【重磅综述】复杂系统启示录：衰老的多层级变化

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翻译 by 陆晓雍、张彬、方帅淇、尹剑

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“剪不断，理还乱，是衰老”。作为一个复杂的渐进性过程，衰老研究需要研究人员的不断探索来揭开它神秘的面纱。机械还原论的思维模式帮助研究人员取得一系列的突破性进展，但是衰老研究的各个方面并不是一座座独立的孤岛，而是一个紧密连接的网络。复杂系统方法的引入，能更好地帮助研究人员认识复杂的衰老过程中多层次信息之间的联系，理清衰老研究的脉络。2022年7月20日，来自加拿大舍布鲁克大学的Alan A. Cohen等人于Nature Aging杂志发表题为“A complex systems approach to aging biology”的综述，为领域内的研究人员提供了一个基于复杂系统方法来理解、研究衰老的理论框架。

摘要

衰老生物学已经在分子，基因，通路和细胞等层面取得了大量实质性的进展。为了理解不同层面间相互关联的动态变化对衰老的影响，衰老生物学正朝着整合各个层面不同部分的方向发展。目前，大规模数据集的构建和新兴分析工具的产生推动了这种转变，而这种转变需要以严谨的复杂系统框架为基础。本文提供了一个理论框架，指导研究人员了解这种转变的关键概念，特别是涌现（emergence），互作网络（interaction networks）和弹性（resilience）。基于进化理论、网络理论和内稳态理论，本文提出，器官的功能是由多层次多尺度的调控机制协同完成的，而破坏这些调控机制将会导致衰老的发生。文章同时介绍了从亚生物体生物学（sub-organismal biology）到临床老年病学（clinical geriatrics）不同层次的关键例子，概述了这种理论框架如何帮助研究人员理解衰老。

正文

衰老生物学致力于研究多种基因、通路和机制如何在不同的种群、环境和物种中以不同的方式导致机体功能失调、健康受损和寿命缩短。目前，在确定调节衰老的单个分子、基因、通路及其联系机制方面已经取得了巨大的进展。然而，当前对这些因素如何相互作用造成整体的衰老，或这些因素如何共同作用导致衰老的功能性表型（如虚弱）、人口结构变化（如在生命树中发现的Gompertz死亡率曲线）的理解有限。当前研究越来越注重利用复杂系统的概念（如弹性、内稳态、网络和相互作用）了解机制和通路间的相互作用。在衰老领域，偶尔会出现来自复杂系统的观点，但是少有对复杂系统的明确说明；生物学家对于复杂系统中许多核心的概念和方法并不熟悉，他们有时会给予这些方法不同的命名。在这里，作者提供了一个理论框架，介绍了应用于衰老领域的复杂系统理论的关键概念，并将此文作为指导研究人员进入该领域的入门读物。最后作者期望以复杂系统方法推动衰老生物学研究的变革。

在系统生物学中，衰老包含从分子到临床不同的尺度下，随时间推移导致生物体寿命减少和功能下降的多种亚生物体过程。作者首先简要说明了引入复杂系统概念的必要性，然后介绍在衰老生物学背景下复杂系统的三个重要方面——涌现、弹性和网络，以及提供了它们的使用实例以及适当的使用方法。

图1 在生态学和衰老生物学中应用复杂系统方法。在北大西洋食物网（生态学）和氧化应激（衰老生物学）中，传统方法（食物链/分子途径）的失败导致了基于网络的系统方法诞生，从而整合了这些系统的多因素和交互性质。因而，传统的自下而上/自上而下的思维方式转变为基于涌现性质的思维方式。对特定的网络成分的干预都没有成功，如捕猎海豹以恢复鳕鱼种群或使用抗氧化剂以减缓衰老，因为它们忽略了干预对其他相互关联部分的影响。RNS，活性氮；ROS，活性氧。

生态学的发展历史中有一个具有参考价值的对比实例（图1）。20世纪70年代初，Robert May在Odum系统生态学工作的基础上，将复杂系统理论引入生态学，加速了从“食物链”到“食物网”概念的转变，并使得生态系统的复杂特性得到了广泛的认识。概念的转变引发了新的科学问题，如生态系统维持/失去稳态的过程是怎样的。生态学的转变是迅速而彻底的，既因以前的理论不充分，也因为新兴的数据和方法可以对生态系统（复杂系统）进行严谨的分析。但这并没有否定直接生态实验的作用，例如移除捕食者，这些实验仍然是该领域的关键部分；然而现在，这些实验是在基于复杂系统提出指导性问题后的研究框架下进行的。理论生态学已经迅速发展，导致了诸如弹性（resilience）和关键过渡（critical transitions）等概念的形成，这两种概念都对衰老研究有着直接的影响，将在下面进行讨论。理论上的进步也对生态学应用产生了重大影响，如渔业管理（图1）和林业。

