达格列净、恩格列净、卡格列净......SGLT2 抑制剂怎么选？怎么用？

钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制剂是一种新型降糖药。

SGLT2 抑制剂的研发起源于 1835 年法国化学家从苹果树皮中分离的根皮苷。在过去的十年中，出现多种 SGLT2 抑制剂，这些药物包括达格列净、卡格列净、恩格列净、艾托格列净、伊格列净（Ipragliflozin）、托格列净（Tofogliflozin）、鲁格列净（Luseogliflozin）、瑞格列净（Remogliflozin）和索格列净（Sotagliflozin）等^[1]。

目前，在我国上市临床应用的主要有达格列净、卡格列净、恩格列净和艾托格列净。

目前国内外研究表明，该类药物不仅仅用于降血糖，EMPA-REG OUTCOM、CANVAS 和 DECLARE-TIMI58 三项 CVOT 研究 ^{[2 ~ 4]} 均表明 SGLT2 抑制剂对糖尿病患者具有良好的心血管安全性，尤其是降低心衰住院风险。

因此，目前将 SGLT2 抑制剂的应用转向心衰治疗领域，为心衰的治疗提供了新选择。最新的心衰指南/专家共识均把该类药物列入首选治疗药物之一。

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不同制剂的特点比较

图片来源：《心力衰竭 SGLT2 抑制剂临床应用的中国专家共识》^[5]

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各药物目前的临床定位

下述情况中适用（列出的具体药物经安慰剂对照临床试验表明疗效显著）：

（1）推荐合并 ASCVD、经二甲双胍治疗后血糖仍不达标的 2 型糖尿病患者应用恩格列净、卡格列净和达格列净；

（2）推荐合并心衰、经二甲双胍治疗后血糖仍不达标的 2 型糖尿病患者，应用恩格列净、卡格列净、达格列净和艾托格列净；

（3）eGFR < 60 mL/（min·1.73m²）的患者，推荐应用卡格列净、达格列净和恩格列净；(具体剂量及适用范围见后文）

（4）对于使用 2 种口服降糖药 (如二甲双胍和磺脲类药物) 血糖仍不达标，但由于某些原因不适合二甲双胍及胰岛素联合治疗的患者，可将本类药物作为选择；

（5）对于二甲双胍及胰岛素联合治疗血糖不达标，但禁用 GLP-1 受体激动剂，且增加胰岛素剂量会导致体重增加的患者，可将本类药物作为选择。

（6）对于采用二甲双胍后血糖控制不佳，不愿/不能采用注射治疗，且体重增加和低血糖风险高的患者，可将本类药物作为选择。

备注：不管治疗的初始效果如何，多数 2 型糖尿病患者的血糖水平随病程延长而逐渐升高。因此，多数患者需加用药物 (加用另一种口服药或注射药物，或将治疗方案调整为胰岛素)。尚不清楚各类联合用药方式长期益处及风险有无明显差别。应根据患者病情的特点、意愿以及经济承担能力采取个体化治疗。

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心/肾领域应用的最新指南共识推荐情况

（1）中国中国心力衰竭中心联盟专家委员会，2022 年 8 月发表的《心力衰竭 SGLT2 抑制剂临床应用的中国专家共识》关于 SGLT2i 抑制剂临床应用推荐地位如下表。

图源：根据文献整理

（2）2022 年 4 月加拿大心脏病学会发表的关于 SGLT2i 降低成人心肾风险的实践建议汇总^[6]。

来源：2022 Canadian Cardiovascular Society Guideline for Use of GLP-1 Receptor Agonists and SGLT2 Inhibitors for Cardiorenal Risk Reduction in Adults[J]. Elsevier Inc. 2022. 4. 21

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肾脏结局获益

有越来越多的试验评价了 SGLT2 抑制剂使用者的微血管结局。

一篇 meta 分析纳入了 3 项重大 CVD 结局的试验^[7]，发现恩格列净、卡格列净和达格列净抑制了糖尿病肾病的进展（定义为进展至大量白蛋白尿、血清肌酐水平倍增、开始肾脏替代治疗，或肾脏疾病引起死亡），在确诊 ASCVD 患者或有多项 CVD 危险因素的患者中观察到类似的作用。

