【翻译】慢性硬膜下血肿的病理生理学：衰老是关键因素

The pathophysiology of chronic subdural hematoma revisited: emphasis on aging processes as key factor

慢性硬膜下血肿的病理生理学：衰老是关键因素

原文地址

PMID: 35461468

DOI: 10.1007/s11357-022-00570-y

摘要

 慢性硬膜下血肿(CSH)多见于老年人。以前，病理生理学概念认为CSH是继发于硬脑膜下血液的降解，其产物仅对大脑产生占位效应。然而，在过去的几十年里，对发病机制的新见解促使我们重新考虑这种简单的观点。我们批判性地回顾了新的病理生理学、影像学、介入和医疗方面，并建立了CSH发病机制的综合概念，强调年龄作为关键因素的作用。创伤被认为是触发事件，释放年龄依赖性的免疫和血管生成的级联反应。这些与血肿外膜血管化、再出血和渗出有关，这些是CSH进一步发展和传播的关键决定因素。长期以来，神经外科血肿清除术一直被认为是唯一可行的治疗方法，在大多数病例中仍然是首选的方法。直到最近，脑膜中动脉栓塞已被作为手术的替代方案，药理治疗方案正在研究中。老年创伤和其他触发事件患者会遇到具有衰老特征的修复系统。这种修复系统暗示了衰老细胞的功能失调的分泌表型，并导致包括慢性炎症和纤维化在内的不充分修复过程。增加对CSH病理机制的了解将为未来的研究提供信息，并为其治疗和可能的预防开辟新的视角。

引言

       慢性硬脑膜下血肿(Chronic subdural hematoma, CSH)主要影响老年人，由于西方和亚洲国家的人口老龄化，相关性越来越大。除了机械论观点认为CSH仅仅是创伤后硬膜下的血液积聚，其降解产物因其占据空间的作用而出现症状外，包括分子生物学方面的新见解也越来越被接受。后者表明免疫和血管生成机制是CSH发生和扩大的关键，这与急性硬膜下血肿的病理生理学有本质区别。

       CSH的诊断具有极其重要的临床意义，因为它是一种可治疗的实体，影响老年人，并表现为各种神经症状和痴呆。事实上，它是神经外科实践中最常见的疾病之一。典型的CSH患者是70多岁的男性。显然，年龄可能以多方面的方式导致CSH的发展：老年患者更容易跌倒，他们经常接受抗凝治疗，脑萎缩是CSH的独立危险因素。但是，显然需要考虑到迄今为止被忽视或低估的各种其他因素。仔细观察，CSH不仅仅是急性硬脑膜下血肿的慢性版本。创伤不是CSH的唯一主要原因，急性硬膜下出血不是CSH发展的必要先决条件（图1）。只有少数急性硬膜下血肿转变为慢性血肿，CSH并不是急性出血后愈合过程中必经的短暂阶段。相比之下，CSH构成了一个独特的实体，创伤和出血都可以被视为触发事件，随后是免疫和血管生成反应的级联。

       澄清这些机制目前被认为是发展非手术治疗模式的最有希望的方法。这种治疗方案是可取的，因为术后死亡率和不良功能结果仍然相对较高，这很可能与患者高龄有关。几十年来，治疗方案一直没有实质性的改变，直到最近，脑膜中动脉栓塞的引入逐渐成为CSH患者的一种新的治疗概念。栓塞治疗直接基于CSH的血管生成概念，并可作为新见解相关性的进一步证据。

       此外，CSH患者的年龄特征强烈表明相关的生理免疫反应和血管生成通路的年龄依赖性改变，可能涉及基因组不稳定、表观遗传缺陷、代谢通路失调、细胞衰老加剧、细胞再生受损、线粒体活性氧增加和蛋白质平衡丧失。仔细研究这些问题可能会为未来的研究提供重要的依据。因此，我们在此旨在阐明老年患者免疫反应的年龄依赖性细胞和分子的特殊性和血管生成机制，并阐明CSH的实验结果与年龄相关改变之间的可能关系。

方法

 

       为了对CSH的病理生理学、影像学、介入和医疗方面的免疫学和分子生物学过程进行批判性综述，我们使用PubMed数据库进行了系统的文献搜索。结合慢性硬膜下血肿一词应用以下关键词: “pathophysiology”、“etiology”、“computed tomography”、“CT”、“magnetic resonance imaging”、“MRI”、“inflammation”、“inflammatory”、 “angiogenesis” 和“angiogenic”。 第二步，研究和复习关于筛选CSH以获得更多参考文献。所有原创文章的内容都与本审查所调查的主题有关。研究结果被归为以下几类:影像学研究、CSH发病机制中的分子因素和非手术治疗研究。