在衰老生物学领域也开始了类似的转变。几十年前，衰老的多因素或复杂性观点开始出现，到二十一世纪，衰老的多因素性质被广泛承认。最近关于“衰老特征（hallmarks of aging）”和“衰老支柱（pillars of aging）”的开创性文章含蓄地引用了网络、反馈循环和非线性等概念，这些概念都是复杂系统的标志。作者认为，由于衰老生物学极端的可塑性和冗余性，没有任何特定的机制或通路涵盖整个生物体的完整信息。因此，理解衰老需要用“复杂系统”的方法详细了解相互关联的具体机制，跨层次尺度进行整合，以实现对生物体的功能、动态的理解。这些方法补充并超越了经典的生物信息学和功能基因组学方法（这些方法主要在缺乏动力学和系统结构的情况下研究高通量数据）以及系统生物学方法（只解决小规模动力学问题）。

衰老生物学研究的两个主要挑战是大量的数据和缺乏组织范式；复杂系统方法的两个特点可以较好地应对上述挑战。首先，尽管复杂系统方法含有“复杂“二字，但它可以成为简化问题的有力工具，在大量无法解读的数据和很大程度上不可预测的轨迹中识别出基本特征。其次，系统中潜在的模式是由广泛的数学和生物物理学原理驱动的。因此，在衰老生物学一个方面的发现很可能会直接应用于许多其他方面。

图2 衰老生物学中使用复杂系统视角或方法的关键例子。a，心率变异性的高复杂性（上图）是年轻个体的特征，而复杂性的降低是老年人的特征。这一发现启发了将心率变异性作为健康和衰老的检测指标。b，生理失调，临床生物标志物的马氏距离在11种灵长类物种中以类似的方式增加。这表明了稳态生理特征的存在，并将整体稳态描述为一种突发特性。c，在自我评估的健康数据中，关键转变的早期预警迹象与虚弱状态密切相关，可以通过方差、时间自相关和互相关来衡量这些关键接节点。这证实了系统动力学在不良事件之前共同变化的预测。d，不同的酵母细胞沿着两种通路路径或“模式”之一表现出不同的细胞命运轨迹。e，贝叶斯方法估计大脑免疫和小胶质细胞网络为迟发性阿尔茨海默病的病理生理学预测提供了见解。f，不同的秀丽隐杆线虫在不同温度（上）下的生存曲线在调整到寿命的时间尺度（下）时完全重叠。因此，寿命可以被理解为调整时间尺度的潜在过程中一个突发属性。g，酵母中蛋白质组和转录组的定向网络分析显示，随着年龄的增长，蛋白质复合物的化学计量学缺失，这意味着调控网络的大规模重组或失调。h，在整个生命周期中传播的相互作用缺陷的模拟网络再现了观察到的脆弱性和死亡率的动态（填充的圆圈表示受损的节点）。

这两个特点在一个经典的例子中具有明确体现，展示了复杂性科学如何帮助人们更好地理解衰老，并确定预防衰老相关疾病的新靶点。Lipsitz团队已经证明，衰老与各种解剖结构和生理过程中结构和功能复杂性的丧失有关。这种复杂性的丧失会损害个人对日常生活压力的适应能力，从而导致疾病和残疾。随着年龄的增长，解剖结构复杂性降低，包括骨骼中分形结构的小梁网络退化导致骨折，心脏浦肯野纤维分支结构受损导致传导疾病，额叶神经元的树突分支变薄导致步态障碍和跌倒。随年龄增长，动态生理系统失去复杂性，这种过程一般与不良结果相关（图2a），例如心率（致命的心律失常或心血管疾病），收缩压（痴呆的预测因子），平衡时瞬间压力中心的变化（跌倒的预测因子），静息态功能磁共振成像中的血氧合信号（与老年人缓慢的步态速度有关）。通过使用各种多系统干预措施来恢复各种生理系统的复杂动态，可以提高各项功能。例如，太极拳运动改善了老年周围神经病变患者的平衡复杂性和相关的活动能力。应用于足底的超感觉振动噪声可以提高平衡的复杂性和灵活性。这些发现提供了初步证据，表明各种解剖结构和生理系统的复杂性损失与疾病和残疾有关，但可能通过多维干预措施实现恢复。它们还展示了如何简化复杂的数据（例如，心率时间序列）以衡量一个关键的潜在属性（例如，心率的复杂性），而且这些规律一旦被发现，就可以在不同的背景下产生一系列新的发现和帮助。

