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今天说的这个降血脂新药，效果着实有点儿夸张。 近日，针对脂蛋白（a）的降血脂药物olpasiran的II期临床试验结果公布于《新英格兰医学杂志》上。 这项名为OCEAN[a]-DOSE的临床试验，由美国哈佛医学院布列根和妇女医院的研究人员完成。通过对281名已被确诊为动脉粥样硬化且脂蛋白（a）水平超过150 nmol/L的患者数据进行分析，研究人员发现，与安慰剂组相比，每12周接受75mg或更高剂量olpasiran的患者，在治疗36周时血液中脂蛋白（a）水平下降超过95%，几乎所有患者的脂蛋白（a）恢复正常水平。最常见治疗相关副作用为注射部位反应如疼痛，但程度不严重[1]。
论文首页截图 脂蛋白（a）在肝脏中合成，是一种与载脂蛋白 (a) 结合的低密度脂蛋白胆固醇样颗粒。越来越多的流行病学以及遗传学研究表明，血液中脂蛋白（a）水平较高与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、钙化性主动脉瓣狭窄风险增加之间存在显著关联，脂蛋白（a）已成为ASCVD新型标志物以及潜在的治疗靶点。而据统计，全球有20%-25%的人脂蛋白（a）超过标准水平（125 nmol/L）[1,2]。 但是，目前市场上已有的降脂药物如他汀、依折麦布，均无法有效大幅降低脂蛋白（a）水平，而且改善生活方式对脂蛋白（a）水平的影响也是微乎其微[1]。
脂蛋白（a）[2] olpasiran是由安进公司（Amgen）研发的一种靶向脂蛋白（a）的小干扰RNA（siRNA）药物，能够通过减少载脂蛋白（a）的表达来阻止脂蛋白（a）在肝细胞内的组装，从而来降低血液中脂蛋白（a）的浓度[1,2]。 此次OCEAN[a]-DOSE试验，目的则是评估不同剂量下给药olpasiran的疗效、安全性。 研究共纳入281名已被确诊为动脉粥样硬化且脂蛋白（a）浓度超过150 nmol/L的患者，平均年龄为61.9岁，女性占32%。这些患者被随机分配接受四种剂量的olpasiran（每12周10mg，每12周75mg，每12周225mg，每24周225mg）或安慰剂治疗，以皮下注射方式给药。在长达48周的治疗期后，对患者进行至少24周的随访以进一步观察安全性。 先来看olpasiran的降血脂效果。 所有患者的基线脂蛋白（a）中位浓度为260.3 nmol/l。在36周时，较基线相比，安慰剂组患者血液中脂蛋白（a）水平升高3.6%，而4组接受不同剂量olpasiran的患者血液中脂蛋白（a）水平均显著降低。 在36周时，接受每12周10mg剂量olpasiran药物治疗的患者脂蛋白（a）水平降低70.5%（安慰剂调整后）；接受每12周75mg或225mg剂量olpasiran药物治疗的患者，脂蛋白（a）水平则可降低达97.4%、101.1%（安慰剂调整后）；接受每24周225 mg剂量olpasiran药物治疗的患者脂蛋白（a）水平降低100.5%（安慰剂调整后）。 从另一个角度来看，所有接受每12周75mg或225mg剂量olpasiran药物治疗的患者（100%），脂蛋白（a）水平均达到正常标准（＜125 nmol/L）；在接受最小剂量以及每周225mg剂量的患者中，分别有67%、98%人的脂蛋白（a）水平达到正常标准。 与安慰剂相比，olpasiran药物治疗降低脂蛋白（a）的效果 除了脂蛋白（a），研究人员还考察了olpasiran药物对其它血脂成分的影响。 在36周时，与安慰剂组相比，接受olpasiran药物治疗的患者低密度脂蛋白胆固醇水平降低22.6%-24.8%，载脂蛋白B水平降低16.7%-18.9%。
不同剂量olpasiran药物治疗对脂蛋白（a）、LDL、载脂蛋白B水平的影响 再看olpasiran的安全性。在接受olpasiran药物治疗的患者中，最常见的治疗相关不良事件是注射部位反应，主要表现为疼痛。 不过，总体耐受良好。不管是在治疗期间还是随访期间，不同剂量olpasiran药物治疗组与安慰剂组所报告的不良事件总体发生率无显著差异。具体而言，在olpasiran药物治疗组与安慰组中，高血糖、新发或恶化糖尿病、肌肉疼痛发生率相近，与肝脏和肾脏相关的不良事件、血小板减少症和周围神经病变都很罕见。
olpasiran治疗与安慰剂治疗的不良事件发生率相近 根据这项II型临床研究的数据来看，降脂新药olpasiran可谓是一剂“猛药”，表现十分亮眼。对于脂蛋白（a）浓度较高的动脉粥样硬化患者来说，每12周75mg或更高剂量的olpasiran药物治疗能够显著且大幅度降低脂蛋白（a）浓度，同时具有良好的安全性。 当然，olpasiran在未来仍要接受更多的考验，需要更大规模、更长时间的临床试验来验证其疗效。  参考文献： [1]https://www./doi/10.1056/NEJMoa2211023 [2]Duarte Lau F, Giugliano RP. Lipoprotein(a) and its Significance in Cardiovascular Disease: A Review. JAMA Cardiol. 2022;7(7):760–769. doi:10.1001/jamacardio.2022.0987 |
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