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免疫神针PD1单抗有效率太低，但是免疫疗法起效后，免疫细胞形成的免疫记忆具有长久功效，非化疗和靶向所能比拟，所以，PD1单抗之外的免疫治疗，存在一个巨大的需求。 CD137免疫激动剂，正掀起免疫治疗临床试验的新高潮，双单抗三单抗和四单抗，风起云涌。
这其中，PD1单抗（或PD-L1单抗）联合CD137被实体瘤患者广为期待。上海六院肿瘤内科正在临床试验的CD137传出好消息： 多线失败的腺泡肉瘤ASPS，以及间叶软骨肉瘤，对常规化疗基本不敏感，几乎无药可用。PD1不效后，CD137竟然起效，着实意外。
当然，最后国家官方机构是否批准这个药物上市，看的是整个统计数据，而非个案有效性。 今天来聊聊CD137。 先从中学常识说起： 人体的免疫系统组成结构，主要有：
人体免疫活性物质中，就有一种叫肿瘤坏死因子，简称TNF，叫这名字，是因为，1975年，E.A. Carswell等人发现，接种卡介苗的小鼠，注射细菌脂多糖后，血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质，将其命名为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF)。 TNF主要由活化的巨噬细胞，NK细胞及T淋巴细胞产生。1984年，曾把它作为第一个用于肿瘤生物疗法的细胞因子，但因其缺少靶向性且有严重的副作用，目前仅用于局部治疗。 TNF在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞，或抑制增殖作用。 TNF杀伤肿瘤的机理还不十分清楚，TNF杀伤细胞没有穿孔现象，而且杀伤过程相对比较缓慢。TNF杀伤肿瘤组织细胞可能与以下机理有关。： 直接杀伤或抑制作用。TNF与相应受体结合后向细胞内移，被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，引起细胞溶解。也有认为TNF激活磷脂酶A2，释放超氧化物而引起DNA断裂，磷脂酶A2抑制剂可降低TNF的抗病效应。TNF可或改变靶细胞糖代谢，使细胞内pH降低，导致细胞死亡。 通过TNF对机体免疫功能的调节作用，促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。 TNF作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死。 提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，增强ADCC功能，刺激细胞脱颗粒和分泌髓过氧化物酶。TNF刺激单核细胞和巨噬细胞分泌IL-1，并调节MHCⅡ类抗原的表达。 2003年，国内也是世界上第一例突变体新型人重组肿瘤坏死因子（nrhTNF）获得批准生产。
肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF），是一个由 29 个成员组成的蛋白质超家族，在人类免疫系统中发挥着重要作用。 目前已知的是： CD137在抗原暴露后迅速在CD4+和CD8+T细胞上表达， CD137和激活T细胞上的T细胞受体（TCR）能向T细胞传递共刺激信号，从而导致T细胞增殖、存活，记忆形成和更强的细胞毒性和细胞因子产生的效应器功能。 IL-2或IL-15可诱导NK细胞表达CD137，刺激NK细胞产生IFN-γ, 进一步支持T细胞活化。CD137信号可促进CD8+T细胞增殖、存活、增强细胞毒性和代谢适应性，并可产生CD8+记忆T（Tm）细胞。CD137激活后，CD4+和CD8+T细胞都产生IL-2和IFN-γ。
目前有争议的是： CD137在T调节细胞（Treg）中的功能。 单核细胞也表达CD137，激活CD137可诱导产生TNF-α和IL-8, 抑制IL-10 ;CD137激活也有助于单核细胞向树突状细胞（DC）分化, 同时也有助于DC细胞产生IL-12和IL-6。然而，CD137激活也使单核细胞极化为M2巨噬细胞，并促进B细胞凋亡。 在肿瘤微环境TME中，CD8+T细胞发育为干细胞样TCF1+，并最终分化为Tim-3+CD8+T细胞。PD-1阻断已被证明可以促进干细胞样CD8
