https://app.dxy.cn/drugs.htm?scheme=dxy-drugs://nativejump/vip_center/
1App 下载依洛尤单抗注射液请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用【药品名称】通用名称:?依洛尤单抗注射液英文名称:?Evoloc
umab Injection商品名称:?瑞百安【成份】依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白 G2（IgG2），针对人前蛋白转化酶枯草
溶菌素 kexin9 型（PCSK9）。依洛尤单抗的分子量（MW）大约为 144kDa，由转基因哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞产生。
瑞百安是一种无菌、无防腐剂、澄清至乳白、无色至淡黄色的溶液，通过皮下注射给药。每支 1 mL 一次性使用的预充式 SureClic
k?自动注射器含 140 mg 依洛尤单抗、醋酸（1.2 mg）、聚山梨醇酯 80（0.1 mg）、脯氨酸（25 mg），溶于注射
用水，USP 中。可使用氢氧化钠调节 pH 至 5.0。【适应症】1. 降低心血管事件的风险：在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人
患者中，降低心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险。通过：-与最大耐受剂量的他汀类有无联合用药，伴随或不伴随其他降脂疗法，或者-在他
汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。2. 原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症）和混
合型血脂异常：可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族）或混合型血脂异常患者的治疗，以降低低密度脂蛋
白胆固醇（LDL-C）水平：-在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到 LDL-C 目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药
物及其他降脂疗法联合用药，或者-在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。3. 纯合子型家族性高胆固
醇血症：用于成人或 12 岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症可与饮食疗法和其他降低密度脂蛋白（LDL）的治疗（例如他汀类药物
、依折麦布、LDL 分离术）合用，用于患有纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）且需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的
患者。【用法用量】皮下给药。使用一次性预充式自动注射器，在腹部、大腿或上臂非柔嫩、淤青、红肿或变硬的部位通过皮下注射给予瑞百安。对
于已确定的心血管疾病成人患者或用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂含子家族性和非家族性）或混合型血脂异常的成人患者，推进瑞百安的皮下
给药剂量为 140 mg 两周 1 次或 420 mg 每月 1 次。基于患者在给药频率和每次注射剂量方面的喜好选择。当改变剂量方
案时，在下一次原给药方案的计划日期进行新方案的第一次给药。对于 HoFH 患者，推荐瑞百安皮下给药剂量为 420 mg 每月 1
次。鉴于对治疗的应答取决于 LDL-受体功能的水平，应在瑞百安给药 4-8 周后检测 HoFH 患者的 LDL-C 水平。当监测接
受瑞百安 420 mg 每月 1 次的患者的 LDL-C 水平时，请注意一些患者在给药间隔期间 LDL-C 水平会出现变化[参见临
床试验]。如果错过每月 1 次的给药，指导患者在错过给药那天起的 7 天之内给予瑞百安，并继续使用原用药计划:●如果 7 天之内患
者没有给予每两周 1 次的用药，指导患者等待至原计划的下一次给药。●如果患者 7 天之内没有给予每两周 1 次的用药，则指导患者给
予用药并根据次日期开始新的给药之路。重要的给药说明●瑞百安 420 mg 给药:可在 30 分钟内，连续使用一次性预充式自动注射笔
（140 mg/支），给予 3 次注射。?●使用前，根据使用说明，向患者和/或护理人员提供有关如何准备和注射瑞百安的相应培训，包括
无菌技术。告知患者和/或护理人员每次使用瑞百安时均应阅读并遵守使用说明。●将瑞百安储存在冰箱中。在使用前，让瑞百安恢复至室温至少
30 分钟。请勿使用其他方法升温。或者，对于患者和护理人员，瑞百安可在 20°C-25°C 的室温下保存在原包装盒中。但是，在上述
条件下，瑞百安必须在 30 天内使用[参见贮藏]。●给药前应检查瑞百安的外观，注意是否存在颗粒物或变色。瑞百安应为澄清至乳白、无色
至淡黄色的液体。如果溶液浑浊、变色或含有颗粒物，请勿使用。●请勿在同一注射部位同时注射瑞百安和其他注射药物。●每次注射时应轮换使用
注射部位。?构造分解说明重要信息: 针头在内部重要信息在您使用一次性瑞百安 SureClick 自动注射笔前，请阅读此重要信息：·
除非您已接受了来自您的医护人员的培训，请务必不要试图自行注射本品或给他人注射本品。·瑞百安 SureClick 自动注射笔的橙色盖
中包括一个含有干天然橡胶的针头盖（位于盖子内部），由乳胶制成。如果您对乳胶过敏，请告诉您的医护人员。贮存瑞百安：·请将瑞百安 Su