结果

1、影像学研究

1.1 CT形态学

       当代CT和MRI成像质量允许在临床疑似病例中以接近100%的灵敏度检测CSH。由于其广泛的可用性、较短的采集时间以及对潜在不顺从患者的运动伪影相对不敏感，基于CT的成像仍然是首选方法。在颅内出血的病例中，与脑组织相比，细胞核和蛋白质含量高的新鲜血液密度高。随着这些元素的不断降解，其外观变得等密度，最终变为低密度。然而，脑内出血的这些特征不能简单地等同于CSH中的液体积累。显然，CSH中有一些机制可以导致不同的时间顺序的情况，如血肿包裹、再出血和渗出。

       Ito和同事在20世纪80年代已经证明，高密度和混合密度血肿代表最近的再出血，而Kao表明，分层型血肿有很高的再出血倾向。为了估计再出血或渗出的程度，对CSH病例的外观进行了不同的分类。由于血肿扩大或减压后复发的风险，两者都可能影响手术的需要。野村（Nomura）等人使用了5种类型的CSH的分类：高密度、等密度、低密度、混合型和分层型。他们发现混合密度血肿和分层型血肿再出血的倾向最高。分层型纤维蛋白溶解活性较高。根据他们的发现，他们得出结论，血肿扩大是再出血和血浆渗出的结果。以前已经表明，反映局部纤溶过度的纤溶酶α2-纤溶酶抑制剂复合物的浓度最高，在后一种血肿中也是如此。随后的研究表明，分层型血肿的复发倾向更高。与此相反，Nakamura等人显示自发消退的血肿是低密度的。Tokmak及其同事证实渗出率与CT表现有关，在包括层状血肿在内的高密度和混合密度血肿中渗出率最高。在Nomura CT分类的基础上，我们小组发现血肿中渗出率与血管内皮生长因子(VEGF)浓度显著相关。在MRI分级的基础上也发现了类似的相关性。血管内皮生长因子的高发生率同时伴有高发生率的渗出和血管渗漏。

       另一种分类根据血肿的内部结构假定了4种不同类型的CSH。根据对一系列18名患者的连续成像，Nakaguchi及其同事得出结论，CSH从所谓的均质血肿演变而来，并通过层流型发展为分离型，最后发展为小梁型。血肿的自发性消退发生在小梁期。这组血肿的复发率最低。均质型血肿包括均质低密度或等密度血肿。这与Lee及其同事的描述一致，他们报告说，多达58%的水瘤（硬膜下空间中的水状液体集合，没有包裹）演变为CSH。与Nomura的分层型相对应的分离型复发率最高。

1.2 MRI形态学

       MRI的物理背景要复杂得多，预测CSH的消退或复发也更具挑战性。CSH的图像特征取决于其内容物的磁性。血肿液的出现似乎主要是血红蛋白及其降解产物的作用。氧合血红蛋白是抗磁性的，在T1上呈低信号，在T2加权像上呈高信号。随着出血后的脱氧，T1和T2的信号变低。随后，脱氧血红蛋白降解为高铁血红蛋白，在T1时呈高信号，在T2时呈低信号。细胞溶解后，高铁血红蛋白在细胞外积聚，并在T1和T2中产生高信号。最后，铁血黄素沉积在T1和T2中呈超顺磁性，低信号。MRI可以帮助区分CSH和水瘤，水瘤具有类似脑脊液的性质，在质子加权图像上显示低信号，而CSH的高蛋白质含量导致高信号。结果发现，T2*-梯度回波序列(GRE)对血红蛋白及其分解产物的顺磁性和超顺磁性的敏感性影响高度敏感。它们甚至可以显示出脑实质中的小出血，这已被组织学研究证实。Imaizumi及其同事将对应于血肿内膜的黑带描述为T2*图像中的特征性发现。他们认为这可能是巨噬细胞内的脱氧血红蛋白或含铁血黄素沉积。在自发消退的病例和减压后痊愈的病例中，黑带消失，而黑带的持续则表明复发。从组织学的角度来看，这些发现很难解释，因为内膜没有良好的血管化，可能不是大出血的部位。