复杂系统方法最终是一个反映研究者对生物进化和功能理解的范式，仅从这一角度出发就可以取得重大进展。事实上，图2中的许多研究更多地依赖于复杂系统的视角，而不是明确的复杂系统方法。70多年前，哈曼提出的“自由基衰老论”认为，随着时间的推移，细胞会产生自由基损伤，从而导致机体老化。然而，许多实验已经证明，自由基具有重要的信号传导作用（这对生存至关重要），只有当它们极度过量时，才会对细胞和生物体的生存产生负面影响（图1）。目前研究表明，将受机体严格调控的抗氧化因子以及自由基，维持在适度水平对于机体是最佳选择。因此，依赖于反馈循环和内稳态（二者均是复杂系统的特征）的毒物效应范式（hormesis paradigm），可以很好地解释氧化还原平衡。这一点十分常见：常规研究的单元（分子、通路、细胞和器官）是一个更大系统的一部分，通过它们单一的作用并不能完全理解它们与其他单元的相互作用，以及作为一个整体系统的状态和动态。系统中的每个元素（如代谢物或蛋白质）都有多种生物学效应，这与分子之间简单的成对相互作用的假设是不相容的。相反，生物学是一个信号通路的集合，具有一个集体的“声音”，这是它们整合各种相互作用的结果。在衰老过程中，这个复杂系统的平衡状态经过不同水平相对稳定的演变，直到体内平衡无法维持，最终导致生物体死亡。

生命体是一个复杂系统

复杂系统的类别虽然非常多样化，包括像生态系统、经济、交通系统甚至互联网，但它们的特征和行为往往出奇地相似。复杂系统的核心标志包括：（1）相互作用元件构成的网络（例如，缺氧诱导因子（HIF）-1、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、SIRT蛋白家族、胰岛素样生长因子（IGF）-1R和叉头框O转录因子（FOXO）等关键的衰老通路中的分子间的相互作用（图2c、e、h）；（2）反馈/前馈回路（例如，血压调节等适应性回路和细胞衰老等不适应性或失控回路增加衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），SASP通过旁分泌信号促进细胞衰老；图2d）；（3）多尺度或模块化的层级结构（例如，细胞器，依次嵌套在细胞，组织和器官中，以及在衰老过程中损伤如何向上、向下或跨越这类结构传播）；（4）非线性动力学（例如，在生命末期多个系统的加速衰退；图2a、c，f）；（5）涌现性质，这是系统的特性，不能通过检测其组成部分就直接或通过将组分累加推断整体情况（例如，认知能力下降或运动能力丧失不能简单地归结为多个衰老细胞的总和；图2a、b、d、f）。

毫无疑问，生物体及其子系统如细胞都表现为复杂系统（框1），尽管已经有了一些关键的研究，但是将生物体作为复杂系统的文献还没有完全融入进当前的生物学研究实践中。正如 Theodosius Dobzhansky说的那样，“若无演化之光，生物学将毫无意义”。与大多数复杂系统不同，自然选择在数十亿年中调整着生物复杂系统，生成了用于“生命维持”的生物软件，至少一直到成年期都是如此（框1）。因此，生物体不是相互作用分子的随机集合，而是具有丰富性、灵活性和弹性的高度优化的适应度最大化的系统。这种适应度的一个关键方面是维持动态平衡状态的能力，其中包括体内平衡、稳态动力学、稳态应变、稳健性和弹性：如果受到干扰，生物体是否可以维持、调整并恢复到目前最适合它的状态？因此，衰老是发生在复杂系统内的一组过程：在被选择的已构建的相互作用网络中，生命体试图维持动态平衡，但最终未能做到这一点。对此可以补充说，“若无动态平衡的概念，衰老生物学将没有任何意义”，并得出结论——只有理解进化和动态平衡之间的相互作用，才能充分理解衰老。

涌现：

了解衰老过程中不同层次之间的互作

什么是涌现？老年病医生对老年衰弱症、跌倒和谵妄（急性脑综合征）非常熟悉，这三种病症在临床上很重要，但它们潜在的发病机制暂不清楚。然而，人们已经确定了许多干预措施来预防、治疗或管理它们——特别是复杂或多模式干预措施。这三个顽疾都是涌现性质的经典示例，系统的属性不能通过简单地结合系统中较低层次的特征来理解。例如，在老年衰弱症的案例中，在潜在的促成过程中出现了相对一致的表型，但是并非所有具有这些潜在过程的个体都会罹患老年衰弱症。