reClick 自动注射笔置于原包装纸盒中避光保存。·请将瑞百安 SureClick 自动注射笔储存于 2°C-8°C 的冰箱中。
·如果从冰箱中取出，瑞百安 SureClick 自动注射笔可在室温下（20°C-25°C）储存于原包装纸盒中，但必须在 30 天内
使用。·请勿冷冻瑞百安 SureClick 自动注射笔或使用已冷冻的瑞百安 SureClick 自动注射笔。使用瑞百安：·请勿振摇
瑞百安 SureClick 自动注射笔。·请在您已准备好注射时才移除瑞百安 SureClick 自动注射笔的橙色盖。·如果瑞百安
SureClick 自动注射笔曾掉落至坚硬表面，?请勿使用。即使您看不见破损，瑞百安 SureClick 自动注射笔的某一部分也有
可能已经损坏。请使用一支新的瑞百安 SureClick 自动注射笔。·请勿使用超过有效期的瑞百安 SureClick 自动注射笔。
已掌握如何使用瑞百安 SureClick 自动注射笔的医护人员应能够回答您的问题。请将瑞百安 SureClick 自动注射笔置于儿
童看不见和接触不到的地方。第一步：准备工作1A 将一支瑞百安 SureClick 自动注射笔从包装中取出。小心地从盒子中直立地取出
自动注射笔。将装有未使用的自动注射笔的原包装放回冰箱。在进行注射前， 需等待至少?30 分钟， 使自动注射笔达到室温。注射全部剂量
和帮助减少不适是很重要的。如果未达到室温， 瑞百安可能需要更长时间进行注射。?请勿加热自动注射笔。请使其自行回温。·请勿试图使用热
源，例如热水或微波炉加热自动注射笔。·请勿让自动注射笔暴露于阳光直射下。·请勿振摇自动注射笔。·请勿移除自动注射笔的橙色盖。1B
检查瑞百安 SureClick 自动注射笔。检查有效期。如果已超过标签上打印的有效期，?请勿使用瑞百安 SureClick 自动注
射笔。确保窗口中的药品澄清且颜色为无色至浅黄色。·如果自动注射笔中的药品浑浊、变色或含有颗粒，?请勿使用。·如果自动注射笔的任何部
分有裂纹或破损，?请勿使用。·如果自动注射笔曾摔落，?请勿使用。·如果自动注射笔的橙色盖缺失或未盖紧，?请勿使用。在以上任何情况下
，请使用一支新的注射笔。1C 准备注射所需的所有材料。使用肥皂和水彻底清洗您的双手。在清洁、光照良好的工作台面上， 放置：·新的自
动注射笔·酒精棉·棉球或纱布垫·胶布绷带·锐器处理容器（请参见第 4 步：完成）1 D 准备和清洁您的注射部位。您可以使用：·大腿
·腹部，除脐周 5 cm 的区域外·上臂外侧（仅在其他人给您注射时）使用酒精棉清洁您的注射部位， 等待皮肤干燥。·请勿在注射前再次
触碰这一区域的皮肤。·在您每次自行注射时，请选择不同的注射部位。如果您需要使用相同的注射部位，请确保不是您上次使用的注射点。·请勿
在皮肤柔嫩、淤青、红肿或变硬的区域注射。第二步：做好准备2A 当您准备注射时，直着拉出橙色盖。?请勿将橙色盖取下超过?5 分钟。这
会使药物变干。针头末端或黄色安全阀处有一滴液体是正常现象。·请勿旋转、弯曲或扭动橙色盖。·请勿将橙色盖盖回自动注射笔。·请勿将手指
放在黄色安全阀处。·请在您准备好注射时才移除自动注射笔的橙色盖。如果您无法进行注射，请联系您的医护人员。2B 拉伸或捏紧注射部位，
形成紧致的表面。大腿：拉伸法拇指与食指向相反方向用力拉伸皮肤，形成大约 5 cm 宽的区域。或腹部或上臂：捏紧法拇指与食指用力捏紧
皮肤，形成大约 5 cm 宽的区域。重要信息： 在注射时， 请务必保持皮肤拉伸或捏紧。第三步：注射3A 拉伸或捏紧皮肤形成坚固的表
面。移除盖后，以 90 度角将自动注射笔的黄色端放在皮肤上。请勿触碰灰色开始按钮。3B 用力向下按压自动注射笔，直至无法再移动。重
要信息：您必须用力按压自动注射笔，但在您准备好注射时，?才能触碰灰色开始按钮。3C 当您准备好注射时， 按下灰色开始按钮。您将听到
一声“咔嗒”的声音。3 D 继续将自动注射笔在您的皮肤上向下按压。然后松开拇指，但是仍握住注射笔，并保持在您的皮肤上。您的注射将大
约历时 15 秒。当注射完成后窗口从无色变成黄色。 您可听到第 2 声“咔嗒”声。注意：?在您将自动注射笔从皮肤拔出后，针头将被自
动遮住。重要信息：?当移除注射笔时，如果窗口没有变为黄色或者看上去药物仍还在注射，这意味着您尚未接受全部剂量。请马上联系您的医护人
员。第四步：完成4A 丢弃已使用过的自动注射笔和橙色针头盖。使用后立即将已使用的自动注射笔和橙色针头盖丢弃于锐器处理容器中。?请勿
将自动注射笔和橙色针头盖丢弃（弃置）在您的生活垃圾中。如果您没有锐器处理容器， 您可使用符合以下条件的家庭容器：·由厚塑料制成，·
能够使用紧密、防穿透的盖子封闭，防止锐器外露，·使用时保持直立且稳定，·防渗漏，且·贴有合适的标签，警告容器内部有危险废弃物。当您
的锐器处理容器将要装满时，您应当遵守您的社区指南正确处置您的锐器处理容器。可能存在有关您应如何丢弃已使用过的针头和注射笔的相应法规
。除非您的社区指南允许， 请勿将已使用的锐器处理容器置于您的生活垃圾中。请勿重复使用已使用过的锐器处理容器。·请勿重复使用自动注射
笔。·请勿重新盖上自动注射笔或将手指置于黄色安全阀内。重要信息：?请将自动注射笔和锐器处理容器放在儿童看不见和接触不到的地方。4B
检查注射部位。如果有出血，用棉球或纱布垫按压注射部位。如有需要可使用胶布绷带。请勿揉搓注射部位。【禁忌】禁用于对瑞百安有严重过敏
反应史的患者[参见注意事项]。【注意事项】过敏反应在接受瑞百安治疗的患者中已报道了过敏反应（例如血管性水肿、皮疹、荨麻疹）, 包括
导致终止治疗的过敏反应。如果发生严重过敏反应的体征或症状, 须终止瑞百安治疗, 根据标准治疗方案进行治疗，并进行监测，直至症状和体
征缓解。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠风险总结尚无瑞百安用于妊娠妇女的数据，来提供药物相关风险信息。在动物生殖研究中，从器官形成期至
