胶原诱导血小板聚集率缺乏？可能提示血小板GPVI缺陷

       我们曾遇到多例不明原因出血患者，凝血常规、血常规、VWF水平均正常，血小板聚集试验仅胶原诱导血小板聚集率缺乏，出血表现从皮肤紫癜、月经过多，到脑血肿，程度不一。

      此时，需考虑排查血小板膜糖蛋白(GP)VI缺陷。

       GPVI是免疫受体家族成员，与Fc受体ｒ链（FcRｒ）在血小板表面共表达。配体（如胶原、胶原相关肽及某些类型蛇毒）结合于GPVI可致血小板整合素（特别是αIIbβ3）活化，介导血小板聚集；而血小板内生金属蛋白酶的活化也可致GPVI片段的胞外脱落释放。大量证据表明GPVI/FcRｒ对动脉高剪切力下的血栓形成发挥重要作用，因此血小板GPVI的表达水平也是血栓风险的标志物之一。

       而GPVI相关缺陷的原因则包括：

1. 获得性：

                 a.存在抗GPVI自身抗体；

                 b.其他原因，如血液肿瘤所致GPVI异常表达；
   

2. 先天性：
   

                   a. GPVI表达缺陷；

                   b.GPVI功能失调，导致向αIIbβ3的信号传导缺陷。

以下是GPVI蛋白与cDNA图，涉及8个外显子。

        GPVI缺陷的典型血小板聚集试验表现为胶原诱导聚集缺乏，而其他诱导剂如ADP 、肾上腺素、花生四烯酸、瑞斯托霉素均正常。PFA-100包被胶原/肾上腺素和胶原/ADP的生物膜闭孔时间也可见延长。

        GPVI缺陷症患者的血小板计数可降低或正常，一般认为其血小板数量与出血严重程度不相关，但与是否存在GPVI自身抗体相关，也就是说伴血小板计数减低的GPVI缺陷大多可能是获得性的。

       与血小板粘附功能相关的膜糖蛋白包括GPIb-V-IX、GPVI、GPIa/IIa等。GPIb-V-IX主要通过与VWF结合发挥高剪切力下的粘附功能，其缺陷称为Bernard-Soulier syndrome（巨血小板血症），而在血小板参与止血过程中，GPVI与GPIb-V-IX首先共同发挥粘附作用，继而激活其他粘附分子（如GPIa/IIa、GPIIb/IIIa）、诱导颗粒分泌、促进TXA2形成，从而促进血小板聚集。因此一方面，GPVI缺陷可表现为低剂量瑞斯托霉素诱导血小板聚集缺乏；另一方面，GPVI缺陷与GPIb-V-IX缺陷在临床表现上相似，可表现为严重程度不一的出血。

       尽管GPIa/IIa也属于血小板胶原受体，但其与配体的结合依赖于其他受体介导的内向外信号激活，因此一般来说，胶原诱导的血小板聚集试验反映不了GPIa/IIa单独缺陷，因为GPVI与胶原结合即可活化GPIIb/IIIa，介导血小板聚集。

      总之GPVI缺陷症较为罕见，且病因及出血表现多样，易误诊漏诊。对于血小板聚集试验表现为仅胶原诱导聚集率缺乏（也可伴低剂量瑞斯托霉素诱导聚集率缺乏）的不明原因出血病例，需排查GPVI先天或获得性缺陷症。先天缺陷可通过基因检测确诊；而获得性缺陷一般临床实验室不易确诊，需依赖对临床背景的调查，例如胶原诱导聚集缺乏合并ITP、骨髓增生异常时可考虑。

主要参考文献：