渠化（Canalization）和涌现。渠化是涌现的常见方式之一（框1），即系统向一个有限离散状态收敛的趋势。渠化的一个著名例子是，在酵母衰老过程中发现了两种截然不同的细胞命运。酵母的复制性衰老是易于进行遗传操作的衰老模型，该过程体现了许多经典的衰老标志性事件，如基因组不稳定、蛋白稳态丧失、活性氧损伤和线粒体功能障碍。长久以来，科研人员都是单独研究这些损伤事件和应激条件，而没有去探究它们之间的联系，并假设这些危险因素相互叠加，最终导致衰老细胞的生理衰退和死亡。但是，在使用微流体技术和延时显微镜研究酵母衰老时，研究人员发现同基因型的酵母系BY4741和W303表现出两种不同的衰老模式：一种是核糖体DNA沉默和核仁减少（模式1），另一种是血红素耗竭和线粒体减少（模式2）。值得注意的是，在量化解析两种衰老轨迹的分子和细胞变化后，研究人员发现这两种衰老模式背后的变化是相互排斥的。基于复杂系统的观点，这两种不同的终末状态对应的是离散吸引子状态。酵母衰老中的渠化现象很好地补充和扩展了在群体水平对于热量限制的研究，即热量限制是通过影响多种平行通路而延长寿命。利用复杂系统理论中这种动态随机的观点，对互作网络和衰老动力学进行修改补充，将扩展出比传统的单基因敲除和过表达更有效且准确的新型研究策略。

渠化和涌现往往是因为生物网络可以通过丰余的组分来实现稳健性，因此即使环境或内部条件发生变化也可以对扰动进行缓冲，维持动态的功能稳定性。这种缓冲通常意味着可以通过多种替代途径、策略或系统状态来实现相同的功能结果。例如，因为雄激素的作用，男性往往比女性有更高的肌肉力量，男性依靠肌肉力量的峰值强度就可以优化步态表现——步行的姿态特征，女性则更多地依靠不断优化和完善的运动康复计划来到达同样的目的。此外，在骨骼肌衰老过程中，受损的分子伴侣介导的自噬似乎被巨自噬的上调所补偿。越来越多的基于不同层级尺度的研究表明，在衰老背景下，替代性生理和生化疗法常被用来补偿缺陷，但这些“补偿策略”可能耗时较长或者效果不明显。

涌现，层级结构及特征。老年衰弱症、炎性衰老和酵母细胞命运是衰老的核心概念如何在不同尺度上涌现的例子。此外，相关机制可以在较高的层级上涌现（例如，牙齿磨损），也可以从较高的尺度到较低的尺度产生影响（例如，心理压力对端粒长度的影响）。衰老生物学研究的一个长期目标应该是在每个尺度上对涌现的衰老现象和机制进行多尺度的映射，以及它们如何相互影响。例如，Kuo等提出，在机体功能方面，人类的衰老如认知的下降可以映射到衰老过程中表型的变化，进而映射到基本的生物学过程。虽然传统方法经常一次检查一个或两个因素之间的层级方面的关系，但复杂系统方法强调需要更综合的模型。一个很好的例子是衰老过程中免疫功能的维持。免疫功能随年龄增长而下降是基于胸腺退化、初始T细胞生成减少和树突状细胞抗原呈递能力受损等观察到的结果。然而，在功能水平上，健康的老年人通常也能够对病原感染产生相当的免疫应答；此外，只要配比得当，大多数疫苗在老年人中可能同样有效，包括针对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型的疫苗。因此，暂时无法很好地将免疫系统因衰老产生的个体变化与免疫系统整体功能性一一对应起来。总体来看，免疫系统的功能性很大程度上被很好地调控着。因此，合理地理解低尺度变化如何在高尺度层面产生影响需要将复杂系统的研究方法（如模拟、建模和高维分析）与为研究该框架而设计的靶向性实验方法相结合。

离散系统状态（如细胞命运、衰弱表型）和连续系统状态（如炎性衰老、代谢综合征）均表明吸引子盆地（attractor basins）或梯度（gradients）理论可以帮助研究人员理解衰老等生命体组织过程中的生物学原理。 一个直观的类比是，开车穿过玉米地，玉米看似随机种植，直到人们看到成行的结构。在应用复杂系统理念时，主成分分析、t-分布随机邻近嵌入（t-SNE）分析和聚类分析等标准统计/生物信息学工具可以揭示结构并成为简化的工具。许多这样的吸引子结构尚未确定。定义涌现现象的框架结构可以极大地帮助理解衰老研究中的重大问题。例如，图3展示了阿尔兹海默症和相关痴呆症状如何体现这一框架，并表明阿尔兹海默症可以视为一种类似于老年衰弱症或谵妄（急性脑综合征）的涌现现象，而不仅仅是将阿尔兹海默症看作是某些通路或诱因例如β淀粉样蛋白的直接产物。此外，研究老年衰弱症是吸引子状态还是吸引子梯度有助于解决长久以来关于老年衰弱症的表型与缺陷积累定义的争论。

