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可用结构
HIV与CD4 + T辅助细胞的附着：1）gp120病毒蛋白附着于CD4。 2）gp120可变环连接到辅助受体，CCR5或CXCR4。 3）HIV进入细胞。
初级蛋白质序列 C-C趋化因子受体5型，也称为CCR5或CD195，是白细胞表面的一种蛋白质，参与免疫系统，因为它作为趋化因子的受体。 在人类中，编码CCR5蛋白的CCR5基因位于染色体3上第21位的短（p）臂上。某些群体遗传了Delta 32突变，导致部分CCR5基因的遗传缺失。这种突变的纯合携带者对HIV-1感染的M-tropic菌株具有抗性[5] [6] [7] [8] [9] [10] 视频： ↓ CCR5 - 来自基因组的故事 目录 1 功能 2 HIV 3 癌症 4 CCR5-Δ32 4.1 等位基因的进化历史和年龄 4.2 单突变的证据 4.3 积极选择 4.4 潜在成本 4.5 医疗应用 5 参考 功能 CCR5蛋白属于整合膜蛋白的β趋化因子受体家族。[11] [12]它是一种G蛋白偶联受体[11]，在CC趋化因子组中起趋化因子受体的作用。 CCR5的同源配体包括CCL3，CCL4（也分别称为MIP1α和1β）和CCL3L1。[13] [14] CCR5还与CCL5（一种趋化细胞因子蛋白，也称为RANTES）相互作用。[13] [15] [16] CCR5主要在T细胞，巨噬细胞，树突细胞，嗜酸性粒细胞，小胶质细胞和乳腺癌或前列腺癌细胞亚群中表达。[17] [18]在癌症转化过程中选择性诱导CCR5的表达，并且不在正常乳腺或前列腺上皮细胞中表达。大约50％的人乳腺癌表达CCR5，主要是三阴性乳腺癌。 [17] CCR5抑制剂阻断了表达CCR5的乳腺癌和前列腺癌细胞的迁移和转移，表明CCR5可能作为一种新的治疗靶点。 [17] [18] [19]最近的研究表明，CCR5在癌细胞亚群中表达，具有癌症干细胞的特征，已知它们可以驱动治疗抵抗，而CCR5抑制剂可以增强目前化疗的细胞杀伤作用[20]。 CCR5很可能在感染的炎症反应中发挥作用，尽管其在正常免疫功能中的确切作用尚不清楚。这种蛋白质的区域对于趋化因子配体结合，受体的功能反应和HIV共受体活性也是至关重要的。[21] 初级蛋白质序列 HIV 更多信息：HIV嗜性和进入抑制剂 HIV-1最常使用趋化因子受体CCR5和/或CXCR4作为共同受体进入靶免疫细胞。[22]这些受体位于宿主免疫细胞的表面，因此它们提供了进入HIV-1病毒感染细胞的方法。[23] HIV-1包膜糖蛋白结构对于使HIV-1病毒进入靶宿主细胞至关重要。[23]包膜糖蛋白结构由从HIV-1 env基因编码的Gp160蛋白前体切割的两个蛋白亚基组成：Gp120外部亚基和Gp41跨膜亚基。[23]这种包膜糖蛋白结构排列成位于病毒粒子表面的刺状结构，由三个Gp120-Gp41异二聚体的三聚体组成。[23] Gp120包膜蛋白是趋化因子模拟物。[22]它缺乏趋化因子的独特结构，但它仍然能够结合CCR5和CXCR4趋化因子受体。[22]在HIV-1感染期间，Gp120包膜糖蛋白亚基与CD4糖蛋白和在靶细胞上表达的HIV-1共受体结合，形成异源三聚体复合物。[22]该复合物的形成刺激融合肽的释放，诱导病毒膜与靶宿主细胞膜的融合。[22]因为单独与CD4结合有时可导致gp120脱落，因此gp120必须接着与共受体CCR5结合以进行融合。该共同受体的酪氨酸硫酸化氨基末端是与gp120糖蛋白结合的“必需决定因素”。