T细胞分化为最终分化的Tim-3+ CD8+T细胞。最终分化的CD8+T细胞在分化过程中表达4-1BB, B7-H3×4-1BB
bsAb优先增强其频率和效应功能从而控制肿瘤生长，因此PD-1阻断与肿瘤抗原靶向4-1BB激动剂的联合治疗可能是一种有前途的抗肿瘤药物，可以改善以抗PD-1为基础的治疗的局限性。 但是，CD137作为一种免疫激动剂，与STING一样，如果全身性使用，有肝脏毒性，小剂量爬坡试验正在进行中。 这样就产生了两种用药思路。 用同时与肿瘤相关抗原（TAA）结合的双特异性分子靶向CD137，将CD137+T细胞激动剂，限制在肿瘤微环境中，局部用药，似乎更理想。只有暴露抗原的T细胞（CD137+T细胞）参与靶向TAA，因此，靶向非肿瘤毒性的细胞因子释放综合征（CRS）可以最小化。 CD137靶向双特异性抗体可能对抗原丢失更耐受，因为CD137刺激可独立于MHC或抗原扩增肿瘤反应性记忆T细胞。记忆性T细胞池扩大了，就可以识别多种肿瘤抗原。CD137小剂量爬坡试验，找到可接受的剂量，与PD1单抗或者TKI靶向药，联合治疗肿瘤。不贪大剂量，不单纯依靠CD137这一种药物。 研究还发现，CD137的激活可以减轻T细胞衰竭。数据表明，CD137共刺激可恢复小鼠耗尽的CD8+TIL的功能，延长细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的持续时间，增强CTL功能。 目前的临床试验介绍： 01 PRS-343 一种靶向HER2和CD137的双特异性分子，目前正在进行HER2阳性实体瘤的I期临床研究。在接受有效剂量治疗的患者中（n=33），12%的患者达到ORR，包括1个CR，疾病控制率（DCR）为52%，没有DLT报告，也没有CRS或毒性的报道。这体现了靶向双特异性化合物的优势。 CD137激动剂是否能增强人体ADCC活性，PRS-343联合ramucirumab和紫杉醇治疗HER2阳性胃癌的临床研究正在启动。 02 GEN1046 是一种靶向PD-L1和CD137的双特异性抗体。PD-L1作为TAA，同时这药也抑制PD-L1通路的信号。在1期临床实验中，虽然未达到MTD，但报告了3级肝毒性。在接受有效剂量治疗的56名患者中有4例PR，DCR
65.6%。先前使用PD1i治疗的NSCLC患者也有抗肿瘤疗效。 03 ES101/INBRX-105 是一种PD-L1和CD137的双特异性化合物，目前处于一期临床研究的队列扩展部分。单药治疗，18例患者中有8例患者病情稳定，观察到肿瘤体积最大减少20%。与PD1的联合使用研究，正在准备中。 04 Utomilumab 对33例实体瘤患者进行了Utomilumab 与PD1(K药）联合治疗的评估，联合治疗获得了26%的ORR，包括1个CR，但是，与pembrolizumab单药治疗的比较效果尚不清楚。 在黑色素瘤和其他恶性肿瘤中，还评估了Urelumab联合nivolumab的疗效。无论PD-L1的状态如何，联合治疗在黑色素瘤中获得了50%的最佳响应率，而在其他恶性肿瘤中疗效并不显著。 05 LVGN6051 上海六院的临床试验，CD137联合K，CD137联合安罗替尼。关键是CD137的肝脏毒性下，爬坡到了2mg的剂量。
CD137免疫激动剂，在不降低药效的前提下，寻求针对肿瘤微环境的有效共刺激并且解决肝毒性问题，似乎是这些研发和临床能否成功的关键。 T淋巴细胞凋亡，增强效应功能，并有利于持久性和记忆分化。激动剂抗体在小鼠模型中发挥强大的抗肿瘤作用， 在小鼠和人细胞中使用CD137单克隆抗体的初步报告表明，CD137连接导致T细胞中强烈的共刺激信号，与TCR信号合作产生白细胞介素-2和干扰素ɣ以及促进T细胞增殖。 此外，CD137共刺激有利于T细胞记忆和效应因子分化，保护T细胞免于凋亡， 改变线粒体代谢以增加T细胞呼吸能力，并诱导DNA去甲基化和染色质重编程。 CD137信号在Th1 CD4+和Tregs细胞上的功能作用仍然不为人知，它可能不像CD8+T细胞那样具有生理相关性。