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伴有淋巴样间质的微结节型胸腺瘤，手术切除是主要的治疗方式，目前未见复发或转移报道。病理诊断中经常需要同AB型胸腺瘤、胸腺囊肿、淋巴上皮样癌等疾病进行鉴别。
本文将由重庆大学附属涪陵医院王学利医生为大家带来伴有淋巴样间质的微结节型胸腺瘤病例1例及相关知识点复习。 患者男性，50岁，因体检发现前上纵隔占位2周于2022年7月19日入院。患者体检行胸部CT检查发现前上纵隔占位，大小约17㎜×24㎜，无胸闷胸痛、咳嗽、咳痰、眼睑下垂、四肢乏力等特殊不适，门诊以前上纵隔结节收入院。门诊胸部增强CT提示胸腺瘤伴囊变？胸腺囊肿？其他？完善术前准备，于全麻下开胸探查术，术中见肿物位于升主动脉前上方，呈囊性，大小约3cmx3cmx2cm。术中冰冻结果回示（纵隔）考虑胸腺瘤伴囊性变。患者出院后定期复查胸部CT查看术后肺部恢复情况。大体见灰黄灰褐色软组织一块，体积6cm×5cm×2cm，切面可见一囊性肿物，体积3cm×2cm×2cm，囊壁灰白灰褐色，较光滑，囊壁厚0.2-0.3cm。镜下见丰富的淋巴细胞间质见散在上皮细胞团，肿瘤细胞形态温和，未见明显异型性和核分裂象；肿瘤细胞免疫组化CK19、CK-P、P63呈（+），TTF1和CD117呈(-)；间质细胞免疫组化CD1a(郎格罕细胞+)；CD20(B细胞+)；CD3(T细胞+)；CD5(T细胞+)；肿瘤细胞增殖指数Ki-67约5％。最终诊断（纵隔肿物）伴有淋巴样间质的微结节型胸腺瘤。图1
肿瘤大体呈囊实性； 
图2
低倍镜下肿瘤由多发散在或融合的上皮样细胞结节及丰富的淋巴细胞间质组成；高倍镜下上皮性结节由梭形或卵圆形细胞组成，胞核呈卵圆形，核仁不明显，缺乏非典型性及核分裂象，上皮内淋巴细胞稀少；间质淋巴细胞丰富； 
图3 肿瘤细胞CK和CK19呈阳性； 
图4 肿瘤细胞P63呈核阳性；间质见散在CD1a阳性细胞，提示为朗格汉斯细胞； 
图5 间质细胞CD3呈阳性，提示为T淋巴细胞；CD20呈阳性提示为B淋巴细胞； 
图6 间质细胞TdT阴性，提示为成熟T淋巴细胞；肿瘤细胞增殖指数低表达，Ki67约5%； 胸腺是重要的T细胞孵育器官，胸腺瘤是胸腺最常见肿瘤，一种起源于胸腺上皮细胞肿瘤，可分为A、AB、B1、B2和B3型等，肿瘤常伴有淋巴细胞浸润，常为未成熟的淋巴细胞。但有一些罕见肿瘤具有类似A型胸腺瘤上皮细胞微结节，其周围浸润淋巴细胞为成熟B淋巴细胞，且形成具有明显生发中心的淋巴滤泡，被称为伴淋巴样间质的微结节型胸腺瘤(micronodular thymoma with lymphoid stroma，MNT)。按照WHO(2015)胸腺上皮性肿瘤分类是一种交界性或生物学行为未定肿瘤，诊断主要标准是梭形或卵圆形上皮结节，结节周围被淋巴细胞间质环绕，次要标准是淋巴间质中见淋巴滤泡，单克隆B细胞及浆细胞少见。WHO（2021）胸腺肿瘤分类变化不大。MNT临床上罕见，约占胸腺瘤1%-5%，首次由Suster和 Moran等1999年报道18例，认为是一种伴有B淋巴细胞增生梭形细胞胸腺瘤。在WHO(2004)胸腺肿瘤分类单独将其列为一种罕见器官样胸腺瘤亚型。文献报道大部分位于前纵隔，但也有异位MNT报道，Masaoka分期多为Ⅰ期和Ⅱ期。男性患者略多见，男女比为1.5：1，好发于中老年患者，发病年龄在41-95岁间，未见儿童或青少年病例报道。