图3 多层级因果关系：以阿尔兹海默症为例。痴呆症阐释了复杂系统科学是如何帮助人们更好地理解痴呆症的生物学过程。首先，大脑可视为一个复杂系统的涌现性质，它需要从神经元到神经网络到社会与环境成分的多层级交互，然而当这些相互作用元件崩溃时，疾病（在本案例中即痴呆症）随之发生。因此，当健康认知功能运行所需的关键因素在时空多尺度上的复杂相互作用丢失时，痴呆症可能会发生。这包括上图所示的元素，包括在细胞尺度上（神经炎症，免疫环境以及淀粉样蛋白和tau蛋白的累积所导致的神经回路完整性的缺失之间的相互作用）；在组织尺度上（脑萎缩）；在个人尺度上（睡眠减少，体能活动减少，抑郁和心血管危险因素）；在社会尺度上（社交孤立，环境毒素和其他影响）。健康功能的复杂特性使认知功能具有补偿功能和弹性，可以拮抗认知功能下降，直到系统的复杂性丢失达到一个阈值，最终导致疾病和失能的出现。这种阿尔茨海默病模型是框1中图示中层级理论的一个例子，该模型仍处于推测阶段。

弹性和关键过渡：理论生态学的遗产

复杂系统的动态，特别是弹性，是许多学科的基本问题。在系统动力学中，弹性是由系统在受到扰动后收敛或偏离其平衡的能力和速率来衡量的。由于对赋予弹性的网络特性的研究，生态学在这一领域具有重要意义。May和其他人提出，弹性随着网络复杂性（节点之间的大小、连接数量和交互强度）而降低，但具有规律和组织的特征，如模块的存在缓冲了扰动的传播和影响。然而，May的理论是有限的，因为它适用于较少受到干扰的确定性系统，而在自然界中，环境中的随机变化使系统远离平衡。因此，提出了弹性的随机理论并将其作为临界跃迁理论的骨架。该理论不是研究系统的渐近行为，而是研究系统在平衡周围的分布。随着弹性的降低，时间序列的方差和时间自相关性一般会增加。

这些来自生态系统的理论为理解衰老提供了指导。如果生理系统是相互作用元素的网络，那么研究人员可以应用随机弹性理论来解释整套生物标记物随衰老变化的动力学。为交互网络提供弹性的一个关键特征是模块内的自我调节，而它们之间的交互可能会降低弹性。因此，人们可以问这两个基本量在老化过程中是如何变化的。特别是，个体标记物的方差和它们之间的时间协方差一般会随着年龄的增长而增加。此理论还提出，这些特性的突然增加可以用来预测系统状态的关键的变化。

在衰老相关的文献中，弹性和关键过渡确实都越来越受到关注。生态学中的定义与衰老文献中弹性的概念完全一致，并允许研究人员在应激源-反应范式的基础上发展与研究。关于老年衰弱症和弹性的文献提出这一假设：在没有外部应激源（如感染、损伤或基于器官系统的疾病）的情况下，对稳态机制的有害变化可能被隐藏。因此，老年衰弱症和非老年衰弱症个体对应激源的动态反应差异可能比他们基线状态差异更大。Varadhan提出了一种基于刺激-反应实验范式的动力系统建模方法，用于研究与老年衰弱症有关的弹性丧失。这种方法在妇女健康和衰老研究中成功地区分了年长的患有老年衰弱症和未罹患老年衰弱症的妇女对各种生理刺激的反应的不同。在小鼠模型中也开发了类似的弹性方法。

关键过渡是复杂系统状态的突然变化，通常导致系统崩溃。虽然相对简单的系统通常在功能或状态上表现出线性变化，但复杂系统通常具有上述内部缓冲机制，以便在崩溃刺激突发时维持功能。预测关键过渡通常需要详细的时间序列数据，但不需要实验干预，并且可能相当有效。例如，在姿势平衡和自评健康中的系统弹性与健康衰老和预防衰弱相关，并且关键过渡的早期预警信号可以有效预测接受血液透析个体的死亡率和老年衰弱症程度。目前的工作几乎没有提及通过何种弹性和关键过渡的工作范式，才可以帮助研究人员了解在衰老过程中机体内源性的缓冲体系被耗竭的潜在机制。

框1 生命体作为复杂系统。生命系统和其他复杂系统一样具有网络动态性、涌现、层级组织和吸引子状态等性质。但是，生命系统依然有着一些特质，这些独特之处是理解衰老生物学的关键。

1. 演化适应度的优化。生命系统经过数百万年的演化已被高度优化。这一优化过程衍生出来的结构与行为将生命系统与其他次优化的复杂系统如经济和天气区别开来。

2. 组件有双重作用——效应器与信息。生物网络由若干既可运行功能又可以给生命系统其他组分传递信号的分子构成。例如，ATP不仅作为能量供给者，同时还可以传递信息，如抑制ATP合成通路中的丙酮酸激酶。这种双重角色在其他复杂系统中很罕见。生物网络也是信息系统，信息流动对其十分重要。