在活化的NK细胞上，CD137触发导致细胞活化增加关于增强抗体依赖的细胞毒性和细胞毒性功能的报道已经被撤回，但有证据表明它有助于NK活化。 免疫杀伤性T细胞容易耗竭，而免疫记忆T细胞不容易耗竭，这又是什么机理？ 大致的猜测是：如果一个抗原可以被消灭，那么这个抗原就是外来的而不是自体抗原，需要准备好免疫记忆以消灭它。也就是记忆表型的各种细胞。如果一个抗原一直有，就说明是自体抗原，需要耗竭以保护自身组织。肿瘤就卡了这个过程的bug。 临床试验中CD137靶向分子患者选择的优化也需要探索。CD137+TIL在多种实体瘤中的表达已在mRNA水平检测到，然而迄今为止，还没有基于CD137+TIL信息对CD137靶向药物进行的前瞻性临床试验。这是因为CD137表达的动态性使得很难获得确定的结果，事实上，没有数据表明对CD137单抗的反应与肿瘤微环境中CD137的表达水平相关。 ++++++++++++++++++++++++++++++
01 BMS——Urelumab BMS的Urelumab是一种全人源IgG4
mAb，是第一个进入临床试验的抗4-1BB治疗药物。Urelumab不会阻断4-1BB与其配体的相互作用。最初的临床结果显示尽管有令人鼓舞的疗效，但I/II期临床数据显示肝脏毒性似乎与靶标和剂量有关，并阻碍了其临床开发。在后续临床试验中，研究人员调整了药物剂量，但剂量下降后药物的疗效并不明显。 02 辉瑞——Utomilumab 辉瑞的Utomilumab是人源化IgG2单克隆抗体，其激活4-1BB，同时阻断与内源性4-1BBL的结合。2014年报告了使用utomilumab的初步临床数据，并揭示了utomilumab相对于urelumab可能具有更高的安全性。utomilumab卓越的安全性使联合免疫治疗试验成为可能。目前正在进行多项临床试验。 03 BioNTech——DuoBody-PD-L1x4-1BB BioNTech的DuoBody-PD-L1x4-1BB是一种新型双特异性抗体，它结合了抑制性PD-1/PD-L1信号轴的检查点阻断，通过激活4-1BB受体对T细胞进行条件性刺激，从而增强活化T细胞的增殖，使细胞有效靶向癌细胞。目前正在转移性或不可切除的恶性实体瘤患者中进行临床试验。 04 Aptevo——ALG.APV-527 Aptevo的ALG.APV-527是一种抗4-1BB x抗5T4双特异性抗体药物，用于治疗多种5T4阳性实体瘤。在临床前研究中，已显示ALG.APV-527在存在表达5T4抗原的肿瘤细胞的情况下促进有效的和选择性的免疫激活，耐受良好，肝酶水平、细胞因子水平或免疫细胞群没有发生重大变化。
国内也有很多药企研发CD137免疫激动剂，举几个代表性的例子： 01 天演药业——ADG106 以一种天然的类似配体的方式激活4-1BB，同时也阻断了4-1BB配体介导的负反馈信号，并拥有显著的特异性交联反应。目前，ADG106正在美国和中国同时开展临床试验。 在2020年ASCO年会上，天演公布了ADG106在中国非霍奇金淋巴瘤和实体瘤患者中开展的I期临床试验结果。显示了良好的安全性特性和初步的抗肿瘤活性：一例既往多线治疗失败的非霍奇金淋巴瘤患者接受ADG106治疗后，六个靶病灶中有两个病灶的肿瘤负荷缩小超过50％；此外，在多位患者身上，还观察到了潜在的生物学活性和药效学生物标志物响应，包括4-1BB表达的相关变化。 02 无锡智康弘义——WBP3425 2019年无锡智康弘义申报临床的4-1BB抗体WBP3425获得NMPA受理，成为国内第二家申报该靶点抗体的公司。之后于2019年底获得临床试验批件，拟用于实体瘤治疗。但尚未看到其临床试验公示信息。 03 怀越生物——PE0116 2020年，怀越生物的4-1BB抗体PE0116的临床试验申请获得NMPA默示许可。PE0116是一种Fc cross-linking依赖性的4-1BB激动剂抗体。 04 科望生物——ES101 ES101 是一个全球首创、四价双特异性抗体，它同时靶向PD-L1及4-1BB，4-1BB诱导的T细胞激活依赖于药物与PD-L1在肿瘤微环境中的结合。 