分娩，给予猴子皮下注射暴露水平相当于最大人体推荐剂量（420 mg 每月 1 次）暴露水平 12 倍剂量的依洛尤单抗，未观察到对妊
娠或幼仔发育的影响。在另一种 PCSK9 抑制剂抗体类药物的相似研究中，子宫内胚胎在暴露于所有剂量的药品后，观察到幼猴的体液免疫受
到抑制。幼猴发生免疫抑制时的暴露水平高于临床预期的暴露水平。未在幼猴中评价依洛尤单抗的免疫抑制。在幼猴出生时观察到可测得的依洛尤单
抗血清浓度，与母体血清中的水平相当，表明依洛尤单抗与其他 IgG 抗体一样，能够通过胎盘屏障。美国 FDA 批准的单克隆抗体用于人
体的经验表明，在孕前期单克隆抗体不太可能通过胎盘；但是，在孕中期和孕后期，其通过胎盘的量逐渐增加。在给妊娠妇女处方前，应考虑瑞百安
的获益和风险以及对胎儿的可能风险。除非存在临床需要，否则女性不应在孕期使用本品。在美国的一般人群中，临床确认的妊娠中，发生重大出生
缺陷和流产的估计背景风险分别为 2-4% 和 15-20%。数据动物数据在食蟹猴中，从器官形成期至分娩，皮下已给 50 mg/kg
每两周 1 次依洛游单抗，基于血浆 AUC，该暴露水平分别相当于人体推荐剂量 140 mg 每两周 1 次和 420 mg 每月
1 次的 30 倍和 12 倍，未在胚胎-胎仔或产后发育（长达 6 月龄）的影响。未在幼猴中进行依洛尤单抗体液免疫的检测。哺乳风
险总结尚不清楚瑞百安能否经人乳分泌及其对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成的影响。不能排除其对母乳喂养新生儿/婴儿的风险。决定是否终止
母乳喂养或终止/避免瑞百安治疗时，必须考虑母乳喂养对婴儿的获益以及治疗对女性的获益。人 IgG 存在于人乳中，但已发表的数据表明母
乳抗体不会大量进入新生儿和婴幼儿的血液循环。【临床试验】心血管事件的预防FOURIER 是一项在确诊患有心血管疾病的 27564
例（瑞百安组：13784 例；安慰剂组：13780 例）成人患者中开展的双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动研究。这些患者尽管使用高强
度或中等强度他汀治疗，LDL-C 仍 ≥ 70 mg/dL 和/或非 HDL-C 仍 ≥ 100 mg/dL。患者被按照 1：1
比例随机分配接受瑞百安（每次 140 mg、每两周 1 次或每次420 mg、每月 1 次）或安慰剂（每两周 1 次或每月 1 次
）皮下注射；86% 的患者在研究过程中使用了每两周 1 次的给药方案。患者平均随访时间为 26 个月。总的来说，99.2% 的患者
随访至研究结束或死亡。患者的平均（SD）基线年龄为 63（9）岁，45% 的患者年龄在 65 岁及以上，25% 为女性，85% 为
白人，2% 为黑人，10% 为亚洲人，8% 为西班牙裔。关于心血管疾病的既往诊断，81% 为既往心肌梗死，19% 为既往非出血性卒
中，13% 为症状性外周动脉疾病。选择的额外的基线危险因素包括高血压（80%）、糖尿病（1% I 型；36% II 型）、每日 吸
烟 （28%）、 纽约心脏协会 I 级或 II 级充血性心力衰竭（23%）以 及 eGFR< 60 mL/min/1.73 m2
（6%）。大多数患者在基线时已经接受高强度（69%）或中等强度（30%）他汀治疗，还有 5% 的患者服用了依折麦布。多数患者正在使
用至少一种其他心血管治疗药物，包括抗血小板药物（93%）、β受体阻滞剂（76%）、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（56%）或血管
紧张素受体阻滞剂（23%）。在稳定的背景降脂治疗下，基线时中位[Q1，Q3] LDL-C 为 92 [80，109] mg/dL；
平均（SD）为 98 （28）mg/dL。瑞百安可显著降低主要复合终点（至首次发生心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛住院
或冠脉血运重建的时间，p< 0.0001）和关键次要复合终点（至首次发生心血管死亡、心肌梗死或卒中的时间，p< 0.0001）风险
。Kaplan-Meier 曲线估算的主要复合终点和关键次要复合终点随时间的累积发生率参见下图 1 和图 2。主要有效性终点和次要
有效性终点结果可参见下表 3。表 3. 瑞百安对确诊患有心血管疾病的患者的心血管事件的影响（FOURIER 研究）a全因死亡不是主
要复合终点和关键次要复合终点的一个部分。b不是预先确定的终点；为确保提供主要复合终点中的单项组成成份的结果，开展了一项特别分析。图
1. FOURIER 中主要复合终点估算的三年累积发生率?图 2. FOURIER 中关键次要复合终点估算的三年累计发生率瑞百安
和安慰剂的 LDL-C 平均百分位变化差异，从基线至 12 周为-63（95%CI：-63%，-62%），从基线至 72 周为-5
7%（95%CI：-58%，56%）。在 48 周时，中位[Q1，Q3]LDL-C 在瑞百安组中是 26 [15，46] mg/d
L，其中 47% 患者达到 LDL-C 水平<25 mg/dL。在接受瑞百安治疗的患者中，有 10401（76%）例患者达到至少一
次 LDL-C 值<25 mg/dL。尽管不是随机比较，但是瑞百安治疗且基线后 LDL-C <25 mg/dL 的患者与瑞百安治疗
且较高基线后 LDL-C ≥ 40 mg/dL 的患者相比，其安全性特征相似。EBBINGHAUS 是一项在入组 FOURIER
研究中的 1974 例患者中开展的子研究。根据在 19 个月的中位随访期间所使用的认知心理功能测试进行的评估，在选择的认知功能域方
面瑞百安非劣于安慰剂。FOURIER 研究中中国患者的有效性结果共计 1021 例中国受试者入组该研究（瑞百安组：509 例；安慰
