作为遗传学发展中的重要事件，遗传密码的解析和遗传“中心法则”的完善经历了长时间的探索。本文通过梳理遗传密码发现、生命公式建立过程的历史史实，总结遗传密码的解析过程，还原生命公式从提出伊始时的线性结构发展到三角形结构的全过程。
DNA双螺旋结构被发现后，人类进入了分子生物学时代。遗传物质如何将这些蕴含在双螺旋结构中的信息从DNA中转录到RNA，再翻译成蛋白质表达出来，成为下一步研究的重点。
遗传“中心法则”的发现
1953年4月，DNA双螺旋结构发现后的2个月内，遗传密码的研究设想被重新提上日程。当时的研究基于以下认知：第一，在DNA的核苷酸链上，碱基的排列顺序决定了基因的遗传信息；第二，基因携带的信息除了代表一种给定的多肽的一级结构外，不包含其他信息。这两点将生命中最重要的两大类物质——核酸和蛋白质联系了起来，但在当时，二者之间的转录与翻译的机制尚不明晰。
1954年，加莫夫提出了一种遗传密码的解读方案，他认为，在DNA的多核苷酸链上存在着一组组以相邻的3个核苷酸碱基作为一种氨基酸编码的密码。这种三联体的密码是有重叠的，一个氨基酸可能存在几种不同的密码。该方案具有一定的先进性，但仅仅是理论上的猜测，没有进行实验验证。
20世纪50年代，在研究DNA的同时，还有一部分科学家致力于研究RNA和蛋白质之间的编码关系。有研究显示，RNA合成蛋白质是在核糖体上进行的，同时DNA在受到酶的破坏之后，依然会有蛋白质的合成。可以看出蛋白质的合成是受细胞质中RNA直接控制的，且可能遵循DNA到RNA再到蛋白质的过程。
1955年，克里克发现三联体密码的大小大约是10 Å，而氨基酸的分子大小是2～3 Å，存在明显的差异，说明它们之间还存在着一些中介物。克里克提出了适配器学说，即氨基酸并不和模板直接结合，而是首先和一种特异的受体分子结合。
1957年，霍格兰在大鼠的提取液中发现有一种RNA能够特异地和氨基酸结合。这一发现证实了克里克的配适器学说。
1958年，克里克总结得出了“中心法则”，即遗传信息只能从核酸流向蛋白质，传递是单方向进行的，也就是线形传递模式。这一观点初步捋清了生物遗传信息的传递方向。
图1 线形的“中心法则”
1961年，雅各布和莫诺把这种能够将遗传信息从DNA转移到核糖体上的物质叫做“信使”，提出遗传信息都是先转录到RNA分子上，即确定了RNA的信使作用，也证实了克里克提出的“中心法则”。
三联体密码子的破译
1961年，克里克和布伦纳进行了一项重要实验，解决了遗传密码传递信息的问题。他们在一条多核苷酸链的2个相邻的核苷酸中间，插入一个由核苷酸引起的突变，会使译码过程中读码的起点移位，结果在肽链之间插入了一段不正确的氨基酸；如果在该噬菌体的DNA中减去一个碱基，或者再加上2个碱基就会让编码蛋白质的结果恢复原来的样子。这说明核酸的密码是由3个核苷酸组成的。
克里克和布伦纳根据实验得出3个结论：第一，信息从基因的一端不重复地连续读出，信息阅读的正确与否，取决于信息的读取起点；第二，信息的读出是3个核苷酸一组；第三，大多数三联体密码都可以决定一个氨基酸的合成，只有少数是没有意义的，因此很多氨基酸都有一个以上的同义码。
同年尼伦伯格和马太建立了一个无细胞系统，把编码氨基酸的mRNA引入无细胞系统中，用来指导某一种多肽的合成，证明了苯丙氨酸的密码是“UUU”（U表示尿嘧啶）。随后，奥乔阿和同事进行了一系列实验，在一年时间内解析了多个氨基酸的密码子。1964年，柯拉纳通过一系列双密码子的交替共聚物实验，确定了密码排列的顺序问题。
1966年，克里克总结排列出遗传密码表。
20世纪70年代，菲尔斯等分析了MS2噬菌体外壳蛋白的129个氨基酸的顺序，也分析了所对应外壳蛋白的390个核苷酸的顺序，结果发现完全符合遗传密码表上的对应关系。至此，三联体密码系统正式被认同。
三联体密码在整个生物界通用，从分子水平上证明了生物界是统一的有机体，体现了有机体遗传信息传递的重要性，也解释了“中心法则”中RNA的信息翻译成蛋白质的机制。
朊病毒的发现对“中心法则”补充
1957年盖达塞克在新几内亚地区库鲁人部落发现了一种称为“库鲁病”的怪病，这种病临床最先表现出协调功能丧失，随后发展到痴呆直至死亡。盖达塞克在该部落调查时，并没有在患者脑组织标本中发现任何常见的致病因子，但随后与著名的神经病理学家克拉茨奥博士合作，在患者脑组织标本中观察到大块失去生理功能的“淀粉样蛋白”。
1963年，盖达塞克和他的同事吉布斯合作进行动物模型实验，证实库鲁病能够跨越种属界限进行传播，其病原体不具有DNA或RNA的特性，可能是蛋白质。
与此同时，放射生物学家阿尔卑斯用能破坏DNA和RNA的放射性物质处理患羊瘙痒症的病羊感染组织后，发现其仍然保留感染性，进一步表明羊瘙痒症的致病因子不是核酸。