       Tsutsumi等人根据T1加权图像上的特征描述了5种不同类型的血肿。低信号或等信号血肿反映最近的再出血，复发率最高。他们指出，高铁血红蛋白浓度越高，血肿信号越高，自上次再出血以来持续时间越长。他们连续得出结论，高信号血肿反映了再出血的最低风险。在连续图像上，Kaminogo等证实再出血是血肿扩大和神经功能恶化的重要因素。1.5 Tesla时，新鲜再出血T1为低密度病变，T2为高密度病变。最近一项关于T1加权图像中低信号强度重要性的荟萃分析似乎证实了这些病例的复发率增加。此外，Hua及其同事将VEGF和基质金属蛋白酶（MMP）2和9的浓度关联起来，它们是在静止的血管床中触发血管生成转换的重要促血管生成因子。他们使用MRI分类，考虑血肿的T1和T2特征。两个序列上的低信号血肿提示再出血风险高，且与VEGF浓度高显著相关。然而，VEGF的高浓度与MMP-2和MMP-9的高浓度平行，这可能证实了VEGF是因再出血和渗出而导致血肿增大的重要因素。

2、CSH发病机制中的分子因素

2.1炎症通路

       慢性硬膜下血肿最初被描述为一种炎性疾病，名称为出血性硬脑膜炎。随后，发现与血清相比，血肿内的几种直接和间接炎症标志物局部升高，包括纤维蛋白原降解产物、血小板活化因子（platelet activation factor, PAF）、组织纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator, tPA）、缓激肽、肿瘤坏死因子（TNF）、VEGF、白细胞介素6（IL-6）和IL-8。炎症细胞浸润在组织学研究的早期就有描述，尤其是外膜中大量嗜酸性粒细胞引起了人们的兴趣。嗜酸性粒细胞可以分泌纤溶酶原并诱导纤溶，从而启动以伤口愈合或纤维化结束的级联。这些细胞通过释放转化生长因子β (TGF-β)和激活TGF-β/Smad通路，被认为是嗜酸性粒细胞相关过敏性疾病(如哮喘、特发性肺纤维化、阻塞性肾病和儿童嗜酸性粒细胞性食管炎)纤维化的重要效应细胞。最近，Osuka等人发现嗜酸性粒细胞特异性趋化剂eotaxin 3在血肿中高浓度存在。嗜酸性粒细胞也是TGF-β的来源，其浓度在血肿液中也升高。此外，Smad通路在新膜的成纤维细胞中被激活。

       在之前的研究中，Osuka等人描述了外膜成纤维细胞中JAK/STAT通路的激活，这是转录的激活剂，也与IL-6激活的病理纤维化有关。IL-6和IL-8都是炎症反应的有效因子，在高浓度的血肿液中发现。更重要的是，在复发患者中其浓度更高。促炎细胞因子IL-6通过扩大缝隙连接和增加血管通透性调节细胞与细胞之间的接触。这是炎症期间急性期反应的一部分。IL-8（现在称为CXCL-8）是一种趋化因子，对迁移免疫细胞有影响。它支持血管生成，并参与血管生成依赖过程，如肉芽组织的形成和伤口愈合。缓激肽、凝血酶和PAF促进新生膜内成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞分泌IL-6和IL-8。

       比较血肿中促炎细胞因子和抗炎细胞因子的浓度，发现后者的缺点是不平衡的，这导致了血肿内先天免疫反应协调不良的推测。

2.2血管生成途径

      在过去的30年里，关于血管生成分子机制的知识有了巨大的增长。血管分支的顺序步骤由各种类型的生物因子很好地协调，这些生物因子在CSH发展中也很活跃。值得注意的是，大多数涉及血管生成的过程都与炎症密切相关。当静止的血管感知到血管生成刺激如VEGF, bFGF或ANG2时，周细胞通过蛋白水解降解从共享的基底膜中释放出来。这个过程是由MMPs介导的。其组织学特征已在20世纪70年代的出版物中被描述为CSH中新生膜的形成。与此一致，我们检测到血肿内生长因子分布的特定模式，VEGF和bFGF增加，血小板衍生生长因子（PDGF）减少。除了血肿内VEGF浓度升高外，还描述了新生膜内VEGF的合成。然而，由于血肿内VEGF的浓度可能过高，因此怀疑是否只是新生膜的简单分泌。此外，尽管在术后影像学研究中血肿腔内存在相对较高的稀释液残留量，但术后治愈的发生可能表明，愈合主要不是血肿体积的问题，而是血肿内容物的问题。血肿内漂浮的细胞可能是额外的合成位点。此外，ANG1/ANG2比值被证明是血管生成过程的标志。如前所述，MMPs参与了新膜的形成和血肿本身的发展。基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）和纤溶酶原激活抑制剂（PAI）使基质金属蛋白酶失活并导致基底膜沉积。后者是有功能的血管的先决条件，并表明新生血管的成熟。值得注意的是，PAI浓度在低密度血肿中最高，这些血肿被认为具有最低的再出血率；因此，新生膜成熟且具有最低的血管生成活性。