剂组：512 例；在中国 49 家研究中心开展）；所有受试者均接受至少 1 剂研究药物。中国受试者和亚洲受试者的主要有效性终点和次
要有效性终点总结见表 4。表 4.?FOURIER 研究中中国患者的主要有效性终点和次要有效性终点总结（全分析集）在中国人群中，与
安慰剂相比，瑞百安可降低每次评估时的 LDL-C 水平（所有 p< 0.0001）。在第 4 周起进行基线后评估，观察到中国受试者
的 LDL-C 水平降低（中位[Q1， Q3]降幅为 73.0% [63.4，80.7]至 78.9% [68.9，86.4]），
且能够在整个研究期间维持 LDL-C 的降幅，这与在全球人群中观察到的结果一致；在中国受试者中，相应的中位[Q1，Q3] LDL-
C 水平的范围为 19.0（12.0，29.0）mg/dL 至 24.0（16.0，34.0）mg/dL。在中国受试者中，瑞百安组
中的 92.3%-98.4% 受试者和安慰剂组中的 23.1%-30.9% 受试者在每次评估时均达到 LDL-C 水平< 70 m
g/dL （所有 p< 0.0001）。原发性高脂血症（包括 HeFH）LAPLACE 是一项多中心、双盲、随机对照的 12 周研
究。在该研究中，患者首先被随机分配至开放标签的特定他汀类药物治疗进行 4 周的脂质稳定期，随后随机分配至接受 12 周的瑞百安 1
40 mg 每两周 1 次、瑞百安 420 mg 每月 1 次或安慰剂皮下注射。该研究包括 1896 例高脂血症患者，他汀类（阿托
伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀）每日给药的基础上接受了瑞百安、安慰剂或依折麦布。依折麦布仅在那些指定阿托伐他汀背景治疗的患者中作为活
性对照。总的来说，基线时平均年龄为 60 岁（范围：20 至 80 岁），35% 年龄 ≥ 65 岁，46% 为女性，94% 为白
人，4% 为黑人，1% 为亚洲人，5% 为西班牙裔或拉丁裔。在 4 周他汀类药物背景治疗后，5 个背景治疗组的平均基线 LDL-C
范围为 77-127 mg/dL。从基线至 12 周，瑞百安和安慰剂的 LDL-C 平均百分数变化的差异，瑞百安 140 mg
每两周 1 次和 420 mg 每月 1 次分别为-71% （95%CI：-74%-67%；p<0.0001）和-63% （95%
CI：-68%，-57%；p? 0.0001）。从基线至 12 周，瑞百安和依折麦布的 LDL-C 平均百分数变化的差异，瑞百安
140 mg 每两周 1 次和 420 mg 每月 1 次分别为-45% （95%CI：-52%，-39%；p<0.0001）和-
41%（95%CI：-47%，-35%；p??0.0001）。其他结果请参见表 5 和图 3。表 5.?瑞百安对接受他汀类背景治疗
的高脂血症患者血脂参数的影响（LAPLACE-2 中第 12 周时自基线的平均百分比变化）估算基于治疗依从性的多重插补模型。?14
0 mg 每两周 1 次或 420 mg 每月 1 次所致的 LDL-C 降幅相似。图 3. 在血脂异常患者中瑞百安联合使用他汀类
药物对 LDL-C 的作用（LAPLACE-2 研究中第 12 周时自基线的平均百分比变化）估算基于治疗依从性的多重插补模型。误差
条表示 95% 置信区间。DESCARTES 是一项为期 52 周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，包括 901 例高脂血症患
者，这些患者接受低胆固醇饮食，研究方案规定的背景降脂治疗，即单用或加阿托伐他汀（每日 10 mg 或 80 mg）或者每日阿托伐他
汀 80 mg 和依折麦布联合使用。在背景治疗稳定后，患者被随机分至接受安慰剂或瑞百安 420 mg 每月 1 次皮下给药。总的来
说，基线时平均年龄为 56 岁（范围：25 至 75 岁），23% 年龄 ≥ 65 岁，52% 为女性，80% 为白人，8% 为黑
人，6% 为亚洲人，6% 为西班牙裔或拉丁裔。当被指定的背景治疗稳定后，4 个背景治疗组的 平均基线 LDL-C 范围为 90-1
17 mg/dL。在这些接受研究方案规定的背景治疗的高脂血症患者中，瑞百安 420 mg 每月 1 次相较于安慰剂间第 52 周时
LDL-C 自基线的平均百分比变化的差异为-55%（95%CI： -60%， -50%； p ?0.0001）（表 6 和图 4
）。其他结果请参见表 6。表 6. 对高脂血症患者血脂参数的影响（DESCARTES 研究中第 52 周时自基线的平均百分比变化）
估算基于治疗依从性的多重插补模型。随机之前，患者的背景治疗已经稳定，包括单用低胆固醇饮食或加阿托伐他汀（每日 10 mg 或 8
0 mg）或者阿托伐他汀（每日 80 mg）和依折麦布联用。图 4. DESCARTES 研究中瑞百安 420 mg 每月 1 次
对高脂血症患者 LDL-C 的作用估算基于治疗依从性的多重插补模型。误差条表示 95% 置信区间。MENDEL-2 是一项多中心、
双盲、随机、安慰剂和活性对照的 12 周研究，614 例高脂血症患者在基线时未接受降脂治疗。患者随机接受皮下注射瑞百安 140 m
g 每两周 1 次、瑞百安 420 mg 每月 1 次或安慰剂 12 周。盲态给予依折麦布也是活性对照。总的来说，基线时平均年龄是
53 岁（范围：20-80 岁），18% 的患者年龄 ≥ 65 岁，66% 为女性，83% 为白人，7% 为黑人，9% 为亚洲人
，11% 为西班牙裔或拉丁裔。基线时平均 LDL-C 为 143 mg/dL。瑞百安相较安慰剂第 12 周时 LDL-C 自基线的
平均百分比变化的差异对于 140 mg 每两周 1 次或 420 mg 每月 1 次分别为-55%（95%CI： -60%， -5