2019年2月，ES101项目的美国合作伙伴Inhibrx宣布在美国完成第1例病人给药，同时获得CDE临床试验默示许可，这意味着ES101双特异性抗体将在中美两地开展临床试验。 05 基石药业——ND021(NM21-1480) ND021由基石药业和瑞士Numab Therapeutics AG公司共同开发，是一种针对PD-L1，4-1BB和人血清蛋白（HSA）的单价三特异性抗体片断分子。 ND021仅在与肿瘤细胞表面上的PD-L1结合的情况下才会与4-1BB的独特抗原表位相结合，激活抗癌T细胞，从而可能避免出现传统4-1BB激动剂单抗在人体试验中观察到的肝毒性。
相比其他PD-L1/4-1BB双特异性候选抗体，ND021的独特单价结构和对PD-L1的超高亲和力，有望实现更佳安全性和更好疗效。此外，通过结合HSA 可延长ND021的半衰期，从而降低患者的给药频率。ND021还有望对有PD-L1表达的广谱肿瘤类型有效，并可能克服对PD-1/PD-L1抗体的原发性和继发性耐药。因此，ND021极有可能成为下一代肿瘤免疫治疗的领先药物和肿瘤联合治疗的新骨干药物分子。 06 天境生物——TJ-CD4B TJ-CD4B是一款同时靶向肿瘤抗原密蛋白18剪切体2（Claudin 18.2）和4-1BB的创新双特异性抗体，其中Claudin 18.2在多癌种特别是胃癌和胰腺癌中高度特异表达。TJ-CD4B与这两个靶点特异结合后，可增加淋巴细胞肿瘤浸润并增强肿瘤免疫应答。 临床前研究表明，即便在Claudin 18.2低表达的情况下，TJ-CD4B仍能与肿瘤细胞结合，并产生优于其它4-1BB单克隆抗体的免疫活性，使其有望适用于更为广泛的患者群体。此外，TJ-CD4B还具有独特的4-1BB结合表位，使其仅在与Claudin 18.2结合时才会激活T细胞。这一特性能避免因4-1BB广泛表达而过度激活T细胞所引起的肝毒性和降低全身免疫反应风险。 目前已在美国开展一项多中心的I期剂量爬坡试验，将评估TJ-CD4B治疗晚期或转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。 07 礼进生物——LVGN6051 LVGN6051是礼进生物研发的一款抗4-1BB激动抗体，给药后，LVGN6051结合并激活在各种白细胞亚群上表达的4-1BB，包括活化的T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞。这增强了4-1BB介导的信号传导，诱导了细胞因子的产生，并促进了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。与已进入临床的第一代4-1BB激动性抗体不同，LVGN6051有选择性地在肿瘤微环境中局部激活4-1BB，减少正常组织免疫副反应。 目前正在美国开展I期临床试验。此前，该产品已与默沙东的Keytruda达成联合用药合作，以评估组合用药治疗多种恶性肿瘤的效果。 08 信达生物--------IBI319 IBI319是彻底人源化的IgG1分子结构，包括一个二价Fab片段，该片段各自与PD-1和CD137融合。抗PD-1区来源于提升的信迪利单抗（αPD-1）——一种经审批的PD-1缓聚剂。抗CD137区由提升的抗CD137抗原（αCD137 mAb）融合。这类设计方案使IBI319维持对PD-1的高感染力和对CD137的低感染力，以完成对PD-1的强阻隔和对CD137的适度兴奋功效。 食蟹猴的毒理实验中，IBI319表明安全性优良，无肝毒性等不良反应。将在身体临床研究中进行进一步评定科学研究。 信达生物的王旋和孙伟曾联合发表一篇论文，介绍临床前的研究成果。 可见，与当年PD1单抗一样，CD137是一个很有前景的肿瘤免疫治疗靶点，全球暂时没有一款成功上市，中外药厂正在日夜研发试验和争抢，其临床价值已经得到初步验证。 新型双特异性抗体不仅选择性高，也较好的规避了肝毒性，是PD-1免疫治疗的理想补充。 CD137免疫激动剂的研发，正在掀起免疫临床试验的新高潮。谁先胜出，拭目以待。 |
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