      胎盘生长因子（PlGF）是另一种诱导血管生成的有效刺激物，与VEGF相反，它仅与病理性血管生成相关。在血肿中发现其高浓度。在这种情况下，值得注意的是，与血清相比，血肿液中PlGF与对应的可溶性VEGF受体1 (sVEGFR-1)的比例是降低的。高浓度的VEGF和PlGF而低浓度的sVEGF-1导致血管过度生长，这可能解释了新膜的血管特性。血肿液的促血管生成特性通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）这一事实得到强调，MAPK可转导生长因子、细胞因子和应激因子产生的信号。例如，在实验室条件下，血肿液可在5分钟内激活新膜血管内皮中的细胞外信号调节激酶复合物(MEK/ERK)。阻断VEGF或IL-6阻断MEK/ERK的激活。由于VEGF通过这一途径增加了血管通透性[97]，这可能解释了渗出，这是血肿扩大的主要机制之一。

      PI3/Akt/mTOR是控制细胞周期和增殖的另一个重要信号通路，在血肿膜的ECs中被激活。迄今为止，该通路被认为在不同器官癌症中发挥作用。在生理环境下，血浆成分的外渗提供了一种临时的细胞外基质（ECM），通过蛋白酶（如MMPs）将血管生成分子从细胞外存储中释放出来，从而改变为血管活性环境。

      其中一个有趣的问题是哪些因素开启了CSH中的血管生成开关。局部缺氧可能是一个重要的候选因素，因为它可以诱导IL-6、TNF-α、Cox-2和缺氧诱导因子（HIF）的分泌。当组织传感器检测到缺氧时，诱导异二聚体转录因子HIF，其在转录水平上介导VEGF的表达。HIF-1α是氧不稳定的，在有氧条件下降解。在整个新生膜中，它不断与VEGF结合表达，有人认为HIF是CSH中VEGF表达的主要诱导因子之一。CSH中VEGF诱导或VEGF从细胞外基质储存中释放的其他潜在候选物包括IL-6、TNF、COX2/PGE2、bFGF和MMPs。

       分支血管成熟的先决条件是用周细胞覆盖EC线并沉积基底膜。这部分由血小板衍生生长因子（PDGF）的释放介导。然而，与血清相比，血肿内PDGF的浓度降低。

3、非手术治疗的研究

3.1介入治疗

      对CSH病理生理学的新见解表明，外膜的渗出和再出血是复发的重要因素，也可能是血肿扩大的重要因素。根据这些血管生成理论，血肿的成分和外膜在恶性循环中相互作用。通过栓塞脑膜中动脉（EMMA）减少外膜的血供应该可以中断这种恶性循环。2000年的一份案例报告记录了这一概念的首次成功。此后，几个小病例系列以及随机对照试验（RCT）评估了EMMA在非手术和手术治疗算法中的影响（综述见Srivatsan）。进一步的研究正在进行中，可能会在不久的将来提出更多的治疗选择，至少对那些实际上遵循观察等待或等待扫描政策的少症状或无症状患者。