SGLT2 抑制剂减少肾病新发或恶化的机制可能涉及多方面因素，但有人认为主要与其对肾血管的直接作用有关。由于研究的持续时间相对较短，且患者的血糖水平相比安慰剂组仅轻度改善，所以相对晚期肾病减少的原因不太可能是血糖水平降低。

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除血糖、心肾的额外获益

对于糖尿病合并确诊 CVD 的患者，SGLT2 抑制剂可能可降低总体死亡率。一篇 meta 分析纳入 5 项试验^[8]，在糖尿病合并 CVD 的患者中比较了 SGLT2 抑制剂 (卡格列净、达格列净、恩格列净、艾托格列净、索格列净) 和安慰剂，结果显示，SGLT2 抑制剂降低了全因死亡率 (96/1000 vs 113/1000；OR 0.84，95%CI 0.74-0.96)。

SGLT2 抑制剂可减轻体重。体重减轻似乎可长时间维持。一项针对更长期 (1-2 年)、比较 SGLT2 抑制剂与安慰剂试验的 meta 分析显示，SGLT2 抑制剂组患者体重比安慰剂显著减轻^[9]。

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在 2 型糖尿病中的用法用量

（1）卡格列净

卡格列净在每日第一餐前口服给药。初始剂量为一次 100 mg、一日 1 次，对于 eGFR ≥ 60 且需要严格血糖控制的患者，根据患者血糖控制情况可增加至 300 mg/d 以达到降糖目标。

对于 eGFR 为 45 ~ 59 mL/（min·1.73m²）的患者，剂量不应超过 100 mg/d。重度肝损害患者不推荐使用卡格列净。对于轻、中度肝损害患者，无需调整剂量。

（2）达格列净

2 型糖尿病：起始剂量 5 mg，每日一次，晨服，不受进餐限制。对于需要加强血糖控制且可以耐受 5 mg 的患者，剂量可以增加至 10 mg 每日一次。

心衰：一次 10 mg，一日 1 次，可在一天中的任何时间口服给药，可空腹或随餐服用。

不推荐将该药用于有活动性膀胱癌的患者。对严重肝功能降低的患者，推荐起始剂量为 5 mg。目前该药在有重度肝损害的糖尿病患者中的使用经验尚不足。

（3）恩格列净

2 型糖尿病：早晨口服，一日 1 次，可空腹或随餐服用。起始剂量为 10 mg/d，可增加至一次 25 mg、一日 1 次以达到降糖目标。eGFR 大于 30 但小于 45 mL/(min·1.73m²) 的患者若服用恩格列净，则剂量不应超过 10 mg。

心衰：一次 10 mg、一日 1 次，可空腹或随餐服用。

恩格列净可用于肝损伤患者，但重度肝损害的治疗经验有限，不推荐用于重度肝损害的患者。

（4）艾托格列净

艾托格列净是在早晨口服，一日 1 次，可空腹或随餐使用。起始剂量为 5 mg、一日 1 次。可增加至最大剂量 15 mg、一日 1 次以达到降糖目标（有相关临床试验结果支持，但说明书中无此推荐）。

若使用艾托格列净的患者 eGFR 持续下降至 60 mL/（min·1.73m²）以下，如果用药原因仅为治疗高血糖，则应停药。

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不良反应

泌尿生殖道：（1）感染：女性发生率较高（10 ~ 15%）^[10]；（2）膀胱癌：临床试验结果使用达格列净患者中报道 10 例膀胱癌，还需进一步研究明确。

低血压：SGLT2 抑制剂可引起渗透性利尿及血管内容量缩小。对于老年患者或者同时接受利尿剂、ACEI 或 ARB 的患者，SGLT2 抑制剂可能引起有症状的低血压。