0%；p 周时 LDL-C 自基线的平均百分比变化的差异对于 140 mg 每两周 1 次或 420 mg 每月 1 次分别为-37% （9
5%CI： -42%， -32%；p?< 0.0001）和-38% （95%CI： -42%， -34%；p < 0.0001）。
其他结果请参见表 7。表 7. 瑞百安对高脂血症患者血脂参数的影响（MENDEL-2 研究中第 12 周时自基线的平均百分比变化）
估算基于治疗依从性的多重插补模型。?140 mg 每两周 1 次或 420 mg 每月 1 次治疗所致的 LDL-C 降幅相似。R
UTHERFORD-2 是一项为期?12 周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，在?329?例接受他汀类药物伴或不伴其他降脂治疗
的杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中进行。患者被随机分配至接受瑞百?140?mg?每两周?1?次、420 mg 每月?1
次或安慰剂皮下给药。根据?Simon?Broome 标准（1991）诊断?HeFH。在该研究中，38% 的患者有动脉粥样硬化性心
血管疾病。基线时平均年龄为?51?岁（范围：19-79?岁），15% 的患者年龄 ≥ ?65?岁，42% 为女性，90% 为白人，
5% 为亚洲人，1% 为黑人。基线时平均?LDL-C?为?156 mg/dL，76% 的患者接受高强度他汀类药物治疗。140?mg
?每两周?1?次或?420?mg?每月?1?次的瑞百安相较安慰剂第?12?周时?LDL-C 自基线的平均百分比变化的差异分别为-6
1%（95%CI：?-67%，?-55%；p? 1）。其他结果请参见表?8?和图?5。表 8. 瑞百安对 HeFH 患者血脂参数的影响（RUTHERFORD-2 中第 12 周时
自基线的平均百分比变化）估算基于治疗依从性的多重插补模型。?140 mg 每两周 1 次或 420 mg 每月 1 次治疗所致的
LDL-C 降幅相似。图 5.?HeFH 患者中瑞百安对 LDL-C 的影响（RUTHERFORD-2 中第 12 周时自基线的平
均百分比变化）N = 全分析集中随机和给药的患者数估算基于治疗依从性的多重插补模型误差线表明 95% 置信区间BERSON 是一项
在 2 型糖尿病合并高脂血症或混合型血脂异常受试者中开展的 3 期、多中心、双盲、随机分组、安慰剂对照研究。研究包括 981 例糖
尿病合并高脂血症或混合型血脂异常患者，并接受最少一次瑞百安或安慰剂合并阿托伐他汀（每日 20 mg）治疗。在该研究中，受试者的平均
年龄为 61.3 岁， 37.1% 的受试者年龄 ≥ 65 岁，57.3% 为女性。几乎一半的受试者为亚洲人（49.9%），42.
5% 为白人，4.3% 为黑人或非裔美国人，3.1% 为多个种族，0.2% 为美洲印第安人或阿拉斯加原住民；19.9% 的受试者为
西班牙裔/拉丁裔。中国受试者的平均年龄为 60.0 岁，31.0% 的受试者年龄 ≥ 65 岁，51.0% 为女性。瑞百安 140
mg 每两周 1 次和 420 mg 每月 1 次相较安慰剂，第 10 周和 12 周的 LDL-C 自基线的最小二乘平均百分比
变化的差异分别为-70.29%（95%CI： -75.43%，-65.16%；p < 0.0001）和-70.04%（95%CI：
-74.67%， -65.41%；p?< 0.0001）。瑞百安 140 mg 每两周 1 次和 420 mg 每月 1 次相较
安慰剂，第 12 周时 LDL-C 自基线的最小二乘平均百分比变化的差异分为-71.77%（95%CI： -77.61%， -65
.93%；p < 0.0001）和-64.93%（95%CI： -69.97%， -59.89%；p < 0.0001）。瑞百安相
较安慰剂可显著改善非 HDL-C、apoB100、总胆固醇、Lp（a）、甘油三酯、HDL-C 和 VLDL-C 水平。此研究共纳入
453 例（45.9%）中国受试者。瑞百安 140 mg 每两周 1 次和 420 mg 每月 1 次相较安慰剂，第 10 周和
12 周的 LDL-C 自基线的最小二乘平均百分比变化的差异分别为-80.37%（95%CI： -86.83%， -73.92%
；p < 0.0001）和-81.00% （95%CI：-86.39%，-75.60%；p < 0.0001）。瑞百安 140 m
g 每两周 1 次和 420 mg 每月 1 次相较安慰剂，第 12 周的 LDL-C 自基线的最小二乘平均百分比变化的差异分别为
-85.01%（95%CI：-92.74%， -77.27%；p < 0.0001）和-74.84%（95%CI： -81.27%
， -68.40%；p < 0.0001）。总之，在全球和中国糖尿病合并高脂血症或混合型血脂异常患者中，LDL-C 水平均稳健降低
。纯合子型家族性高胆固醇血症TESLA 是一项为期 12 周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，在 49 例纯合子型家族性高胆固
醇血症（HoFH）患者（未接受血脂分离术治疗）中进行。在该研究中，与其他降脂治疗（例如他汀类药物、依折麦布）联合使用，33 例患者
接受了瑞百安 420 mg 每月 1 次皮下注射治疗，16 例患者接受了安慰剂治疗。基线时的平均年龄为 31 岁，49% 为女性，
90% 为白人，4% 为亚洲人，6% 为其他。该研究包括 10 例青少年（年龄 13-17 岁），其中 7 例接受了瑞百安治疗。基
线时平均 LDL-C 为 349 mg/dL，所有患者均接受他汀类药物（阿托伐他汀或瑞舒伐他汀）治疗，92% 的患者接受依折麦布治