[24]共受体识别还包括gp120的V1-V2区和桥接片（连接gp120的内部和外部结构域的反平行的4链β片）。 V1-V2茎可通过其肽组成以及N-连接糖基化程度影响“共同受体的使用”。然而，与V1-V2不同，V3环是高度可变的，因此是共同受体特异性的最重要决定因素。[24]该受体的正常配体RANTES，MIP-1β和MIP-1α能够在体外抑制HIV-1感染。在感染HIV的个体中，使用CCR5的病毒是在病毒感染的早期阶段分离的主要物种，[25]表明这些病毒在传播或疾病的急性期可能具有选择性优势。此外，在整个感染过程中，至少有一半的受感染个体仅携带使用CCR5的病毒。 CCR5是gp120依次与CD4一起使用的主要共同受体。这种结合导致gp41（gp160的另一种蛋白质产物）从其亚稳态构象中释放并将其自身插入宿主细胞的膜中。虽然尚未最终确定为已证实的理论，但gp120-CCR5的结合涉及两个关键步骤：1）该共同受体的酪氨酸硫酸化氨基末端是与gp120结合的“必需决定因素”（如前所述） 2）在步骤1之后，gp120和CCR5跨膜结构域之间必须存在相互作用（协同作用，相互交流）[24] CCR5对于HIV-1病毒的R5株的传播至关重要。[26]了解这种HIV-1毒株介导感染的机制已促使研究开发阻断CCR5功能的治疗干预措施。[27]许多新的实验性HIV药物，称为CCR5受体拮抗剂，已被设计用于干扰Gp120包膜蛋白和HIV共受体CCR5之间的结合。[26]这些实验药物包括PRO140（CytoDyn），Vicriviroc（2010年7月取消III期试验）（Schering Plough），Aplaviroc（GW-873140）（GlaxoSmithKline）和Maraviroc（UK-427857）（Pfizer）。 Maraviroc于2007年8月被FDA批准使用。[26]它是迄今为止FDA批准用于临床的唯一一种，因此成为第一种CCR5抑制剂。[24]这种方法的一个问题是，虽然CCR5是HIV感染细胞的主要共同受体，但它不是唯一的这种共同受体。在选择压力下，HIV可能会进化为使用另一种共同受体。然而，对CCR5的分子拮抗剂AD101的病毒抗性的检查表明，抗性病毒没有转换到另一种辅助受体（CXCR4），而是通过结合CCR5的替代结构域或通过结合受体来持续使用CCR5。亲和力更高。然而，因为还有另一种可用的辅助受体，这表明缺乏CCR5基因不能使人免疫病毒;它只是意味着个人承包它会更具挑战性。此外，该病毒仍然可以访问CD4。与CCR5不同，CCR5由于那些仍然生活健康的生命显然并不真正需要，即使基因缺乏/缺乏（由于delta 32突变），CD4在身体的防御系统中至关重要（与感染作斗争。）[28]即使没有任何共同受体（甚至是CCR5），如果gp41经历改变（包括其细胞质尾部），病毒仍然可以侵入细胞，导致CD4的独立性而不需要CCR5和/或CXCR4作为一个门口。[29] 癌症 转化后在乳腺和前列腺上皮细胞中诱导CCR5的表达。 CCR5表达的诱导促进细胞侵袭，迁移和转移。转移的诱导涉及归巢到转移部位。已显示CCR5抑制剂阻断人乳腺癌细胞系的肺转移。 [17]在免疫活性小鼠的临床前研究中，CCR5抑制剂阻断了骨骼和脑的转移。 [18] CCR5抑制剂还可以减少肿瘤相关巨噬细胞的浸润。 [30] CCR5抑制剂在严重预治疗的转移性结肠癌患者中的1期临床研究证明了客观的临床反应和转移性肿瘤负荷的减少。 [31] CCR5-Δ32 CCR5-Δ32（或CCR5-D32或CCR5 delta 32）是CCR5的等位基因。