3.2药物治疗

       由于CSH受到炎症和血管生成机制的显著影响，使用皮质类固醇似乎是合乎逻辑的结果。类固醇抑制IL-6和IL-8并降低VEGF的表达。事实上，早在1976年，Glover和Labadie就在实验室条件下证明了地塞米松可以抑制新生膜的形成。然而，所使用的动物模型是基于这样的假设，即CSH来源于急性血肿的铬化，这一假设并没有得到证实。此后对CSH患者进行了少数病例系列或回顾性系列随访。然而，一些关于CSH治疗的全国性调查显示，对其使用存在争议。总的来说，可的松治疗的两种策略被认可：（1）可的松作为非手术治疗的一部分，作为单一疗法；（2）除手术外，还可的松以防止复发（综述见Berghauser-Pont等人）。地塞米松前瞻性研究的初步结果未发现单独可的松治疗的任何有益效果，但在verum组中发现了更严重的副作用。最近的一项关于地塞米松作为手术辅助药物的前瞻性随机试验表明，在复发次数方面具有有益的效果，但不良事件数量增加，总体结果降低。因此，作者没有强调定期使用地塞米松。根据现有证据，皮质类固醇可以降低某些实体中的VEGF浓度，并且VEGF在分层型血肿中的浓度最高，这对应于这种血肿的极高复发率，因此其使用可能是合理的，尤其是在这一血肿亚组中。目前正在进行进一步的对照随机试验以澄清一些问题。

       由于PAF已被证明是一种有效的炎症介质，并被认为与新膜的形成有关，因此PAF受体拮抗剂依替唑仑值得关注。有证据表明，依替唑仑治疗可降低复发风险，且与手术需求呈负相关。

       阿托伐他汀是另一种可能有吸引力的用于保守治疗CSH的药物，其抗炎特性已在体外和体内得到证实。在大鼠急性硬膜下血肿模型中，阿托伐他汀调节炎症反应并促进血肿缩小。作者将他汀类药物的积极作用归因于炎性细胞因子浓度的降低和新生血管的成熟。在一项小规模回顾性分析中，阿托伐他汀作为手术的辅助药物显著降低了术后复发率。一项前瞻性试验表明，阿托伐他汀作为手术辅助药物可显著降低复发风险，延长复发时间。不幸的是，报道该试验的手稿因其中一个合作中心的后续工作不规范而被撤回出版。最近，一项根据PRISMA标准的荟萃分析证实了阿托伐他汀对复发和预后的有益作用，该荟萃分析包括六篇原始出版物。

       血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂已被证明能干扰肿瘤血管生成并减弱糖尿病视网膜病变中的病理血管生成。我们之前已经表明，ACE抑制剂用于治疗动脉高血压即使不能降低CSH的总体发生率，也能降低复发风险。此外，在接受ACE抑制剂治疗的患者中，血肿液中VEGF的浓度降低。这表明VEGF的升高可能是CSH的致病因素。然而，无论是ACE抑制剂培哚普利的前瞻性随机研究，还是两项回顾性研究，都不能证明术后6周复发或残余血肿大小的优势。

      此外，在前瞻性设计的多中心研究中测试了COX-2抑制。VEGF和其他促血管生成因子的合成依赖于COX-2介导的类二十碳类，如前列腺素和血栓素。选择性COX-2抑制显示了体内和体外的抗血管生成作用。虽然理论上有吸引力，但由于招募问题，该研究被中止。

       使用通过抑制纤溶酶合成来中断纤溶的氨甲环酸来测试不同的治疗方案。5项RCT的初步结果表明，当用于非手术治疗概念时，血肿体积减少，当作为手术治疗的辅助手段时，复发率降低（综述见Edlmann等人）。

       最后，在一名风湿性关节炎患者开始使用英夫利昔（一种TNF-α抑制剂）治疗后，报道称，该患者已治愈复发性CSH。

讨论

      自从约翰·雅各布·韦普费尔（Johann Jacob Wepfer）于1675年首次描述CSH病例以来，关于CSH病理生理学的不同理论已经出现（参见Weigel等人）。历史上，Virchow倾向于炎症状态，而Gardner则假设渗透梯度是CSH发展和生长的驱动力。后来，Ito和同事们发展了局部纤维蛋白溶解理论，并用标记的红细胞证明了血肿腔内的重复出血。此外，对外膜的病理性血管形成进行了更详细的研究，渗出被确定为血肿扩大的重要机制。随后，有人推测CSH可被解释为血管生成性疾病。有限的科学研究为上述每一个方面提供了证据。直到最近，还没有有效的实验模型可以在实验室中测试以前和现在的疾病概念和治疗方法。直到2021年，一项令人鼓舞的新动物模型发表了，该模型使用老斯普拉格·道利大鼠，显示出人类CSH的典型特征。