疗。该研究通过遗传学验证或临床诊断来确诊 HoFH，临床诊断基于未治疗的 LDL-C 浓度> 500 mg/dL 的病史，伴 10
岁前黄色瘤或双亲患杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）的证据。瑞百安相较安慰剂，第 12 周时 LDL-C 自基线的平均百分比
变化的差异为-31%（95%CI： -44%， -18%；p < 0.0001）。其他结果请参见表 9。已知有两个 LDL 受体阴
性（极少或无残余功能）等位基因的患者对瑞百安无应答。表 9. 瑞百安对 HoFH 患者血脂参数的作用（TESLA 中第 12 周时
自基线的平均百分比变化）估算基于治疗依从性的多重插补模型。在纯合子型家族性高胆固醇血症中的长期有效性TAUSSIG 是一项为期 5
年的多中心、开放标签扩展研究，以评价瑞百安在包括 HoFH 在内的重度家族性高胆固醇血症（FH）患者中的长期安全性和有效性，这些
FH 患者接受瑞百安治疗作为其他降脂治疗的辅助治疗。TAUSSIG 研究总计入组了 194 例重度 FH（非 HoFH）患者和
106 例 HoFH 患者。除在入组时接受血脂分离术的患者使用瑞百安 420 mg 每两周 1 次治疗外，该研究中所有患者均使用瑞
百安 420 mg 每月 1 次治疗。基于 LDL-C 反应和 PCSK9 水平，未接受血脂分离术患者的给药频率可增加至 420
mg 每两周 1 次。TAUSSIG 研究中，通过 LDL-C 的降低证实了长期使用瑞百安在 HoFH 患者（全部人群、未接受血脂
分离术、接受血脂分离术）中持续的疗效（表 10）。其他脂质参数（TC、ApoB、非 HDL-C、TC/HDL-C 和 ApoB/A
poA1）的改变也证明了 HoFH 患者长期使用瑞百安的持续作用。14 例青少年 HoFH 患者（13-17 岁）中 LDL-C
的降低以及其他脂质参数的变化与 HoFH 研究总体人群的变化相当。表 10. 纯合子型家族性高胆固醇血症患者中瑞百安对 LDL-C
的作用——自基线至 OLE 216 周的百分比均值变化（相应 95% CI）OLE = 开放标签扩展。N （n） = HoFH
最终分析集（全部人群、未接受血脂分离术、接受血脂分离术）中评估的患者数（N）和在各特定的随访点观察到 LDL 值的患者数（n）。【
毒理研究】生殖毒性在/一项仓鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，每两周一次皮下注射给予依洛尤单抗 10、30、100 mg/kg，在
`最高给药剂量下未见对生育力（包括发情周期、精子分析、交配行为和胚胎发育）的不良影响。以血浆 AUC 计，最高给药剂量对应的系统暴
露量分别相当于人体推荐剂量 140 mg 每两周一次或 420 mg 每月一次的系统暴露量的 30 倍和 12 倍。此外，在一项
6 个月的重复给药毒性试验中，性成熟的猴每周一次皮下注射给予依洛尤单抗 3、30、300 mg/kg，未见给药相关的对生育力替代指
标（生殖器官组织病理学、月经周期或精子参数）的不良影响。以血浆 AUC 计，最高给药剂量分别相当于人体推荐高剂量 140 mg 每
两周一次或 420 mg 每月一次的系统暴露量的 744 倍和 300 倍。妊娠食蟹猴自器官形成期至分娩时每两周一次皮下注射给予依
洛尤单抗 50 mg/kg，未观察到对胚胎-胎仔或产后发育的影响。以血浆 AUC 计，暴露水平分别相当于人体推荐剂量 140 mg
每两周一次或 420 mg 每月一次的系统暴露量的 30 倍和 12 倍。未在猴幼仔中检测依洛尤单抗对体液免疫的影响。致癌性仓^
鼠致癌性试验中，仓鼠每两周一次给予依洛尤单抗 10、30 和 100 mg/kg，在最高给药剂量下未见依洛尤单抗给药相关的肿瘤，该
剂量下的暴露水平分别相当于人体推荐剂量 140 mg 每两周一次或 420 mg 每月一次的系统暴露量的 38 倍和 15 倍。其
它毒性在一项为期 3 个月的毒理学试验中，成年猴每两周一次给予依洛尤单抗 10 和 100 mg/kg，并每天一次联合给予瑞舒伐他
汀 5 mg/kg，1-2 月后，未见对钥孔血蓝蛋白（KLH）诱导的体液免疫反应的影响。以血浆 AUC 计，最高剂量的暴露水平分别
当于人体推荐剂量 140 mg 每两周一次或 420 mg 每月一次的系统暴露量的 54 倍和 21 倍。在一项为期 6 个月的毒
性试验中，食蟹猴每周一次给予依洛尤单抗剂量高达 300 mg/kg，亦未见对 KLH 诱导（依洛尤单抗给药 3-4 个月后）的体液
免疫反应的影响，以血浆 AUC 计，该剂量下暴露水平分别当于人体推荐剂量 140 mg 每两周一次或 420 mg 每月一次的系统
暴露量的 744 倍和 300 倍。【药理作用】依洛尤单抗/是一种针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）的人单克隆 IgG
2。依洛尤单抗与 PCSK9 结合，抑制循环中`的 PCSK9 与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，从而阻止 PCSK9 介导的
LDLR 降解，使得 LDLR 可重新循环至肝细胞表面。依洛尤单抗通过抑制 PCSK9 与 LDLR 结合，导致能够清除血液中低
密度脂蛋白的 LDLR 的数量增加，从而降低 LDL-C 水平。【药代动力学】由于是与 PCSK9 相/结合，依洛尤单抗表现出非线
性动力学。健康志愿者给药 140 mg 后，Cmax均值（标准差[SD]）为 18.6（7.3）μg/mL，AUClast 均值（
SD）为 188（98.6）day?μg/mL。健康`志愿者给药 420 mg 后，Cmax均值（SD）为 59.0（17.2）μ
