镍催化芳族酰胺和简单腈之间的芳基交换合成芳基腈

芳基腈是重要的有机化合物，广泛存在于生物活性药物、有机光电材料和农用化学品中。在制备芳基腈的各种方法中，从酰胺开始的合成路线很有前景，因为自然界中普遍存在的酰胺是廉价、易得且易于处理的底物，并为直接转化含有酰胺基序的天然产物提供了可能性(方案1a)。此外，在该反应中可以避免使用传统的危险氰化剂。今为止，传统的酰胺向腈的转化通常采用脱水策略，并且已经成功开发了多种有效的脱水剂(方案1b)。但是脱水策略仍然存在一些缺点，包括:脱水剂的高毒性和不稳定性，各种官能团与脱水剂的不相容性，以及酰胺底物(如叔酰胺)的范围窄。所以通过脱水策略合成腈仍然存在许多困难，尤其是生物活性分子通常含有多个脱水敏感基团。因此，从酰胺到腈的新的、有效的和通用的路线的开发仍然是非常需要的。

近年来，芳基交换反应已成为有机合成的一种令人感兴趣的方法，它采用过渡金属催化剂对两种亲电底物的氧化加成，在单一催化体系中实现芳基交换(方案1c)。自2018年以来，仅报道了少数此类反应的实例，主要包括芳酰氯和芳基碘化物之间的芳基交换，芳基卤化物和芳族酯，芳基腈和芳基硫醚，以及芳基硫醚的合成。这些反应不仅在一个步骤内完成了简单化合物的直接互变，还保证了在一个催化系统中断裂和形成多个化学键的可行性。

因此，作者设想芳香酰胺和芳基腈之间的芳基交换可能提供酰胺到腈的新转化。Szostak小组报告的一项出色的工作是通过使用Zn(CN)₂作为氰化剂实现酰胺的氰化。然而，与强亲核性和高毒性氰化物盐相比，使用芳基腈作为氰基供体更加困难，并且将面临以下两个主要挑战:(1)金属催化剂在没有导向基团帮助的情况下活化芳族酰胺和芳基腈的催化能力，包括两个无张力C-C键和一个C-N键的断裂，以及(2)两个催化循环之间的动力学问题。作者在此描述了通过芳基基团交换策略从芳族酰胺合成芳基腈的一般方法(方案1d)。该反应以简单的芳基腈为氰基化源，实现了多种芳香酰胺的氰基化，底物范围广，产率高，同时也实现了多种生物活性药物和有机发光分子的合成。此外，与传统的脱水方法相比，该反应对酰胺显示出独特的选择性，从而为转化提供了一个互补的途径。更重要的是，每个底物的两个关键的镍氧化加成配合物被分离和表征，这为机理的阐明提供了强有力的证据。

首先，通过选择N,N-Boc₂-4-苯基苯甲酰胺A1和芳基腈B作为底物来进行反应条件的优化(表1)。在仔细评估各种反应参数后，在150℃下在邻二甲苯中使用A1 (1.0 eq)、4-氰基吡啶B1 (1.5 eq)、Ni(cod)₂ (10 mol%)、1，2双(二环己基膦基)乙烷(dcype) (15 mol%)和Mn (1.5 eq)，以78%的产率获得了期望的氰化产物C1(条目1)。考虑N取代基的影响，测试了N原子上带有不同取代基的各种苯甲酰胺，发现A1是最有效的一种，这可能是C-N键活化过程中的空间和电子效应引起的。对各种芳基腈的筛选表明，含有吸电子基团的芳基通常比含有给电子基团的芳基具有更好的结果，这可能是由于缺电子基团促进了C-N键氧化加成步骤。对具有吸电子基团的其他芳基腈供体的进一步评估表明，B1被确定为最佳氰化源。此外，还应仔细考虑B1的量，因为过量的B1可能会与酰胺竞争氧化加成步骤，而不足的B1量无法为反应提供足够的氰基。1.5当量的B1给出了最好的结果。此外，当将氧化烯换成其他溶剂时，获得了较低的产率。值得注意的是，发现添加Mn或Zn有利于转化。最后，对照实验显示Ni(cod)₂和dcype在该反应中是不可或缺的。