1、CSH发病机制的综合概念

       硬膜下间隙在生理条件下不存在。下面，我们根据现有知识总结了病理生理机制。即使是轻微创伤造成的剪切应力也会溶解硬脑膜内层松散连接的边界细胞。这也是成纤维细胞生长的信号。随后是一连串的细胞血管生成和炎症反应，这导致了血管丰富的外膜的形成。硬膜下空间充满了血液、血液降解产物和外渗液。免疫细胞发生趋化作用，并由纤维蛋白原降解产物、嗜酸性粒细胞趋化因子、PAF和CXCL-8（IL-8）驱动。IL-6、HIF、TNF-α和Cox-2水平升高可能诱导VEGF分泌。此外，蛋白酶类基质金属蛋白酶释放储存在临时细胞外基质（ECM）中的血管生成分子。同时，TGF-β的过度分泌激活细胞内信使系统，如Smat，通过生长因子和其他细胞因子使细胞对外界刺激敏感。高水平的VEGF和PlGF以及新生膜内ANG-2的过度表达通过MEK/ERK信号转导器的激活使新生血管渗漏。再加上通过JAK/STAT途径增加血管通透性的持续高水平的IL-6，血浆蛋白外渗持续存在并导致血肿体积增大。最后，像IL-10和IL-13这样的抗炎细胞因子或像PDGF这样可以建立一个通畅血管网络的因子在血肿中没有充分的表达，从而促进了血肿的慢性化。

2、年龄的作用和进一步的观点

       CSH中的免疫反应是无回报的，导致了一种最适合描述为慢性炎症状态的病症，其特征是血管过度化、渗出和再出血（图2）。促血管生成和促炎细胞因子及趋化因子的浓度升高。一般来说，延长的炎症反应会延迟伤口愈合，并可能促进组织纤维化，从而减少真正再生的机会。炎症反应增加也是衰老细胞和衰老组织的特征。

       就目前提供的数据而言，CSH的人口统计学背景可能表明性激素的“保护”作用、衰老免疫系统的失调免疫反应以及衰老血管床的失调血管生成反应。

       CSH文献很早就讨论过性激素可能对轻微头部创伤有保护作用。同时，已经证明雌激素具有有效的抗炎作用，它可以加速伤口愈合，并且可以改善对创伤的全身和细胞免疫反应。此外，雌激素对女性具有血管保护作用。总的来说，雌激素对有CSH风险的患者有积极的净效应是可行的。

       衰老是CSH发展的一个重要先决条件，这可能解释了为什么对年轻啮齿动物进行的实验研究至今未能产生实验性CSH。一般来说，老年人似乎更容易发生与病理性血管形成相关的过程。已经表明，衰老几乎影响到迄今为止确定的所有血管生成途径。随着年龄的增长，内皮细胞已经耗尽了抗炎和抗氧化防御机制。因此，它们会受到炎症和氧化应激的增强，从而损害它们的数量、形态和功能。此外，衰老血管系统中止血功能的改变可能对新血管的诱导产生深远影响。老年人的血管生成通常会显示新形成血管的成熟和稳定受损[173]，这也见于CSH。这种受损的血管生成也可能与活性氧（ROS）或晚期糖基化终产物（AGE）的产生有关。两者的作用尚未在CSH中阐明。值得注意的是，衰老过程中氧化应激增加，ROS可通过诱导VEGF生成和增强其细胞内效应来诱导内皮细胞过度刺激。

       老年人免疫反应的年龄依赖性细胞和分子紊乱有几个例子（表1）。在接下来的研究中，我们希望将这些发现与老年人CSH的发展相结合。高龄影响巨噬细胞功能、细胞因子和趋化因子分泌、浸润和伤口修复。研究表明，老龄小鼠的眼巨噬细胞的抗血管生成特性受损，导致黄斑变性的病理性血管化。此外，促炎细胞因子的mRNA表达编码与年轻动物相比，老年小鼠巨噬细胞中IL-6和TNF-α已被证实增加。此外，IL-6敲除小鼠中IL-6水平的升高是巨噬细胞年龄相关微环境的特征，在巨噬细胞年龄依赖性缺陷的调节中起作用。

       术语“inflammaging”是指没有明显潜在疾病的老年患者的慢性炎症状态。其特征是创伤后炎症反应升高，IL-6水平升高。值得注意的是，IL-6水平的升高被认为与发病率和残疾率的增加有关。这些机制也可能与CSH中IL-6水平的升高有关。另一个需要考虑的问题是，在老年人中，外周嗜酸性粒细胞的数量与血清IL-6水平升高相关。这种关联的确切机制尚未阐明。然而，类似的现象出现在CSH患者的新膜和血肿液中