[32] [33] CCR5Δ32是一个32碱基对的缺失，它将过早的终止密码子引入CCR5受体基因座，导致非功能性受体。[34] [35] CCR5是进入M-tropic HIV-1病毒所必需的。[36] CCR5Δ32的纯合子（表示为Δ32/Δ32）在其细胞表面不表达功能性CCR5受体，并且尽管存在多次高风险暴露，但对HIV-1感染具有抗性[36]。由于突变体和野生型受体之间的二聚化干扰CCR5向细胞表面的转运，突变等位基因的个体杂合子（+ /Δ32）在其细胞表面上的功能性CCR5受体减少超过50％[37]。相对于野生型，杂合子携带者对HIV-1感染具有抗性，并且当被感染时，杂合子表现出减少的病毒载量，并且相对于野生型，表现出比艾滋病慢2-3倍[34] [36] [38]。这种突变等位基因的杂合性也表明可以改善一种人对抗逆转录病毒治疗的病毒学反应。[39] CCR5Δ32在欧洲的（杂合子）等位基因频率为10％，纯合子频率为1％。 进化史和等位基因的年龄 CCR5Δ32等位基因以其最近的起源，出乎意料的高频率和不同的地理分布而着名，[40]它们共同表明（a）它来自单一突变，（b）它在历史上受到正选择。 两项研究使用连锁分析来估计CCR5Δ32缺失的年龄，假设在CCR5Δ32缺失周围的基因组区域观察到的重组和突变的数量将与缺失的年龄成正比。[33] [41]使用来自38个种族群体的4000个个体的样本，Stephens等。估计CCR5-Δ32缺失发生在700年前（275-1875,95％置信区间）。另一组，Libert等。 （1998），估计CCR5Δ32突变的年龄是基于微卫星突变为2100年（700-4800,95％置信区间）。在观察到的重组事件的基础上，他们估计突变的年龄为2250年（900-4700,95％置信区间）。[41]第三个假设依赖于欧洲等位基因频率的北 - 南梯度，表明最高等位基因频率发生在北欧国家，最低等位基因频率发生在南方。由于维京人历史上占据了这些国家，因此在整个欧洲蔓延的等位基因可能是由于维京人在8至10世纪的分散所致。[42]维京人后来被俄罗斯的瓦兰吉人取代，后者迁移到东部，这可能有助于观察到从东到西的等位基因频率。[40] [42] HIV-1最初是从20世纪初在非洲喀麦隆东南部的黑猩猩（Pan troglodytes）传播给人类，[43]通过暴露于受感染的血液和体液，同时屠宰食用森林猎物。[44]然而，直到20世纪80年代后期，欧洲才真正缺席HIV-1。[45]因此，鉴于CCR5-Δ32等位基因的平均年龄约为1000年，可以确定HIV-1没有对人群施加选择压力足够长的时间以达到当前频率。[40]因此，已经提出其他病原体为CCR5Δ32的阳性选择剂。第一个主要是鼠疫（鼠疫耶尔森氏菌），后来又是天花（天花主要）。其他数据表明，等位基因频率是由于病原体在罗马扩张期间变得更加普遍而导致的负选择压力。[46]负选择在其低频率中发挥作用的想法也得到了使用敲除小鼠和甲型流感的实验的支持，这证明了CCR5受体的存在对于对病原体的有效反应是重要的。[47] [48] 单突变的证据 几个证据表明CCR5Δ32等位基因只进化了一次。[40]首先，CCR5Δ32在几个不同的欧洲人群中具有相对较高的频率，但在亚洲，中东和美洲印第安人群中相对较少，[33]表明欧洲人与其非洲祖先分歧后发生了单一突变[33] [ 34] [49]其次，遗传连锁分析表明突变发生在同源遗传背景上，这意味着突变的遗传发生在一个共同的祖先。[41]这通过显示CCR5Δ32等位基因与高度多态性微卫星处于强连锁不平衡来证明。