g/mL，AUClast 均值（SD）为 924（346）day?μg/mL。单次 420 mg 静脉给药后，平均（SD）系统清除
率估计为 12（2）mL/hr。140 mg 每两周 1 次皮下给药或 420 mg 每月 1 次皮下给药后，血清谷浓度发现大约
2-3 倍的蓄积，分别为 Cmin[SD]7.21[6.6]和 Cmin[SD]11.2[10.8]；给药 12 周后血清谷浓度接
近稳定状态。?单次皮下给予中国健康受试者依洛尤单抗 140 mg 或 420 mg 后，依洛尤单抗的药代动力学特征和依洛尤单抗对
PCSK9 和 LDL-C 水平的影响与在全球人群中研究基本一致。这表明依洛尤单抗的药代动力学和药效学性质没有种族差异。吸收健康成
人依洛尤单抗 140 mg 或 420 mg 单次皮下给药 3-4 天后达到中位血清峰浓度，估计绝对生物利用度为 72%。分布42
0 mg 单次静脉给药后，平均（SD）稳态分布容积估计为 3.3（0.5）L。代谢与消除观察到瑞百安有 2 个消除相。在低浓度时，
消除主要通过与靶点（PCSK9）的可饱和结合，而在高浓度时，瑞百安主要通过非可饱和蛋白质降解途径而消除。瑞百安消除的有效半衰期为
11-17 天。特殊人群在所有已获批的人群中，依洛尤^单抗的药代动力学不受年龄、性别、种族或肌酐清除率的影响[参见老年用药]。依洛
尤单抗的暴露水平随着体重增加而降低。这些差异不具有临床意义。肾功能不全患者由于已知单克隆抗体不会通过肾脏途径清除，肾功能预计不会影
响依洛尤单抗的药代动力学。在一项临床研究中有 18 例肾功能正常（估计肾小球滤过率[eGFR] ≥ 90 mL/min/1.73m
2，n = 6）、严重肾功能不全（估计肾小球滤过率[eGFR]<30 mL/min/1.73m2，n =?6）或接受血液透析的终末
期肾病（ESRD，n = 6）的患者，经单次皮下给予 140 mg 后，依洛尤单抗的暴露在严重肾功能不全或接受血液透析的 ESRD
患者中减少。在严重肾功能不全或接受血液透析的 ESRD 患者中 PCSK9 水平的降低与肾功能正常的患者相似[参见肾功能不全]。
肝功能不全患者与健康患者相比，轻度或中度肝功能不全患者 140 mg 依洛尤单抗单次皮下给药后，观察到平均 Cmax降低 20-3
0%，平均 AUC 降低 40-50%；但是，这些患者无需调整剂量。妊娠尚未研究妊娠对依洛尤单抗药代动力学的影响[参见孕妇及哺乳期
妇女用药]。药物相互作用研究在合并使用高强度他汀类治疗的患者中，观察到依洛尤单抗的 Cmax和 AUC 降低大约 20%。这一差异
不具有临床意义，不影响给药推荐。【是否OTC】否【核准日期】2018-07-31【修改日期】2022-03-19重磅：CHMP 认
同依洛尤单抗可预防心肌梗死和脑卒中2018-03-30 15:22来源：http://www.dxy.cn/丁香园作者：卓雅玛丽字
体大小-|+美国加利福尼亚州千橡城，日前– 安进公司宣布，欧洲药品管理局 (EMA) 人用药品委员会 (CHMP) 对于在 Rep
atha?（依洛尤单抗）产品标签中增加一项新适应症持肯定意见，即 Repatha 可用于已有动脉粥样硬化性心血管疾病（心肌梗死、脑
卒中或外周动脉疾病）的成人患者，通过降低 LDL-C 水平从而降低心血管风险。该产品标签的更新，基于 Repatha 心血管结局研
究 (FOURIER) 的阳性结果。标签中同时包括了在他汀类药物最大耐受治疗的基础上，可额外降低和预防心梗、脑卒中和冠状动脉血运重
建的数据。依洛尤单抗的心血管结局研究显示：在平均 26 个月的随访期间，接受依洛尤单抗和他汀类治疗的患者与接受安慰剂和他汀类治疗的
患者相比，心梗发作风险降低 27%，脑卒中风险降低 21%，冠状动脉血运重建术风险降低 22%。公司研发执行副总裁肖恩 哈珀医学博
士称：「我们欢迎 CHMP 在欧洲产品标签中增加这项新的适应症，认可了依洛尤单抗在成人心血管疾病患者中，预防发生影响生活的事件（例
如心梗和脑卒中）的作用。」同时，肖恩 哈珀博士还指出：「目前，美国的产品标签已包括了 FOURIER 研究的数据，预计在接下来的数
月内，将对欧洲产品标签进行更新。我们将继续在全球范围内与各支付方合作来确保较高风险的患者能获得这一治疗。此外，我们也重视并支持包括
临床医师、倡导者和支付方在内的各利益相关方的努力，共同为需要 PCSK9 抑制剂治疗的患者减少获取药物的障碍，使更多的患者能够负担
得起这种治疗。」目前，有权批准欧盟药品的欧洲委员会 (EC) 将审核 CHMP 的肯定性意见。如果获得批准，Repatha 在欧洲
的集中上市授权将包括这一新适应症。作为欧洲经济区 (EEA) 成员的挪威、冰岛和列支敦士登将根据 EC 的决议来采取相应的决定。2
017 年 12 月 1 日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 在对安进公司递交的补充生物制剂许可申请进行优先审核后，批准了依洛
尤单抗的一项新适应症，即依洛尤单抗可用于已有动脉粥样硬化性心血管疾病成人患者来预防心肌梗死、脑卒中和冠状动脉血运重建。依洛尤单抗是
第一个获批此类适应症的 PCSK9 抑制剂。依洛尤单抗心血管结局研究（FOURIER）：主要研究结果依洛尤单抗心血管结局研究（FO
URIER）在 27564 例患者中开展，研究结果表明在优化的他汀治疗基础上加用依洛尤单抗，可使由关键次要复合终点（至首次心脏病发
作、脑卒中或心血管死亡的时间）所反映的主要心血管不良事件（MACE）显著降低 20%（p<0.001）。研究还发现主要复合终点（包
括因不稳定型心绞痛住院、冠状动脉血运重建、心肌梗死、脑卒中或心血管死亡）的风险显著降低 15%（p<0.001）。主要和关键次要复
合终点的风险降低幅度均随着时间推移而增大，最早在 6 个月时即开始出现稳健的获益，直至 2.2 年（研究中位随访时间）获益不断增加
