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本期专家 洪少东 中山大学肿瘤防治中心 副主任医师、硕士生导师 19世纪，外科医生威廉·科利偶然间发现，一位癌症患者感染了链球菌后，肿瘤竟不可思议地自行消失了。于是他大胆猜测，肿瘤的自行消退，或许与患者所感染到的链球菌有关。于是，他利用加热杀死的链球菌毒株等研发出了“科利毒素”，并先后治疗了近1000位癌症患者[1]。 这一大胆尝试中的“科利毒素”，便是今天免疫治疗的雏形。但由于当时这种治疗方法不太规范，于是“科利毒素”在不久后就被淘汰了。一百多年后，随着医学技术的发展，科学家重新发现了“科利毒素”的重要抗癌机制，并利用其中的机制发展出了新时代的免疫治疗。 近10年来，免疫治疗的表现不负众望，尤其是在肺癌领域，免疫治疗已逐渐发展成为了今天抗击肺癌的“主力军”，它也被誉为是最有希望治愈癌症的一种治疗方式。 现在问题来了：到底什么是免疫治疗？既然免疫治疗这么好，哪些肺癌患者适合使用免疫治疗呢？ 01 “假情报”，让癌细胞在体内大行其道 免疫治疗采取的抗癌策略——通过调动机体本身的免疫系统来对付癌细胞，这就像把弹药递给免疫系统，让免疫系统来跟癌细胞对抗。我们前面提到过的“科利毒素”，其抗癌机制可能来自于机体感染细菌后继发活化的免疫反应，“歪打正着”地对肿瘤细胞也产生了杀伤作用[1]。由于肿瘤免疫逃逸机制的复杂性，这种侥幸“以毒攻毒”治疗方法并没有在所有肿瘤患者里面复现，而且不良反应不可控。随后的几十年间，肿瘤免疫治疗在经历沉寂后终于迎来了以PD-1/PD-L1通路抑制剂、CTLA-4抑制剂及CAR-T细胞疗法为代表的春天。 目前肺癌的免疫治疗多指应用免疫检查点抑制剂，其中多以PD-1/PD-L1抑制剂为主流治疗手段。 程序性死亡受体-1（PD-1）是重要的免疫检查点。正常情况下，PD-1通过与两个配体，PD-L1和PD-L2的作用而抑制T细胞的活化，在维持机体的外周免疫耐受上发挥至关重要的作用。这就像给T细胞“踩了下刹车”，避免免疫系统过度活跃，导致对健康组织产生损伤。 PD-L1组成性的低表达于抗原递呈细胞（APCs），以及非造血细胞，如血管内皮细胞、胰岛细胞以及免疫豁免部位（如胎盘、睾丸和眼睛）；PD-L2只在被激活的巨噬细胞和树突状细胞（DC）中有表达。但狡猾的癌细胞却利用这一机制，过度表达PD-L1/PD-L2，并通过与T细胞上的PD-1结合，抑制T细胞的免疫活性。因此，癌细胞制造的这些“假情报”，就能让免疫系统“踩下刹车”，从而瞒天过海逃避免疫系统的攻击，实现在人体疯狂增殖的梦想[2]。
图片来源：参考文献[2] 可癌细胞没想到的是道高一尺，魔高一丈。当科学家弄清楚了癌细胞通过过表达PD-L1/PD-L2实现免疫逃逸的这一关键机制后，就开发出了PD-1/PD-L1抑制剂来解除癌细胞对免疫系统的“刹车”的作用，也就是说，PD-1/PD-L1抑制剂能阻断癌细胞对T细胞提供的“假情报”的迷惑作用，从而让T细胞恢复对癌细胞的杀伤功能[2, 3]。 02 从过去的“救命稻草”，到如今对肺癌层层围剿 如今，免疫治疗已成为了肺癌治疗中继外科手术、放化疗、靶向治疗后的“第四驾马车”，大大延长了肺癌患者的生存期，尤其是过去被认为无药可用的驱动基因阴性非小细胞肺癌患者[4]。 随着临床试验的不断推进，免疫治疗已经在肺癌各个病理分型、分期和治疗阶段都发挥了重要的临床价值： 1、后线治疗：无药可用肺癌患者的“救命稻草” 过去，免疫治疗最先在驱动基因阴性晚期肺癌患者的二线及以上等治疗阶段应用，是晚期肺癌患者多种治疗方式失败后的“最后一根救命稻草”。 Check Mate 017/057研究表明[5]，在晚期非小细胞肺癌患者的二线治疗中，单药使用免疫治疗的患者其5年生存率可达到13.4%，而使用化疗的患者其5年生存率仅为2.6%；并且在PD-1≥1%的患者当中，5年生存率更高，可达到18.3%，化疗组患者为3.4%。这一研究表明，在经历过含铂化疗（不含免疫治疗）失败后，PD-1免疫治疗单药比化疗更能延长生存期。 2、一线治疗：逐渐成为抗癌主力军 在二线治疗中取得的成果，使得免疫治疗临床研究逐渐聚焦于晚期驱动基因阴性非小细胞肺癌的一线治疗：