  有了优化的反应条件，然后检查底物的范围(方案2)。首先，各种带有各种烷基取代基的苯甲酰胺以高达82%(C1 C7)的良好收率得到相应的产物。此外，带有甲氧基(C8)和苯氧基(C9)等给电子基团的苯甲酰胺也能有效地转化为所需的芳腈，产率分别为77%和73%。随后，还测试了一系列不同的吸电子基团。例如，具有卤素原子(C10 C12)的底物，如F、Cl和Br，以中等至良好的产率提供了腈化产物，为后期功能化提供了与传统交叉偶联策略相结合的可能性。此外，其他更多的缺电子基团，包括三氟甲基、硝基和氰基，也被证明是相容的(C13-C15)。

考虑底物N，N-boc₂-4-氰基苯甲酰胺本身作为氰基供体，在相同条件下进行不含B1的额外实验，以82%的产率获得所需产物C15。对其它官能团，如甲磺酰基(C16)、乙酰基(C17)和吗啉基(C18)，得到了81%至85%产率的所需产物。在该催化体系中没有观察到之前报道的镍插入醛的C-H键以及随后的脱羰，并且可以56%的产率获得具有醛基C19的目标腈化产物。此外，具有间位和邻位取代基的底物耐受性良好(C20-C23)，表明空间效应仅轻微抑制产量。除了苯甲酰胺之外，肉桂酰胺衍生物也可以平稳地转化成肉桂腈C24。此外，与多取代底物的偶联以中等至良好的产率(C25-C30)提供了相应的产物，并且将芳基基团改变为其他芳族杂环也以期望的产率(C31-C35)提供了腈化产物。 

随后，进一步检验了该反应的效用(方案3)。首先，为了比较该方法和传统的酰胺-腈合成方法的选择性和活性，两种酰胺底物A3和A4’以1∶1的比例的混合物分别在作者的条件和八种其他常用的氰化条件下进行(方案3a)。在仔细比较腈化的所有产率后，作者的方法表现出不同于其他方法的独特选择性，其有效地将A3转化为所需的产物C3，而其他方法仅实现了A4’的腈化以形成C4。此外，当关注回收率时，A3可以用传统方法几乎定量地回收，而A4′在作者的条件下保持无活性。因此，这种方法显示了与传统方法互补的有趣性质:它不仅可以选择性地实现目标酰胺基团的腈化，而且可以保持其他活性官能团不反应，从而为通常含有多个脱水敏感官能团的生物活性分子的腈化提供了一种潜在的方法。例如，在作者的条件下，4-羟甲基苯甲酰胺衍生物A45可以有效地转化为4-羟甲基苄腈(C45)，而在亚硫酰氯的回流下不能避免羟甲基的氯化(方案3b)。

最后，进行了一系列对照实验，以深入了解可能的催化途径(图1)。首先，¹⁵N标记实验揭示了产物的氰基来源于底物B而不是A，这不仅证实了芳基交换过程的发生，而且为从酰胺同位素标记腈提供了新的简便途径(图1a)。更重要的是，用化学计量量的Ni(cod)₂和dcype分别处理每种底物，形成了两种重要的复合物F1和F2，这两种复合物被认为是镍氧化加成到酰胺和腈上形成的可能的关键中间体，这两种复合物都被成功分离，并通过X射线晶体学明确确定(图1b)。除了复合物F1外，在该反应中还观察到63%的萘(G1)产量，这表明了过渡金属和与氰基相连的碳原子之间的相互作用。此外，有了这两种配合物，对其活性检测的进一步研究表明，无论将它们用作催化剂还是底物，都能以45%至81%的产率提供所需的产物C2(图1c和1d)，这表明在催化循环中涉及配合物F1和F2。最后，F1和F2相互作用下C2的形成证实了交换过程的可行性(图1e)。还发现，当化学计量量的络合物F1用于氰基化时，在没有Mn的情况下，可以以良好的产率获得芳基交换产物C2(图1c和1e)，这说明Mn可能不参与酰胺活化的催化循环。然而，在用酰胺氧化加成Ni II中间体F2和B1处理时，在没有Mn的情况下观察到低收率的C2，这表明Mn可能有利于腈活化的催化循环(图1d)。

总之，作者公开了通过镍催化的芳基交换反应合成芳基腈的方法。与氰化物相比，该方法以廉价、易操作、低毒的4-氰基吡啶为氰基化源，实现了多种芳香酰胺的氰基化反应，且该反应具有底物范围广、官能团耐受性好、与传统脱水方法互补等优点。更重要的是，每个氧化加成步骤的两个关键中间体都得到了很好的表征，这为提出的机理提供了强有力的支持。

DOI:10.1021/acscatal.2c01029