。依洛尤单抗能使已有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者心肌梗死风险降低 27%（名义 p<0.001）、脑卒中风险下降 21%（名义
p = 0.01）以及冠状动脉血运重建的风险下降 22%（名义 p<0.001）1。这一结果与其他强效降低 LDL-C 的研究结果
保持一致，本研究未观察到对心血管死亡率的影响。同样地，也未观察到对因不稳定型心绞痛而住院的影响。2-6本研究的依洛尤单抗安全性数据
与另两项针对原发性高脂血症患者（包括杂合子型家族性高胆固醇症，HeFH）的对照研究（12 周及 52 周）的安全性数据基本一致。依
洛尤单抗心血管结局研究（FOURIER）的研究设计FOURIER（Further Cardiovascular?OUTcomes?
Research with PCSK9?Inhibition in Subjects with?Elevated?Risk）是一项
在多个国家开展的随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床研究，旨在评价 Repatha 联合高强度或中等强度他汀治疗与安慰剂联合他汀治
疗相比是否能够进一步减少心血管事件。MACE 复合终点（硬终点）为本研究关键次要终点（至心血管死亡、心肌梗死或脑卒中的时间）。扩展
MACE 复合终点为本研究主要终点（至心血管死亡、心肌梗死、脑卒中或因不稳定型心绞痛住院或冠状动脉血运重建的时间）。本研究由全球
范围内超过 1300 个研究中心共同参与完成。筛选合格的高脂血症（LDL-C ≥ 70 mg/dL 或非高密度脂蛋白胆固醇 [非
HDL-C] ≥ 100 mg/dL）且已有心血管疾病患者被随机分配接受 Repatha 皮下给药，140 mg 每两周一次或 4
20 mg 每月一次，同时联合高强度或中等强度的有效剂量他汀；或安慰剂皮下注射，每两周一次或每月一次，同时联合高强度或中等强度他汀
。方案中规定的他汀治疗至少为每天 20 mg 阿托伐他汀或等效药物，并建议在允许的情况下使用至少 40 mg 阿托伐他汀或等效药物
。本研究为事件驱动型，研究持续直至至少 1630 例患者出现关键次要终点。Repatha?(依洛尤单抗) 是一种人单克隆免疫球蛋白
G2 (IgG2)，针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素 kexin 9 型 (PCSK9)。Repatha 与 PCSK9 结合，抑制循环 PCSK9 与低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR）的结合，从而阻止 PSCK9 介导的 LDLR 降解，使得 LDLR 可重新循环回至肝细胞表面。通过抑制 PCSK9 与 LDLR 的结合，Repatha 增加了能够清除血液中的 LDL 的 LDLR 的数量，从而降低 LDL-C 水平。7Repatha 已在超过 60 个国家和地区获批，包括美国、日本、加拿大以及欧盟所有 28 个成员国。在其他国家的申请目前正在进行中。关于 Repatha?（evolocumab 依洛尤单抗）Repatha?(依洛尤单抗) 是一种人单克隆免疫球蛋白 G2 (IgG2)，针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素 kexin 9 型 (PCSK9)。Repatha 与 PCSK9 结合，抑制循环 PCSK9 与低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR）的结合，从而阻止 PSCK9 介导的 LDLR 降解，使得 LDLR 可重新循环回至肝细胞表面。通过抑制 PCSK9 与 LDLR 的结合，Repatha 增加了能够清除血液中的 LDL 的 LDLR 的数量，从而降低 LDL-C 水平。7Repatha 已在超过 60 个国家和地区获批，包括美国、日本、加拿大以及欧盟所有 28 个成员国。在其他国家的申请目前正在进行中。参考文献1. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al, for the FOURIER Steering Committee and Investigators.?N Engl J Med. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. 2017;376:1713-22.2. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.3.?LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.4.?ederson TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.5.?Search Collaborative Group. Lancet 2010;376:1658–69.6.?Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015;372:2387-2397.7.?Repatha? U.S. Prescribing Information. Amgen.8.?World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs) fact sheet.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/. Accessed October 30, 2017 |
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