这些随访结果进一步夯实了免疫治疗的一线用药地位。同时也有越来越多的临床研究认为，对于晚期非小细胞肺癌而言，一线使用免疫治疗的疗效可能优于二线或后线使用[8-10]，这可能是因为，免疫治疗起效的必要条件，是患者相对健康的免疫功能。比如，有临床研究表明，PS评分越低（即体力状况越好），免疫治疗的效果可能越好[11]。这提示我们，免疫治疗尽早使用，疗效可能更好，如果把免疫治疗当作“最后一根稻草”，可能会失去最佳的治疗时机。 3、围术期治疗：为更多肺癌患者保驾护航 近年来，免疫治疗也开始进军早中期肺癌患者的围术期阶段，比如肺癌术后辅助免疫治疗和术前新辅助免疫治疗等，这为越来越多的肺癌患者起到了保驾护航的作用。 有研究认为，比起辅助免疫治疗，新辅助免疫治疗更能激发免疫系统的抗癌活性，从而为肺癌患者创造更好的手术机会、降低手术难度和改善预后等[12]。 目前，已有较多的新辅助免疫治疗临床研究正处于探索阶段，也有临床指南将免疫联合化疗作为非小细胞肺癌术前新辅助治疗方案，详情请觅友们点击过往文章：打好肺癌的这场“前战”，让肺癌治愈成为可能 4、靶向药耐药后：打破耐药“死胡同” 在过往的临床研究中，EGFR突变阳性、ALK融合阳性等非小细胞肺癌患者历来被排除在大多数免疫治疗的一线临床试验之外。但如今也有一些临床研究开启了免疫治疗对靶向治疗耐药后的探索，以期打破靶向药的耐药“死胡同”，使肺癌患者的生存期得到进一步的延长。 ORIENT-31研究就是其中的一个探索，该研究探讨了靶向治疗耐药后，免疫+抗血管生成+化疗的联合治疗模式能否为EGFR突变阳性非小细胞肺癌耐药后带来生存获益，从而进一步延长生存期[13]，详情请觅友们点击过往文章：肺癌患者碰到靶向药耐药“死胡同”该何去何从？免疫治疗可破局 5、小细胞肺癌：攻下这块“难啃的骨头” 小细胞肺癌一直是肺癌领域里面的一块“难啃的骨头”，至今还缺乏精准的靶向治疗，小细胞肺癌还被称为是“靶向治疗遗忘的癌种”。人们寄希望于免疫治疗给小细胞肺癌带来新的治疗希望。近年来的多个研究结果已经显示，一线依托泊苷+铂类+PD-1/PD-L1抑制剂可以显著延长广泛期小细胞肺癌患者的生存期。 目前，临床指南已将免疫联合化疗作为广泛期小细胞肺癌的主要治疗手段[14]。但相比于非小细胞肺癌，有相当一部分小细胞肺癌患者从免疫治疗中获益有限，未来仍需更多的新药新方案的探索，来实现更好的治疗效果。 从过去机制不明、疗效不稳定的“科利毒素”，到如今证据充足的PD-1/PD-L1抑制剂，免疫治疗已经悄然与癌症抗争了一百多年。 如今，随着临床研究的不断推进，免疫治疗这个抗癌武器已经慢慢渗透进肺癌治疗的各个方面，并且在肺癌的这场保卫战上，免疫治疗早已起着举足轻重的作用。科普君相信，在未来不久，免疫治疗还能继续大放异彩。 但免疫治疗并不适用于所有患者，一定要依据最充分的证据或者先进的医学科学思维来选择免疫治疗策略，才能事半功倍，最大程度提高生存时间。这里，科普君要强调的是，由于免疫治疗的应用范围非常广泛，因此任何一种免疫治疗方案的选择，都需要根据每位肺癌患者的具体情况综合考虑。而免疫治疗也存在一定的不良反应，因此觅友们在免疫治疗期间也要做好不良反应的科学管理，另外也要做到均衡营养、强身健体和保持心情愉悦等，因为在抗癌这场战役中，在实现了长生存的同时，我们还要追求活得更好，这样才能迈向最终的胜利。 洪少东 教授 中山大学肿瘤防治中心 副主任医师、硕士生导师 中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会 委员 广东省保健协会免疫治疗分会 副主任委员 广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专委会 副主任委员 广州抗癌协会肿瘤微环境专委会 副主任委员 广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会 常委 广东省医药质量管理协会放射肿瘤学专委会 常委 入选中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才项目和国家优青提升计划 CSCO “全国35位最具潜力青年肿瘤医生”及“科研达人” 获得中国抗癌协会科技奖一等奖、广东医学科技奖一等奖（首届）、ASCO抗癌基金奖、IASLC国际导师项目奖 以第一/通讯作者身份在Lancet、Lancet Oncology、JCO、JAMA Oncology、JTO、Nature Communications、Molecular Cancer、CCR、JITC等杂志上发表论文20余篇 通讯作者文章被第一作者论文被NCCN指南收录为1A类证据、“F1000 Prime”强烈推荐以及UpToDate临床顾问引用 主持国自然基金（3项）、广东省自然基金面上项目（1项）等科研项目 担任BMC medicine、Lung Cancer、Annals of Surgical Oncology等多个杂志审稿人 门诊时间 洪少东教授门诊时间及地点：
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