超过95％的CCR5Δ32染色体也携带IRI3.1-0等位基因，而88％携带IRI3.2等位基因。相比之下，微卫星标记IRI3.1-0和IRI3.2-0仅在携带野生型CCR5等位基因的染色体的2％或1.5％中被发现[41]。这种连锁不平衡的证据支持这样的假设：大多数（如果不是全部）CCR5Δ32等位基因来自单个突变事件。最后，CCR5Δ32等位基因具有独特的地理分布，表明单个Northern起源随后迁移。一项测量18个欧洲人群等位基因频率的研究发现了一个北 - 南梯度，芬兰和摩拉维亚人群中的等位基因频率最高（16％），撒丁岛最低（4％）。[41] 积极的选择 在没有选择的情况下，单个突变估计需要127，500年才能达到10％的人口频率。[33]基于遗传重组和突变率的估计将等位基因的年龄定为1000至2000年。这种差异是积极选择的标志。 据估计，20世纪初HIV-1进入非洲人口[43]，直到20世纪80年代才报告有症状感染。因此，HIV-1流行病太年轻，不能成为正面选择的来源，这使得CCR5Δ32的频率在2000年从零增加到10％。 1998年，斯蒂芬斯等人。表明腺鼠疫（鼠疫耶尔森氏菌）对CCR5Δ32施加了正选择压力。[33]这一假设是基于黑死病大流行的时间和严重程度，该死亡率在1346年至1352年之间扼杀了所有年龄段欧洲人口的30％。[50]在黑人死亡之后，没有那么严重的，间歇性的流行病。个别城市的死亡率很高，但欧洲的总死亡率只有几个百分点。[50] [51] [52] 1655年至1865年，第二次大流行病称为“大瘟疫”，造成欧洲人口死亡的15-20％。[50] [53]重要的是，瘟疫流行是间歇性的。瘟疫是一种人畜共患疾病，主要感染啮齿动物并通过跳蚤传播，偶尔也会感染人类。[54]不会发生人与人之间的鼠疫感染，尽管它可能发生在感染肺部的肺鼠疫中。[55]只有当啮齿动物的密度低时才会被感染的跳蚤强迫以人类等替代宿主为食，并且在这种情况下可能会发生人类流行病。[54]根据人口遗传模型，Galvani和Slatkin（2003）认为，鼠疫流行病的间歇性特征并未产生足够强的选择力，无法将CCR5Δ32的等位基因频率推至欧洲的10％[32]。 为了验证这一假设，Galvani和Slatkin（2003）模拟了瘟疫和天花产生的历史选择压力。[32]瘟疫是根据历史记载[56] [57]建模的，而年龄特定的天花死亡率是从1770年到1812年约克（英格兰）的天花葬年龄分布中收集的。[51]天花优先感染人口中的年轻前繁殖成员，因为他们是唯一未经过免疫接种或过去感染死亡的人。因为天花优先杀死一群人的繁殖前成员，所以它产生比瘟疫更强的选择压力。[32]与瘟疫不同，天花没有动物水库，只能从人类传播到人类。[58] [59]作者计算出，如果鼠疫选择CCR5Δ32，等位基因的频率仍然低于1％，而天花已经施加足以达到10％的选择力。 天花对CCR5Δ32进行正选择的假设在生物学上也是合理的，因为痘病毒，如HIV，是通过使用趋化因子受体进入白细胞的病毒。[60]相比之下，鼠疫耶尔森氏菌是一种具有非常不同的生物学的细菌。 尽管欧洲人是唯一拥有高频率CCR5Δ32亚群的群体，但它们并不是唯一受天花选择的群体，天花在1980年被宣布根除之前在世界范围内分布。最早的明确无误的描述天花出现于公元5世纪的中国，公元7世纪的印度和地中海，以及公元10世纪的亚洲西南部。[59]相比之下，CCR5Δ32突变仅在欧洲，西亚和北非人群中发现。[61]这些群体中CCR5Δ32的异常高频率似乎既需要北欧的独特起源，又需要天花的选择。 