       炎症是伤口愈合过程的一部分，可诱导进一步的步骤，如新组织形成和组织重塑。衰老影响细胞对损伤的反应能力和细胞外基质（ECM）的生理学。已知MMPs参与ECM的重塑，并且MMPs的表达和活性在衰老的血管系统中失调。这是与年龄相关的血管病理学的关键因素，包括过度或缺乏活动。老年患者的牙龈修复延迟，有研究表明，这与MMPs水平的增加平行。据推测，由于蛋白水解活性水平的增加，老年人的组织修复受损。在这方面，必须注意的是，不同基质金属蛋白酶在CSH的病理生理过程中的参与已被描述为新生膜和血肿本身。

       衰老通常也与细胞内环氧化酶-2（COX-2）水平和活性的增加有关。与COX-1相反，它在损伤、炎症或细胞增殖的情况下按需合成，并参与诱导血管生成。值得注意的是，在CSH患者的外膜中发现了COX-2。此外，COX-2合成产物前列腺素-E2（PG-E2）的浓度与CSH出现之前的时间段线性相关。

       虽然血管生成素1/TIE2（ANG1/TIE2）支持血管结构的成熟，并通过周细胞和内皮细胞的募集在维持血管完整性中发挥作用，但血管生成素2（ANG2）干扰ANG1/TEE2信号并放松紧密的细胞连接。因此，它使内皮暴露于血管生成的诱导物，如VEGF和其他生长因子。ANG1和ANG2的相对比值被认为对血管生成素的调节至关重要。在骨骼肌老化的小鼠模型中显示其稳定，而TIE受体mRNA降低。当受体TIE在老化血管结构中的表达降低时，ANG2信号的相对优势将产生，血管完整性将降低。同样，在CSH患者的新膜中，ANG1/ANG2的比率向ANG2信号的优势方向转变。这两种机制都可以解释新膜内大多数血管的未成熟表型特征。最近，血肿内的蛋白质水平证实了ANG2的类似优势。

       VEGF受体fms样酪氨酸激酶1（flt-1）和胎肝激酶1（flk-1）的表达也随年龄变化。在年轻人中，flt-1受体占优势，它在胚胎血管系统的发育、血管生成的调节、细胞存活和迁移以及巨噬细胞功能和趋化性中起着重要作用。在老年血管中，flk-1的表达占主导地位。研究表明，在CSH新生膜的血管中，flk-1是主要受体。flk-1负责在血管内皮中传递VEGF信号，包括增殖、迁移、存活和通透性。在这方面，肿瘤生长和糖尿病视网膜病变与flk-1的病理信号相关，其特征是CSH中所见的高渗透性新生血管。

       实验模型显示，血管生成因子PDGF在衰老过程中的表达和功能受损。PDGF是血管生成的最后一步中的一种重要细胞因子，新生的内皮管在这一步中成熟。PDGF用周细胞和基底膜的沉积来控制EC系的覆盖。与血肿液中高浓度的VEGF和较低程度的碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）相比，PDGF的浓度仅为边缘，这可能是阻碍CSH患者新形成的内皮管成熟为未闭血管的另一种机制。

       一般来说，随着年龄的增长，TNF-A的表达也会增加。这导致NADPH依赖性自由基的产生，并将NO生物转化为组织反应性和有害的含氮物种，包括过氧亚硝酸盐（OONO−)。随着NO的消耗和促炎基因的上调，血管系统变得容易发生炎症和纤维化。值得注意的是，TNF-a是一种促炎因子，受雌激素控制。这可能是女性比男性更少患CSH的机制之一。

       在过去的几十年里，有关CSH发生发展的分子机制的知识有了很大的增加。虽然其中一些机制的存在本身表明了一种病理状态，但仍不清楚某些发现是真正的病理还是仅仅代表了一种生理过程。然而，生理机制也可能被夸大或削弱，从而成为病理。年龄可能对所有这些可能性都有影响。我们可以合理地假设创伤或其他触发事件遇到了具有衰老特征的修复系统。这种修复系统暗示了衰老细胞的功能失调的分泌表型，并导致包括慢性炎症和纤维化在内的修复过程不足。增加对CSH病理机制的认识也可能为未来预防CSH的发生开辟前景。