 导读 约有13%的癌症与病毒感染有关，目前已鉴定出七种人类致癌病毒：Epstein-Barr病毒（EBV）、人类乳头状瘤病毒（HPV）、卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人嗜T淋巴细胞病毒-1（HTLV-1）和梅克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）。致癌病毒导致细胞恶性转化的方式包括：1）直接转化，需保留病毒基因组，仅感染细胞恶变，如HPV相关肿瘤。2）间接转化，慢性感染所致长期炎症刺激，感染细胞及非感染细胞均可癌变，如病毒性肝炎介导肝癌的发生。病毒相关癌基因通过抑制天然免疫诱导的细胞死亡或导致细胞周期停滞从而增强免疫逃逸，促进细胞增殖和存活介导肿瘤发生发展。本文通过分析致癌病毒逃避免疫监视的典型案例，进而阐明非病毒性癌症免疫逃逸机制及协同治疗策略（Oncogene.2022 Feb;41(7):921-929. doi: 10.1038/s41388-021 -02145-1）。 1. 对抗天然免疫：癌基因抑制CGAS/STING通路 天然免疫系统通过识别病原体之间的共同特征对感染作出快速反应，模式识别受体（PRR）识别病原体相关分子模式（PAMP）或损伤相关分子模式（DAMP），启动信号级联，介导I型干扰素和其他细胞因子表达。循环GMP-AMP合成酶（cGAS）是病毒感应的一个重要PRR。cGAS与细胞质中的双链DNA结合，将ATP和GTP转化为环状GMP-AMP（cGAMP），cGAMP激活干扰素基因刺激因子（STING），使其作为支架使TANK结合激酶-1（TBK1）接近干扰素反应因子-3（IRF3），这种紧密的结合允许TBK1磷酸化IRF3，磷酸化的IRF3随后进入细胞核作为转录因子诱导I型干扰素的表达。 高危HPV编码E6，E6与IRF3高亲和力结合阻止TBK1磷酸化IRF3，从而抑制IRF3功能。在HPV转化的宫颈癌细胞中，E7结合STING，阻止STING介导的TBK1/IRF3关联，并使IRF3处于失活状态。HBV聚合酶可以从RNA合成病毒DNA基因组，也可直接与STING结合，防止STING赖氨酸63（K63）泛素化，阻止 STING激活。在非病毒相关肿瘤中，如大肠癌和黑色素瘤，cGAS和STING的启动子甲基化导致蛋白表达减低。此外，HER2能招募AKT磷酸化TBK1，阻止其与STING结合。  2. 阻止免疫细胞募集 病毒感染后释放大量炎症性细胞因子和趋化因子，诱导免疫细胞迁移至感染部位，调节免疫细胞分化和活性。病毒或癌基因蛋白能改变多种细胞因子/趋化因子的产生，使T细胞浸润减少，形成免疫抑制性微环境。  3. 逃避适应性免疫：病毒及癌基因蛋白抑制MHC-I类抗原呈递 病毒蛋白经蛋白酶体处理产生短肽，然后由抗原处理相关转运体（TAP）转运到内质网，病毒肽被装载到MHC-I上，肽/MHC-I复合物（pMHC-I）被转运到质膜呈递给T细胞，激活免疫应答。致癌病毒可通过通过下调MHC-I来逃避免疫杀伤。如：EBV BNFL2a可与TAP结合从而抑制抗原肽进入内质网。EBV BILF1可促进细胞膜上MHC-I分子降解，也可以阻止MHC-I到达细胞表面。非病毒相关肿瘤中，突变的BRAF可以促进细胞表面MHC-I降解，TAP启动子甲基化，β2-微球蛋白LOH，NF-kB表达下调等均可降低抗原呈递导致免疫逃逸。  4. 抑制T细胞功能：病毒或癌基因上调检查点分子表达 免疫检查点抑制性受体是导致T细胞功能障碍的重要原因。慢性HBV及EBV感染可通过甲基化或转录后调控等机制上调PD-L1表达。霍奇金淋巴瘤患者通常因染色体9p拷贝数增而同时伴随PD-L1基因拷贝数增加。癌基因EGFR、MYC及RAS等也可上调PD-L1的表达。  临床联合免疫治疗的策略 1）靶向抑制癌基因蛋白不仅可以减缓癌细胞的生长和死亡，而且可以绕过或对抗癌基因诱导的免疫逃避，增强免疫反应。 2）激活cGAS/STING通路，从而促进天然免疫细胞的浸润和激活，如靶向拓扑异构酶和DNA损伤修复蛋白的化疗药及STIN激动剂等。 文献解读者：文习之 副主任医师 中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心 编审：李婧婧、张晓实 版权声明：本平台旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。 |
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