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在网上搜索“多巴胺”一词，你会知道它的别名是“快乐荷尔蒙”和“快乐因子”，它是我们大脑中最重要的化学物质之一。然而，一个世纪以前，新发现的多巴胺被认为是一种乏味的化学物质，只不过是去甲肾上腺素的前体。几位顽固而努力的科学家改变了这种观点。 左旋多巴:一种无关紧要的前体 1911年，当波兰生物化学家、维生素的发现者Casimir Funk博士首次合成多巴胺前体左旋多巴时，他并不知道这个分子在药理学和神经生物学中有多么重要。 瑞士生物化学家Markus Guggenheim博士也不知情。他在1913年从蚕豆的种子中分离出左旋多巴，然后给一只兔子注射了1克左旋多巴，没有出现明显的不良后果。他又准备了更大的剂量(2.5g)，并在自己身上进行了测试。他在论文中写道:“服用十分钟后，我感到非常恶心，不得不吐了两次。”在人体内，左旋多巴会转化为多巴胺，多巴胺可能起到催吐的作用——这是Guggenheim博士所不了解的。他干脆放弃了对人类的研究，在动物研究的基础上错误地得出结论，认为左旋多巴“在药理学上相当无关紧要”。 与此同时，欧洲的一些科学家成功地合成了多巴胺，但这些发现都被搁置了下来，没有引起太大的轰动。在接下来的30年里，多巴胺和左旋多巴在学术界默默无闻。就在第二次世界大战之前，一组德国科学家证明了左旋多巴在体内代谢为多巴胺，而另一名德国研究人员Hermann Blaschko医学博士则发现，多巴胺是合成去甲肾上腺素的中介。然而，即使是这些发现也没有立即被接受。  战后几年，随着人们对多巴胺的观察，这种激素出现在各种组织和体液中。Blaschko博士对此很感兴趣，他假设多巴胺不可能是去甲肾上腺素的一个不起眼的前体——它必须有自己的一些生理功能。他请博士后Oheh Hornykiewic来进行检测，很快就证实多巴胺降低了豚鼠的血压，证明多巴胺确实具有独立于其他儿茶酚胺的生理活性。 利血平和兔耳 当Blaschko博士和Hornykiewicz博士还在纠结多巴胺在人体内的生理作用时，大洋彼岸马里兰州国家心脏研究所的药理学家Bernard Brodie博士和他的同事们为发现多巴胺在大脑中的主要作用奠定了基础。 Brodie博士的研究表明，一种名为利血平的新型精神药物能够完全消耗大脑中储存的血清素，最重要的是，它可以模拟帕金森病典型的神经肌肉症状。实验室的新同事Arvid Carlsson博士发现了与多巴胺的联系，他后来获得了诺贝尔奖。 利血平是从蛇纹草(一种植物，几个世纪以来在印度被用于治疗精神疾病、失眠和蛇咬伤)中提取出来的，用于治疗精神分裂症引入西方。然而，利血平也有缺点，包括头痛、头晕、呕吐，以及更令人不安的类帕金森病症状，从肌肉僵硬到颤抖。 Brodie博士观察到，当给动物注射利血平时，它们会完全静止不动。血清素几乎从它们的大脑中消失，但奇怪的是，刺激血清素产生的药物并没有逆转兔子的静止状态。 Carlsson博士意识到，利血平的副作用肯定与其他儿茶酚胺有关，于是他开始寻找罪魁祸首。他回到他的祖国瑞典，并订购了一个分光荧光计。在一项实验中，Carlsson给一对兔子注射了利血平，使它们变得紧张，耳朵变平。在研究人员给兔子注射左旋多巴后，在15分钟内，兔子跳来跳去，耳朵骄傲地竖着。Carlsson博士意识到，由于兔子大脑中没有去甲肾上腺素，多巴胺的消耗必然是利血平运动抑制效应产生的直接原因。
持怀疑态度的人都沉默了 然而在1960年，医学界还没有准备好接受多巴胺。在伦敦的一个著名研讨会上，Carlsson博士和他的两位同事提出了他们的假设，即多巴胺可能是一种神经递质，从而暗示它与帕金森症有关。他们受到严厉的批评。一些专家说左旋多巴不过是一种毒药。当时人们对这一观点产生了深刻的、几乎一致的怀疑。 这种情况很快就有了改变。Hornykiewicz博士是一名生物化学家，早些时候发现了多巴胺降低血压的作用。他用帕金森病患者死后的大脑来检验卡尔松博士的观点。结果发现他似乎是对的：与健康大脑不同，帕金森病患者的纹状体几乎没有任何多巴胺。从1961年开始，Hornykiewicz与神经学家Walther Birkmayer医学博士合作，给20名帕金森病患者注射左旋多巴，并观察到僵硬、不动和不能说话的“奇迹”(尽管是暂时的)改善。 到20世纪60年代末，左旋多巴和多巴胺成了头条新闻。1969年《纽约时报》的一篇文章描述了使用左旋多巴治疗帕金森病患者的类似惊人改善。一个刚到医院的病人，双手紧握，表情僵硬，不能说话，突然就能大步走进医生的办公室，甚至还能四处慢跑。尽管这种治疗很昂贵——在2022年相当于210美元——医生们还是收到了大量关于“多巴”的要求。时至今日，左旋多巴仍是治疗帕金森氏症的黄金标准。 被误解 然而，多巴胺的历史不仅与帕金森氏症有关，还延伸到精神分裂症和成瘾的治疗。20世纪40年代，一位法国军医开始给正在接受手术的士兵服用一种新的抗组胺药物异丙嗪，以防止其休克。他注意到一种奇怪的副作用：士兵们会变得兴高采烈，但同时又异常平静。 在这种药物被添加了一个氯原子并更名为氯丙嗪后，它很快成为治疗精神病的首选药物。当时，没有人将其与多巴胺联系起来。当时的医生认为，它可以通过降低体温使人平静下来，当时治疗精神疾病的常见疗法包括将病人裹在冰冷潮湿的床单里。然而，就像利血平一样，氯丙嗪产生了一系列严重的副作用，非常类似帕金森症。这使得荷兰药理学家Jacques van Rossum假设，多巴胺受体的阻断可以解释氯丙嗪的抗精神病作用——这一想法至今仍被广泛接受。 在20世纪70年代，通过对啮齿类动物的研究，人们将多巴胺与上瘾联系起来。然而，随着多巴胺/成瘾联系的普及，它也变得过于简单。根据《自然评论神经科学》2015年的一篇文章，一波低质量的研究随之而来——没有复制，不充分——这导致作者得出结论，我们“沉迷于成瘾的多巴胺理论”。从吃美味的食物、玩电脑游戏到性爱、听音乐和洗热水澡，几乎所有阳光下的快乐都归因于多巴胺。然而，最近的科学表明，多巴胺不仅仅与快乐有关，它还与奖励预测、对压力的反应、记忆、学习，甚至是免疫系统的功能有关。自从20世纪初首次合成多巴胺以来，它就经常被误解和过度简化——现在看来，这个故事正在重演。 卡尔松博士于2018年去世，享年95岁，在他最后的一次采访中，他警告说，不要惹弄多巴胺，特别是处方对这种神经递质有抑制作用的药物。多巴胺参与了我们大脑中发生的所有事情——所有重要的功能。 我们应该小心处理这样一个微妙而鲜为人知的系统。 |
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