急性肾损伤：有上市后报告称在接受卡格列净或达格列净治疗的患者中出现急性肾损伤，其中一些患者需要住院和透析。在 101 例上报给美国 FDA 可能与 SGLT2 抑制剂有关的急性肾损伤病例中，约有一半发生在启用该药的 1 个月内，大多数患者在停用该药后改善^[11]。部分急性肾损伤患者也许曾有容量不足、低血压或使用可影响肾脏的其他药物。尚不清楚这些报道中是否有任何患者已有慢性肾脏病。

骨折：尤其是老年人中仅使用药物 12 周后发生的骨折，可能是由直立性低血压导致的体位性头晕及跌倒所致。SGLT2 抑制剂可能对骨密度也有不利影响。目前报道的卡格列净发生骨折风险较多。

非高血糖的糖尿病酮症酸中毒：可能增加非高血糖的 DKA 的风险。如果任何接受 SGLT2 抑制剂的患者出现恶心、呕吐或不适，应监测其血酮，确诊为酮症酸中毒后应停用 SGLT2 抑制剂。

截肢：与一些口服及注射型糖尿病治疗药物相比，SGLT2 抑制剂 (尤其是卡格列净) 可能会增加截肢的风险，建议综合考虑风险谨慎处方。

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注意事项

• 禁忌症：1 型糖尿病；既往 DKA 病史。
  

• 对于基线时肾病较严重的患者，SGLT2 抑制剂改善血糖的效果不明显，治疗高血糖时，当 eGFR < 30 mL/（min·1.73m²）时应停用所有 SGLT2 抑制剂。而用于治疗肾病时，在通过透析开始肾脏替代治疗前，SGLT2 抑制剂对 eGFR ≥ 30 mL/（min·1.73m²）的患者有明确的肾脏益处和持续性肾保护作用。

说明书中对于肾功能不全患者的用药推荐

• 初始治疗后，应基于耐受情况、不良反应及血糖评估（患者自我血糖监测和/或 HbA1c）决定是否增加剂量（通常在 4 ~ 12 周后）。

• 在开始使用 SGLT2 抑制剂之前，应评估患者的血容量状态及肾功能（血清肌酐及 eGFR）。应在开始使用 SGLT2 抑制剂之前纠正低血容量。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

策划 | 戴冬君

首发 | 丁香园内分泌时间

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参考文献（上下滑动查看）

[1] Clar C, Gill JA, Court R, Waugh N. Systematic review of SGLT2 receptor inhibitors in dual or triple therapy in type 2 diabetes. BMJ Open 2012; 2.

[2] ZinmanB, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortalityin Type2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2015, 373(22) : 2117-2128.

[3] Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events inType2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2017, 377(7):644-657.

[4] Wiviott SD, RazI, Bonaca MP, et al. DECLARE-TIMI58 Investigators.Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes [J] . N Engl J Med, 2019, 380(4):347-357.

[5] 中国心力衰竭中心联盟专家委员会. 心力衰竭 SGLT2 抑制剂临床应用的中国专家共识 [J]. 临床心血管病杂志,2022,38(8) : 599-605 .

[6] 2022 Canadian Cardiovascular Society Guideline for Use of GLP-1 Receptor Agonists and SGLT2 Inhibitors for Cardiorenal Risk Reduction in Adults[J]. Elsevier Inc. 2022. 4.21

[7] Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials[J]. Lancet 2019; 393:31.

[8] Kanie T, Mizuno A, Takaoka Y, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, glucagon-like peptide 1 receptor agonists and sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors for people with cardiovascular disease: a network meta-analysis[J]. Cochrane Database Syst Rev 2021; 10:CD013650.

[9] Foote C, Perkovic V, Neal B. Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes[J]. Diab Vasc Dis Res 2012; 9:117.

[10] Nyirjesy P, Zhao Y, Ways K, Usiskin K. Evaluation of vulvovaginal symptoms and Candida colonization in women with type 2 diabetes mellitus treated with canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor[J]. Curr Med Res Opin 2012; 28:1173.

[11] Invokana (canagliflozin). US FDA approved product information; Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; May 2016.