Publishing.ContinuedST-1Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. NCCN Guidelines? and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.Version 3.2022, 10/14/22 ? 2022 National Comprehensive Cancer Network? (NCCN?), All rights reserved. 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