 胰高血糖素的作用是提高血糖水平；T1D患者尽管有高血糖，但胰高血糖素分泌过多，包括胰高血糖素对食物摄入的异常反应。这加剧了因摄入碳水化合物而发生的餐后高血糖，而速效胰岛素的药效学延迟进一步影响了这一情况，速效胰岛素的活性在给药后很久才达到峰值（图1）。靶向这种胰高血糖素的不当分泌是减轻T1D患者高血糖的潜在策略。长期以来，胰高血糖素被确定为T1D患者严重低血糖管理的关键药物，因为这些患者无法依赖有效的胰高血糖素反应来恢复血糖水平。然而，在高血糖背景下对抗胰高血糖素分泌失调的药物只是最近才被探索。
图1 接受胰岛素治疗的1型糖尿病患者的饮食相关血糖波动 胰高血糖素受体拮抗剂的初步研究在2型糖尿病患者中进行。之后，一项1期随机试验在21例T1D患者中研究了胰高血糖素受体拮抗剂Volagidemab。在本研究中，单次皮下注射70 mg Volagidemab（半衰期为7~10天）使治疗组在治疗后24~48小时内的每日胰岛素用量减少了14%，而安慰剂组的胰岛素用量增加了12%。治疗后第6~12天，胰岛素日剂量无明显变化；然而，在治疗组中，血糖水平在目标范围内的时间增加，高血糖持续时间减少。 为了进一步研究，Pettus等报告了每周注射一次Volagidemab的研究结果。他们采用双盲随机对照试验设计，研究了两种不同剂量（35 mg和70 mg）与安慰剂相比的安全性和疗效，每周给药1次，共12周。入选标准包括诊断为T1D，糖化血红蛋白（HbA1c）水平为7%~10%，每日胰岛素＜1 U/(kg·d)。共纳入79例患者，中位年龄42岁，中位糖尿病病程19.5年。 第12周时，35 mg Volagidemab组的主要结局（胰岛素日用量变化）为-7.59 U，70 mg Volagidemab组为-6.64 U，安慰剂组在-1.27 U相当稳定，代表胰岛素总剂量变化分别为-14.95%、-10.77%和-3.28%。虽然这些变化未达到统计学显著性，但从临床角度来看，它们是有意义的，尤其是考虑到伴随的HbA1c改善。事实上，在35 mg和70 mg Volagidemab队列中，观察到有临床意义的HbA1c降幅分别为0.64%和0.60%，与安慰剂组0.11%的降幅形成了鲜明对比。 其他血糖指标主要来自7点血糖谱的数据。在Volagidemab组中观察到平均血糖较低，在70~180 mg/dl目标范围内的时间百分比增加，并且在三组中观察到低于该范围（＜70 mg/dl）的时间百分比相似。 尽管本试验未达到主要终点，但结果相当令人信服。在本试验中，胰岛素剂量的变化未达到统计学显著性。然而，符合纳入标准的患者需要基线HbA1c达到7%~10%，这表明需要增加胰岛素剂量才能达到美国糖尿病协会7%的目标。Volagidemab的真正益处体现在用药后的A1c降幅，这一降幅接近或超过其他辅助药物（如钠-葡萄糖协同转运蛋白或胰高血糖素样肽受体激动剂），甚至超过自动化胰岛素输送系统。事实上，在Volagidemab组中，HbA1c降幅≥0.4%的参与者比例接近安慰剂组的2倍。这些初步结果为T1D患者提供了一种有希望的策略，旨在最大限度地减少异常的胰高血糖素分泌。 需要开展更长时间、更大规模的研究来回答与胰高血糖素受体拮抗剂使用相关的关键问题，特别是进一步评估该药物的安全性。在Pettus等的研究中，治疗组显示肝转氨酶、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和收缩压升高。了解转氨酶升高是否随时间持续或恶化以及潜在病因非常重要。拓宽纳入标准非常重要，因为许多T1D患者可能正在接受抗高血压药和/或降脂治疗，这可能会改善本试验中观察到的LDL和血压变化。 此外，目前尚不清楚服用胰高血糖素受体拮抗剂是否会影响注射或鼻内胰高血糖素治疗严重低血糖事件。这一点很重要，因为快速有效地治疗严重低血糖对于使用胰岛素的患者仍然至关重要。研究结果还提出了与35 mg和70 mg Volagidemab剂量之间的机制差异相关的问题。事实上，剂量并不一定越大越好，在未来的试验中测试的适当剂量应该非常仔细地评估。 |
|
|