潜在成本 研究尚未发现携带CCR5无效突变的成本与HIV-1暴露背景下的益处一样显着。一般而言，研究表明CCR5Δ32突变可以预防某些病原体引起的疾病，但也可能在感染后炎症过程中发挥有害作用，这可能会伤害组织并造成进一步的病理。[62]在黄病毒感染中发现了这种所提出的拮抗多效性的最佳证据。通常，许多病毒感染在绝大多数人群中无症状或仅产生轻微症状。然而，某些不幸的人经历了特别具有破坏性的临床过程，这在其他方面是无法解释的，但似乎是遗传介导的。 CCR5Δ32纯合子患者发现神经侵袭性蜱传脑炎（黄病毒）的风险较高。[63]此外，可能需要功能性CCR5来预防另一种黄病毒西尼罗河病毒感染后的症状性疾病; CCR5Δ32与西尼罗河病毒感染后的早期症状发展和更明显的临床表现有关。[64] 人类的这一发现证实了先前在CCR5Δ32纯合子动物模型中观察到的实验。感染西尼罗河病毒后，与野生型小鼠相比，CCR5Δ32小鼠中枢神经系统的病毒滴度显着增加并且死亡率增加[65]，这表明CCR5表达对于建立强大的宿主防御是必要的。西尼罗河病毒。 CCR5Δ32在某些感染（例如HIV-1，可能是天花）中对宿主有益，但在其他感染中有害（例如蜱传脑炎，西尼罗河病毒）。 CCR5功能在特定感染的情况下是有帮助的还是有害的取决于免疫系统和病原体之间复杂的相互作用。 医疗应用 已经提出涉及阻断CCR5表达的胞内抗体的遗传方法作为HIV-1感染个体的治疗。[66]当T细胞经过修饰使其不再表达CCR5与未修饰的表达CCR5的T细胞混合，然后通过感染HIV-1进行攻击时，不表达CCR5的修饰T细胞最终接管培养，如HIV-1杀死未修饰的T细胞。这种方法可以在体内用于在受感染的个体中建立抗病毒细胞库。[66] 该假设在艾滋病患者中进行了测试，艾滋病患者也患有髓性白血病，并接受化疗以抑制癌症。然后使用含有来自匹配供体的干细胞的骨髓移植来恢复免疫系统。然而，移植是从具有2个拷贝的CCR5-Δ32突变基因的供体进行的。 600天后，患者身体健康，血液和检查的脑和直肠组织中的HIV检测不到[6] [67]。在移植前，还检测到低水平的不使用CCR5受体的HIV X4。然而，在移植后，也没有发现这种类型的HIV。[6]然而，这一结果与表达CCR5-Δ32变异蛋白的细胞在其表面缺乏CCR5和CXCR4受体的观察结果一致，从而赋予对包括HIV X4在内的广泛HIV变体的抗性。[68]六年多来，患者一直保持着对艾滋病病毒的抵抗力，并且已经明确治愈了艾滋病病毒感染。[7] 在2009年开始在临床试验中招募HIV阳性患者，其中患者的细胞用锌指核酸酶进行基因修饰以携带CCR5-Δ32性状，然后作为潜在的HIV治疗重新引入体内。[69] [70] 2014年报告的结果很有希望。[10] 受到第一个被治愈的艾滋病患者的启发，柏林病人，StemCyte开始与全球的脐带血库合作，从2011年开始系统地筛查脐带血样本中的CCR5突变。[71][72][73] 2018年11月，Jiankui He宣布他编辑了两个人类胚胎，试图禁用CCR5基因，该基因编码HIV用于进入细胞的受体。 他说双胞胎女孩露露和娜娜几周前就出生了。 他说，这些女孩仍然携带CCR5的功能性副本以及残疾的CCR5（镶嵌现象），并且仍然容易感染艾滋病毒。 这项工作被广泛谴责为不道德，危险和过早。[74] [75] 视频： ↓ CCR5的作用是什么？失去它的后果是什么？ |
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