与其他常见胸腺瘤不同，常为影像学检查偶然发现，少数病例可表现为重症肌无力。影像学或大体检查肿瘤可为囊实性，且囊性成分可为多房结节。目前MNT组织起源尚未阐明，但其髓质样上皮细胞表明其可能是B淋巴细胞增生背景下A型胸腺瘤变异型。据文献报道A型胸腺瘤和MNT肿瘤上皮显示类似的组织学和免疫表型，具有逐渐转变区域，推测它们共同来源于胸腺髓质上皮。此外研究发现33%病例含有单克隆B淋巴细胞群间质，而胸腺淋巴细胞增生或其他类型胸腺瘤为多克隆淋巴细胞。鉴于其单克隆淋巴细胞间质被认为MNT可能是纵隔淋巴瘤的前驱病变。大体一般境界清楚，表面见包膜，肿瘤呈实性，多伴有囊性变。MNT具有独特组织学表现，该肿瘤特征性组织学形态由多发散在或融合的上皮样细胞结节及丰富的淋巴细胞间质组成；上皮性结节由梭形或卵圆形细胞组成，胞核呈卵圆形，核仁不明显，缺乏非典型性及核分裂象，上皮内淋巴细胞稀少；无胸腺小体和血管周围间隙；包膜下常常有明显的微囊肿和大囊肿区，可出现腺样或花环状结构，其免疫表型与梭形肿瘤细胞相反，但与肿瘤囊性成分被覆上皮免疫表型较一致，推测囊肿可能是由腺样结构分泌物潴留扩张形成。淋巴细胞间质内常可见典型淋巴滤泡形成，部分见Castleman病样改变，即生发中心透明变性伴套区细胞洋葱皮样排列；免疫组化示间质淋巴细胞主要是成熟B淋巴细胞及少许未成熟T细胞，后者常出现在上皮结节周围，结节内亦可见极少散在未成熟T细胞，但随后报道中淋巴细胞成分常由B和T淋巴细胞混合组成。在上皮样细胞巢中散在分布CD1a和S-100阳性的朗格汉斯细胞（LCS），最近研究提示其在MNT淋巴样间质增生发病机制中起着重要作用，可能是某种未知肿瘤抗原引发免疫反应促进LCS迁移和成熟。免疫组化标记示MNT中上皮成分CKpan、P63、CK5/6和CK19等呈阳性，而EMA、CD117、TTF-1等呈阴性，提示该瘤可能来源于髓质胸腺上皮；间质多数淋巴细胞为CD20阳性B细胞，间质内还混杂许多CD3阳性而TdT阴性成熟T细胞；EBV感染与MNT关系不明，曾有文献报道间质少量淋巴细胞EBER阳性表达，但仍需进一步验证。 多数研究资料表明MNT为偏良性肿瘤，但也有恶性文献报道。伴有淋巴样间质微结节型胸腺癌是MNT对应的恶性肿瘤，具有与 MNT相似临床特征。Tateyama等通过11例伴有淋巴细胞间质微结节型胸腺上皮肿瘤的形态学分析研究，提出该类肿瘤是一组从良性到恶性的形态学谱系，并首次提出了组织学分级系统。1 级：梭形细胞为主，肿瘤细胞学温和，无核分裂象，CD5呈阴性；2级：梭形及多角形细胞混合，细胞轻度异型性，无核分裂象，CD5阴性；3级：多角形细胞为主，细胞中度异型性，核分裂象≤2 /10HPF，CD5局灶阳性；4级：多角形细胞为主，细胞重度异型性，核分裂＞2 /10HPF，CD5弥漫阳性。研究认为1级为良性肿瘤，3级肿瘤其细胞异型性尚不足以诊断为癌，且间质缺乏厚纤维带，存在血管周围间隙等都与胸腺癌的诊断矛盾。4级肿瘤为恶性肿瘤，具有淋巴上皮样癌特征。此外MNT可与其他胸腺瘤混合存在，较常见的是A型及AB型胸腺瘤。①AB型胸腺瘤：由缺少淋巴细胞间质的A型成分和富于淋巴细胞的B样成分混合组成，上皮样细胞在淋巴间质中杂乱片状分布，且淋巴样间质常为未成熟T淋巴细胞；MNT呈明显微结节生长方式，形成巢或索样等结构，缺乏小叶结构及厚纤维带，淋巴样间质中无上皮细胞网存在。 ②胸腺囊肿：大部分MNT含有囊性区域，可能表现为胸腺囊肿。胸腺囊肿纤维性囊壁被覆上皮，其内可见胸腺组织，可有或无胸腺小体。血管周围囊肿性改变及囊壁无被覆上皮是鉴别胸腺囊肿及MNT中囊性结构重要的组织学表现。 ③伴有转移性癌或肉瘤成分的淋巴结：尤其是内镜下取的小活检标本，大量B淋巴细胞可能被误认为是伴有转移性癌或肉瘤的纵膈淋巴结。患者通常无肿瘤病史，梭形细胞温和的细胞学表现，无核分裂象，可提示为该肿瘤可能性。实性结节内见到散在T淋巴细胞及梭形细胞角蛋白阳性更进一步支持该诊断。 ④伴淋巴样间质的微结节型胸腺癌：临床表现出与侵袭性生长相应症状，肿瘤以实性多见，可见浸润临近胸膜或肺组织；镜下结构与MNT相似，微结节内肿瘤细胞异型性明显，核分裂象易见，间质缺乏未成熟的T细胞，常伴包膜侵犯及坏死，上皮细胞CD5和CD117阳性。值得注意可能会存在低级别至癌的过渡区域，也支持此类型胸腺癌可能是由MNT恶变而来，进而支持伴有淋巴样间质的微结节型胸腺肿瘤是一组肿瘤谱系观点。提示恶性组织学改变包括非典型泡状核、显著嗜酸性核仁、大量嗜酸性胞浆、粉刺样坏死、核分裂象增多(5-14个/10HPF)等。 ⑤淋巴上皮样癌：该肿瘤特点也是肿瘤细胞岛状增生，周围围绕密集的淋巴样间质。但淋巴上皮样癌常出现中央粉刺样坏死，肿瘤细胞具有明显细胞异型性及明显核仁，核分裂象常见，排列成片状、岛状或条索状结构，癌团间淋巴细胞常为成熟T淋巴细胞和浆细胞浸润，免疫组化检测TdT和EBV有助于鉴别。 ⑥胸腺原发黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(extranodal marginal
zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue，MALT淋巴瘤)：MNT可能是其前驱病变，研究分析B淋巴细胞可呈单克隆性增生，提示上皮样肿瘤细胞可表达某种对树突状细胞和B细胞等有趋化作用因子，这种特殊趋化因子的表达促进单克隆B细胞增生，继而可进展为B细胞淋巴瘤。MALT淋巴瘤可见残存胸腺组织及淋巴上皮病变，必要时可行基因重排加以鉴别。 ⑦微小胸腺瘤：属于胸腺上皮性肿瘤，需在显微镜下可见，临床及影像学检查不易发现，常伴有重症肌无力症状，病变微小(直径常小于1cm)，病灶可多发，组织学上肿瘤细胞大小一致或呈明显多形性，其组织形态与胸腺瘤相似，上皮内常缺乏未成熟T淋巴细胞，其间质背景为胸腺组织学而非肿瘤性背景，无CD20阳性的B淋巴细胞。WHO（2021）胸腺肿瘤分类中已摒弃不用该分类。 与其他类型的胸腺瘤一样，手术切除是主要的治疗方式，目前未见复发或转移报道。MNT预后较好。研究认为肿瘤内朗格汉斯细胞介导免疫反应有助于改善患者预后。研究示肿瘤呈囊实性表现预后大多较好，而呈实性且有包膜侵犯具有较高风险指数。对于恶性病例临床表现为侵袭性生长的相应症状，肿瘤主要浸润临近胸膜或肺组织，肿瘤多呈实性。 [1]徐滨,王慧,胡营营,张洪艳,岳振营,董艳光.伴淋巴样间质的微结节型胸腺瘤1例报道[J].肿瘤防治研究,2017,44(11):783-784.[2]张冬梅,魏建国,方三高,梁文清.4例伴淋巴样间质的微结节性胸腺瘤的临床病理分析[J].诊断病理学杂志,2019,26(09):562-565.[3]温祥.伴淋巴样间质的微结节型胸腺瘤2例报道[J].