3. 权衡。高度优化的系统，如生命系统由于资源利用，行为表现和掌控的代价而不得不做权衡以维持稳健性。

4. 灵活弹性。生命系统可以使用不断变化的环境和在不同环境中运作（例如白天/夜晚、夏天/冬天、以及进食/饥饿），此外选择促使发展出多种生命系统使得生命系统的弹性得以在多种尺度上展现出来。

5. 繁多的组成元件。演化进程产生非平行的多样性-一个典型的生命体拥有成千上万的蛋白质和数十万的剪切变体用于调控数量种类更大的代谢物。

6. 复杂的层级结构。组成元件尽管数量巨大，但与基于对功能复杂性的预期相比，其数量仍是很小。生物的组织过程/互作过程的很多层面仍是未知，标准的生物学层级（分子、细胞器、细胞、组织、器官、器官系统和生命体）仅仅是多个平行相互作用的结构之一。这些层级结构在衰老过程中的多个时间和空间尺度上相互作用。

7. 吸引子状态的功能性。吸引子状态是系统收敛至复杂系统时的离散状态，例如渠化和细胞命运。举个例子，细胞衰老是相对离散的状态，是健康细胞或者细胞凋亡的替代物。因此细胞衰老是一种吸引子状态，在其“吸引子盆地”中有许多中间状态。一旦达到某一种中间态，细胞将会迅速朝向完全衰老收敛。尽管吸引子状态也存在于非定向的复杂系统中，但在生物系统中他们通常是基于生命体的适应性需求而发挥功能的（如上所述）。功能性非离散状态（吸引子梯度）也存在（例如炎性衰老）。

8. 稀疏数据。尽管多组学技术已经出现，研究人员们依旧远远无法描绘出大多数生物系统，更不用说同时衡量它们。许多生物通路仍待发现。

互作网络

许多生物复杂系统的一个重要特征是相互作用的分子或神经元、组织等能组成网络。网络科学相对发达，在社交网络和交通系统中已经有早期应用，目前也正用于生物网络。生物学中的一个挑战是大量的分子和难以完整绘制出所有潜在相互作用的图谱，但生成蛋白质-蛋白质相互作用网络的大规模实验正在取得进展。作者首先讨论网络对衰老的一些理论意义，然后讨论研究它们的方法。

网络中的信息流和多重因果关系。生物系统也可以被视为信息系统（框1）。大多数生物分子都有多个下游靶点，这意味着它们代表了生物系统所包含的信息。由于生物调控网络通过自然选择进行微调以优化动态平衡、网络的内部决策——例如产生多少ATP，或炎症程度。这需要尽可能多地整合相关信息。为了成功地做到这一点，网络已经发展出特定的结构，使系统能够综合大量输入，做出明智的决定，然后调节大量输出，同时仍保持演化性。一种这样的信息结构是“领结”状的，中间做出决定的组件少于输入或输出（图4）。几乎没有中间途径能被认为是“简并”，因为每条途径都有多种功能。虽然实际的生物途径通常更复杂，但从示意图和信息论的角度来看，“领结”图案经常出现，包括典型的衰老途径，它协调与能量代谢相关的一系列信号。图4中的示例显示了选定的外在和内在因素如何影响多种衰老相关途径的定性表示，这些途径相互作用以调节多种衰老相关机制以及其他过程。

图4 衰老途径的“领结”状结构。大量上游信号（粉红色）通过有限数量的中间途径（蓝色）被整合，以协调的方式同时调整多个下游输出（橄榄色）。许多下游成分与衰老有关，结果是这个网络微调了衰老的许多分子方面。这是一种同时优化多个输出的高效计算方式，类似于神经网络自动编码器。这种表示是定性的：输入和输出没有详尽列出，路径的实际结构有点复杂（例如，输入之间和输出之间的相互作用）。

对这些途径的传统看法是观察它们如何影响衰老/寿命，而不是思考为什么网络以这种方式构建。“领结”状和类似的结构解释了为什么必须整合来自多个途径的信息才能使网络做出适当的“决策”。甚至当多个途径整合在一起时可以并行地做出多个决策。例如，炎症既可激活mTOR通路又受其调控。在细胞尺度上，成纤维细胞样滑膜细胞的肿瘤坏死因子感知环境梯度并激活mTOR，从而将炎症从核因子-κB（NF-κB）通路转移到STAT1通路。在大鼠的个体和组织水平上，脂多糖诱导的炎症激活mTOR和NF-κB通路。同样，NAD依赖性脱乙酰酶（特别是SIRT1）都由炎症介导并反过来控制炎症，SIRT1在脓毒症期间激活肿瘤坏死因子和NF-κB。这种观点可能有助于研究人员理解这些难以解释的发现：（1）信号通路中“因果关系”或“控制”的发现通常高度依赖于细胞类型、生物体和实验条件；（2）双向反馈回路，即炎症→X→炎症；（3）炎症影响多种途径；（4）多种途径影响炎症。因此，很难预测干预措施如何影响炎症，因为其可能因时间尺度而异。