兽医哈德洛认为库鲁病和羊瘙痒症可能都是由一种称为慢病毒的病原体引起的，并写信给盖达塞克，使盖达塞克深受启发。不久盖达塞克便提出库鲁病、羊瘙痒症、克-雅氏症以及貂脑病的致病因子可能都是同一种病毒。
循着盖达塞克的求索方向，加州大学旧金山分校医学院的教授普鲁塞纳开始研究这种蛋白质因子的致病机理。虽然普鲁塞纳一度因实验花费昂贵且进展缓慢而失去了经费支持，但重获资助后，他转以感染时间短的仓鼠为动物模型研究羊瘙痒症。经过长时间的努力，1982年4月普鲁塞纳终于在Science上报道他的实验结果。
普鲁塞纳明确指出人的克-雅氏病与羊瘙痒症以及库鲁病等疾病类似，同属于海绵状脑病，是由同一种蛋白质类的病原体所致，并将其命名为朊病毒。
普鲁塞纳还提出了朊病毒致病的“蛋白质构象致病假说”，认为朊病毒蛋白有细胞型（正常型PrPc）和搔痒型（致病型PrPsc）两种构象：致病型可胁迫正常型转化为致病型；基因突变可导致细胞型中的α螺旋结构不稳定，达到一定量时便产生自发性转化使β片层增加，最终变为致病型。
这个假说表明，“中心法则”中遗传信息从DNA转录到RNA，再翻译成蛋白质表达的过程可能在生物界并不一定是通用的标准，蛋白质也可能通过自身构象的变化，来实现遗传信息的传递。这一假说当时并没有被认可，普鲁塞纳对自己的推测也无十足把握，甚至认为尚不能排除在朊病毒病原体中仍然存在微量核酸的可能。
无论如何，朊病毒的发现无疑是人类在生命科学研究中的一次重大突破，是对“中心法则”的完善和补充。而普鲁塞纳能够在众多的研究者中率先发现朊病毒，除了选用了合适的实验动物，大大缩短了研究时间，更重要的是他具有不因循守旧的创新思想，且敢于顶住压力挑战常规。
普鲁塞纳在其自传中写道：“一个科学家应该具有一种怀疑精神，敢于对公认的科学领域提出质疑，最好的科学家往往对那些与常规不相符的结果怀有高度的敏感，同时还能够抵御住来自反对者的声音。”
RNA酶的发现对“中心法则”补充
1926年，化学家萨姆纳从刀豆中提取了脲酶并将其结晶，证明了它具有蛋白质的特性。1930-1936年，诺斯罗普和库尼茨先后得到了胃蛋白酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的结晶，并证实它们均属于蛋白质。由此，“酶的本质是蛋白质”成为生命科学的共识。
RNA病毒、RNA逆转录酶以及朊病毒陆续被发现，显示了RNA功能的多样性和生命现象的多样性，但人们似乎还是很难将RNA的功能与酶联系在一起。
在RNA酶的研究过程中有两位重要的科学家，其中一位是切赫。1986年，切赫在四膜虫rRNA前体中观察到一个有395个碱基的线状RNA分子组成的内含子，将其命名为L19RNA。经过深入研究，切赫发现L19RNA具有自我剪接的双向催化作用，既有核糖核酸酶活性，又有RNA聚合酶活性，在一定条件下能够像酶一样以高度专一的方式催化寡聚核糖核苷酸底物的切割或连接。L19RNA所表现出的这种酶活性的意义在于可以通过自我剪接除去内含子。
另一位重要的科学家是奥尔特曼。1967-1971年，奥尔特曼在剑桥大学利用大肠杆菌进行tRNA合成的研究。他提取到了纯化的tRNA的前体——一种生物合成tRNA的中间产物。按照生物化学代谢的规律，如果有一个中间产物，那么就意味着存在一种催化生成这种中间产物的酶。据此，他顺利地找到了核糖核酸酶P，这种RNA酶在反应中不会被消耗，同时能够加速反应的进行，完全符合酶的特性。
此后，越来越多的具有催化自我剪接功能的RNA被发现。
2000年，一项科研成果再次间接地证实了RNA可能具有酶的功能。以前认为蛋白质肽键的合成是由核糖体的蛋白质所催化的，所以将其称为转肽酶。尼森等对核糖体的大小亚基的晶体进行X衍射分析，发现在距肽键形成处2nm的范围内，没有蛋白质的电子云的存在，说明在肽键的形成过程中可能是核糖体中的信使RNA起了催化作用。而早在1992年，诺勒等就证明了23SrRNA具有酶的活性，能够催化肽键的形成。
RNA酶的发现说明RNA在遗传方面的功能更为全面，它在某些场合可以不需要DNA和蛋白质而完成自我复制，是一种可以独立进行信息表达和遗传的大分子，这些特征表明生命可能是源于RNA而非DNA，而DNA、RNA和蛋白质等生物大分子的基本分工可能是生物长期进化的结果。RNA和DNA之间相互调控的过程，也从另一个角度完善了“中心法则”的内容。
生命公式的完善
对于自然界来说，所有具有遗传物质的动物和植物，都遵守着1958年克里克提出的“中心法则”。
朊病毒的发现表明了蛋白质也可以作为遗传信息的载体，能够调控遗传信息的传递，证明了生命遗传信息载体的多样性，让“中心法则”从直线形式变成三角形的状态。
RNA酶的发现则进一步完善了“中心法则”，证明了DNA和RNA之间的相互调节，宣告了酶的本质不是单一的，部分RNA也可以实现自我催化，进一步证实了生命现象的多样性和复杂性。
图2 三角形生命公式
现在“中心法则”呈现闭合的三角关系，然而我们还不能妄言这就是定论。