诊断病理学杂志,2015, 22(12):790-791.[4]丁妍,杨会钗,刘畅,刘月平.伴淋巴样间质的微结节型胸腺瘤2例并文献复习[J].临床与实验病理学杂志,2018,34(02):210-213. DOI: 10.13315/j.cnki. cjcep.2018.02.021.[5]陈骏,陈亭亭,吴鸿雁,何建,周强,黄勤.伴淋巴样间质的微结节型胸腺瘤2例并文献复习[J].临床与实验病理学杂志,2014,30(07):766-770.DOI:10.13315/ j.cnki.cjcep.2014.07.015.[6]徐滨,胡营营,王慧,张洪艳,岳振营,董艳光.伴淋巴样间质的微结节型胸腺瘤2例临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志,2018,34(04):456-458.DOI:10. 13315/j.cnki.cjcep.2018.04.025.[7]朱亚平,宋鹏涛,石麒麟,夏慧,张晓岚,朱文娟,陆敏雅,姚佳凯.伴淋巴样间质的微结节型胸腺瘤临床病理分析[J].浙江实用医学,2018,23(02):111-113+157.DOI:10.16794/j.cnki.cn33-1207/r.2018.02.013.[8]王小燕,许梅,史立纲,丁胭脂,成琼,赵跃武.伴淋巴样间质的微结节型胸腺瘤临床病理学分析[J].中华病理学杂志,2017,46(12):837-840.[9]何雪,沈勤,王璇,陆珍凤,石群立,吴波,周晓军,印洪林.伴淋巴样间质微结节型胸腺瘤6例临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志,2018,34(05):531-534. DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2018.05.013.[10]徐园园,赖均鹏,毛荣军,谢乐,韩福兰,吴燕杏,曾敏.伴有淋巴样间质的微结节型胸腺瘤2例并文献复习[J].临床与病理杂志,2018,38(06):1362-1368.[11]刘水仙,李时荣,宝鲁日,徐晓艳.伴有淋巴样间质的微结节型胸腺瘤4例报道[J].诊断病理学杂志,2017,24(11):818-823.[12]王丽萍,眭玉霞,晋龙,罗敏,陈志忠,陈小岩.伴有淋巴样间质的微结节型胸腺瘤6例临床病理分析[J].诊断病理学杂志,2018,25(08):560-563.[13]王立娟,曹友德,曾敏,邹凌凤,曹晓静.伴有淋巴样间质的微结节型胸腺瘤临床病理特征及文献复习[J].重庆医学,2019,48(17):2983-2987.[14]朱长仁,顾学文,肖芹,张子兰,徐清,周志毅.微结节性胸腺瘤伴淋巴样间质3例临床病理观察[J].临床与病理杂志,2017,37(03):462-466.[15] Tateyama H , Saito Y , Fujii Y , et al. The spectrum of micronodular epithelial tumours with B-cell hyperplasia[J]. Histopathology, 2001, 38(6):519-527.
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