与炎症有关的相同过程也参与调节氧化应激、癌症、生殖和新陈代谢。这是网络简并及其信息整合以优化动态平衡的自然结果。这意味着研究人员不会总是通过一次研究一个分子途径来成功地阐明分子途径，炎症反应是通过多种途径过滤众多输入平衡的结果，因此每个途径的作用同时取决于所有其他途径。在这种情况下，传统的因果关系的概念被打破：当因果关系一直循环论证或依情况而定时，A导致B的关系会不再说得通。例如，根据其细胞环境，钙蛋白酶可能激活半胱天冬酶3，导致细胞凋亡，或降解半胱天冬酶3，防止细胞凋亡。在更宏观的层面上，各种类型的饮食限制会影响各种途径，这些途径相互作用以协调影响长寿的反应。在这种情况下，问题不再是“如何干预途径X以调节寿命？”而是“X、Y和Z通路如何协调以影响与长寿相关的机制，有没有办法共同优化以创造广泛的健康益处，根据个人的潜在基因型和状态进行调整？”这意味着因果关系的更微妙、更复杂的系统概念，并且是从复杂系统理论中进行衰老研究的关键可行见解之一：传统观点表明，单分子干预措施可以显著延缓衰老，事实上，许多研究人员正在追求这样的方法。复杂系统的观点强调系统正在平衡的高维权衡，并且似乎对衰老的一个或几个方面有益的干预措施可能会在其他方面产生成本，或者产生高度依赖条件的影响。例如，几种典型的延缓衰老干预措施已显示出对各种年龄敏感表型的抵消效应。这些考虑可以解释为什么很难将动物模型中的成功干预（阿尔茨海默病和延缓衰老）推广到人类：系统环境对于理解干预的影响至关重要。然而，适当的建模与实验相结合，可能会阐明多模式干预措施，以最小的副作用动态优化衰老过程。

绘制和构建生物网络的方法。当整合的路径或变量数量较少时，直接动态系统建模是可行的。然而，在具有数千甚至数百万不同变量的基于组学的方法中，衰老生物学中复杂网络的显式模型仍然远非可行。幸运的是，上面提到的生物网络的冗余性和相互关联性意味着高阶模式可以通过涌现产生；然后可以量化这些高阶模式。基于图的无监督方法是实现这一目标的一种方法。它们将网络中节点的相似性或连通性转换为邻接或相关矩阵。然后可以应用各种方法从这些矩阵中收集生物学知识，例如将节点分组到集群或模块中的聚类算法。这方面的一个例子是称为加权基因相关网络分析（WGCNA）的方法，该方法对变换的邻接矩阵执行分层聚类。在WGCNA中，在确定模块后，每个模块的组成部分可以组合成一个称为“特征基因”的单一值，允许测试整个基因网络和结果之间的关联。最近，WGCNA被应用于CpG甲基化数据，以识别跨组织中保守的表观遗传衰老模块，并发现了模块水平的信息比CpG水平的信息更具相关性。WGCNA的非线性替代方案也存在。流形学习已被广泛用于流行的单细胞可视化工具，例如t-SNE、统一流形逼近和投影（UMAP）和PHATE。例如，PHATE可以扩展到使用单细胞RNA测序数据来识别细胞在分化过程中的新轨迹。这些网络工具为研究生物实体的复杂动力学提供了令人兴奋的机会。

计算动力学建模。计算动态模型可用于模拟网络行为的关键方面，范围从细胞/分子到生物体的广泛健康状态。在细胞尺度上，数学化的MARS（线粒体、异常蛋白质、自由基和分解者）模型描述了网络化方法中细胞稳态的破坏。同样，线粒体功能障碍对关键能量和压力信号传感器（如AMPK、PTEN和sirtuins）的影响已被建模，揭示了即时生存与长期细胞维持之间的冲突。对于有限的、良好表征的网络，正在出现更完整的机理模型，并将在广度和机理细节方面继续改进。

具有离散健康状态的自上而下的计算模型与简单的显式网络交互，已经展示了如何从复杂系统内的损伤传播的概念上简单的模型生成诸如生存曲线之类的种群水平测量。虽然这些模型可以用详细的横截面数据进行训练，以描述特定的健康测量，但它们不太适合模拟连续值的实验数据。对于电生理测量，动态因果建模进行了类似的简化，机器学习的最新进展使得连续纵向数据的一般动力学可以通过深度神经网络对超过29个协变量进行建模。归根结底，研究人员对有机体尺度衰老的基本问题感兴趣，需要计算模型来连接尺度，就像使用立板把台阶连接成楼梯一样。务实地说，这种多尺度方法可以从优质数据所在的地方开始。这是系统生物学的“由内向外”策略。

展望未来

复杂系统方法自然会促进对衰老更正式和更普遍的理解。衰老过程中的分子尺度变化不是孤立发生的，而是发生在相互作用成分的集合中，从而允许这些过程的涌现。这对传统的因果关系概念提出了挑战：衰老不一定能追溯到离散的分子/细胞过程，但可能源于组织尺度内和跨组织尺度的许多过程相互作用的崩溃。这种崩溃可能源于：（1）网络中的信息流问题，阻碍了有机体优化调节的能力；（2）补偿策略，网络稳健性的特征，其中采用次优的调控策略来缓解一个问题，但可能会产生其他问题；（3）稳健性和其他关键特征之间的权衡，例如进化时间尺度上的功能或资源的利用，包括癌症保护和功能完整性之间的权衡。这些原则可能广泛适用于衰老生物学，但也适用于认知衰退和炎性衰老等亚现象。

复杂系统的观点将在方法和概念上加速该领域的进展，引导研究人员提出关于系统、网络和涌现的问题，以补充和整合关于组件、途径和离散机制的发现。它还具有解释衰老的关键特征之一的巨大潜力：其异质性。虽然大多数关于衰老的研究自然集中在什么是共同的或普遍的，但一个复杂的系统框架有助于解释为什么衰老在个体、人群和物种之间会有如此大的差异。这种异质性是衰老过程中内在预测不确定性的基础，对于研究人员了解干预措施是否能达到对不同人群有效和安全至关重要。

复杂系统的视角为本领域带来了一些可行的见解，分别是：

1.识别和研究中间生物尺度的涌现过程。组学数据的使用应遵循这样一种观点，即无数的生物分子不是独立的数据点，而是进入更高生物尺度的功能过程的窗口，其中许多尚未确定。上面提到的方法，如果应用得当，可以帮助识别这些过程，并研究它们与衰老的关系以及它们在不同环境中的变化。

2.考虑多个衰老过程的联合影响。特别是，考虑（a）各种衰老过程如何通过效应网络相互影响，（b）不同衰老过程之间如何进行权衡，（c）效应如何向上或向下传播等级组织，以及（d）缓冲如何减轻或不减轻单个机制的影响，以及单个机制或损伤概况如何消耗全局缓冲。这可能有助于研究人员最终解开衰老与疾病之间的关系。

3.开发量化弹性、缓冲、关键转换和信息流的新方法。基于通路的生物标志物可能不太可行，因为它们可能会忽略通路之间的协同作用、拮抗作用和相关效应。因此需要系统状态的全局度量，这些度量可能基于系统动态和跨组件的交互。这些方法现在还处于起步阶段。

4.将实验方法与建模和理论相结合。许多实验生物学家和理论生物学家应该继续朝着整合大数据的趋势发展，不仅要整合大数据，还要整合模拟和数学模型，这些模型和数学模型有助于在物种内部和跨物种以及医学干预的背景下对实验结果进行情景化。

5.加速收集更复杂的数据。大数据的当前趋势不仅应明确尝试最大化数据量，还应同时收集尽可能多的数据（a）相互作用网络，（b）动态时间序列数据，（c）刺激-响应或扰动实验和（d）跨尺度效应。关键见解将来自这些数据类型的整合。

6.开发针对全身效应而不是单个分子的多模态干预措施。对衰老干预来讲，针对单个通路或分子可能就像“打地鼠”（whack-a-mole）。生活方式干预或生活方式/药物干预组合作为更全面的方法特别有前景，并且最终可能根据上述基础系统状态的指标高度个性化，这可以作为试验中的替代终点。

其中许多理论已经开始应用，但还可以加速。为此，研究者可能还需要通过集中式数据库、协作网络和资助者的结构化调动来建立团队，从而对研究工作进行更多协调。

观点和结论

本文远不是第一个将复杂系统的想法与衰老联系起来的人，早在50年前衰老生物学研究就已经到达类似于生态学的地位，并开始将复杂系统的观点整合到所有类型的研究中。机械还原论研究提供了深刻的见解——识别关键途径、基因、机制和过程。然而，由于缺乏一个明确的框架来整合这些见解，研究人员越来越觉得有必要打破机械“孤岛”（例如，蛋白质稳态、DNA损伤、炎性衰老和端粒）。展望未来，还原论和复杂系统方法将需要携手合作，以阐明相互作用的衰老过程的生态系统。幸运的是，合适的方法开始出现，大量研究表明它们的应用改变了研究人员的问题和研究结论。向复杂系统思维的转变正在顺利进行。作者希望本文将提供一个通用框架来加速这一过程，并突出可用的工具和观点，以便理论、临床、定量和基准科学家接触互补的专家，并通过合作，整合该领域的不同知识，以更好地应对衰老给科学和社会带来的挑战。

原标题：《【重磅综述】复杂系统启示录：衰老的多层级变化》