20190304周一早交班：伴有中枢神经系统受累及冠脉瘤的EB病毒相关噬血细胞综合征

病情播报：

患儿1岁3月女童，主因“间断发热25天，精神反应差20天”入院。

查体：神志不清，易激惹，略烦躁，颈部可触及数枚肿大淋巴结；颈抵抗阳性；腹膨隆，肝肋下3cm，脾脏肋下2.5cm，质韧缘钝；双侧巴氏征阳性，四肢肌张力增高。

辅助检查：血常规白细胞1.39×10^9/L，血红蛋白82g/L，血小板64×10^9/L；纤维蛋白原1g/L，甘油三酯2.04mmol/L；铁蛋白 901.7ng/mL；NK细胞活性降低；骨髓细胞学检查可见吞噬成熟红细胞的网状细胞。

血浆EBV-DNA 1.34×10^4，全血EBV-DNA7.49×10^5，脑脊液EBV-DNA 7.22×10^4；

脑脊液白细胞220×10^6/L，单核70%，脑脊液氯化物110mmol/L，糖2.57mmol/L，蛋白4894mg/L；

头颅核磁：双侧基底节内见不均匀模糊斑片状稍长T2信号。

腹部超声提示肝脾大，腹腔积液；心脏彩超提示心包积液；冠脉超声提示左冠状动脉瘤，右冠脉内径增宽；

诊断：1. EB病毒相关噬血细胞综合征；2. 噬血细胞综合征中枢神经系统受累；3. EB病毒脑炎；4. 冠状动脉瘤。

时间：2019.3.4

主讲人：窦珍珍住院医师

参加人员：感染内科全体医护

EB病毒相关噬血细胞综合征

一、概述

噬血细胞综合征（Haemophagocytic syndrome or haemophagocytic lymphohistiocytosis，HPS或HLH）是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常主要由淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。大多数急性起病，其临床特点是持续高热，伴肝、脾、淋巴结进行性肿大，全血细胞减少，严重的肝功损害，血管内凝血功能障碍等，病理特点是在骨髓、淋巴结中发现吞噬白细胞、红细胞或血小板的“吞噬细胞”（见图1）HLH由于触发因素不同，被分为“原发性”和“继发性”两大类（见图2）。

EB病毒相关噬血细胞综合征（Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，EBV-HLH）是指由EBV感染所诱发的HLH，是最常见的继发性HLH。EBV-HLH病例可发生于传染性单核细胞增多症、EBV感染再激活、慢性活动性EB病毒感染（EBV相关淋巴增殖性疾病）以及EBV阳性淋巴瘤。EBV-HLH在亚洲国家发病例较高，在欧洲和美国亦有报道，在日本，儿童人群中每年至少有25例EBV-HLH。EBV-HLH更常见于EB病毒再激活。一部分发生EBV-HLH的患者存在明确的免疫缺陷，如：家族性噬血细胞综合征、X连锁淋巴细胞增生综合征。目前将噬血细胞综合征和EB病毒易感相关的免疫缺陷病归类为原发免疫缺陷病中的免疫失调性疾病，目前已发现的免疫缺陷基因见下图。

二、发病机制

      通常情况下，在原发感染中，EBV感染B淋巴细胞并在其内复制，而EBV特异性细胞毒性T细胞调节感染的B淋巴细胞并产生记忆细胞。但在EBV-HLH中，细胞毒性T细胞存在功能缺陷，导致淋巴细胞单克隆及寡克隆性增殖，以及炎症因子风暴。

三、诊断

       HLH-2004诊断标准是目前HLH公认诊断标准，符合2条中的1条即可诊断，具体如下：（1）在目前已知的HLH相关致病基因，如PRFl、UNCl3D等发现病理性突变。（2）符合以下8条指标中的5条：①发热：体温>38.5°C，持续>7d；②脾大；③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90g/L，血小板<100×10^9/L,中性粒细胞<1×10^9/L；④高甘油三脂血症和/或低纤维蛋白原血症：甘油三酯 >3mmol/L或纤维蛋白原<1.5g/L；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；⑥血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500μg/L；⑦NK细胞活性降低或缺如；⑧sCD25升高（≥2,400 U/ml）。此外，还需要指出的是，噬血现象不是诊断HLH的充分必要条件。本次学习的病例，存在发热、肝脾肿大、三系减低、纤维蛋白原减低、血清铁蛋白增高、骨髓中存在噬血现象，符合HLH诊断标准。

EBV相关HLH的诊断同时还应具备EBV感染的证据。血清学检测可作为参考，但当血清学检测阴性时，不能排除EBV-HLH，需完善全血和血浆EBV-DNA检测或/和其他组织体液中EBV感染依据。研究显示，EBV-HLH患者的病毒载量较传染性单核细胞增多症患者中更高。在传染性单核细胞增多症患者起病初期，血浆EBV-DNA载量升高，正常的EBV细胞毒性T细胞增殖后，血浆EBV-DNA在数周后消失。但是，在EBV相关噬血细胞综合征病例中，血浆中EBV-DNA载量持续升高。本次学习的病例，血浆、全血、脑脊液中均检测出EBV-DNA，存在EBV感染依据。

噬血细胞综合征可累及中枢神经系统，可作为HLH首发症状出现，也可发生于HLH后期病程中。表现为神经和（或）精神症状（如易激惹、惊厥、癫痫、脑膜刺激征、意识改变、共济失调、偏瘫等）、CNS影像学异常（头颅MR/提示脑实质或脑膜异常改变）、脑脊液（CSF）异常脑脊液白细胞轻度升高和（或）蛋白质显著升高（可>3.5 g/L）等。本次学习的病例，即存在意识障碍、脑膜刺激征阳性、脑脊液异常和头颅影像学异常表现，考虑HLH合并中枢神经受累。此外，在我院一项关于噬血细胞综合征合并中枢神经系统损害的回顾性研究发现，总体上，60.3%的HLH患儿合并中枢神经系统受累，包括21.2%患儿在起病存在中枢神经系统症状，50%的患者存在头颅影像学异常，14.7%的患者存在脑脊液异常。

本次学习病例，入院后第一次冠脉B超提示左侧冠脉2.5mm，右侧冠脉2.9mm，10天后复查冠脉B超提示左侧冠脉增至4.2mm，右侧冠脉增至3.0-3.4mm，提示合并冠脉瘤。目前国内外亦有报道EBV-HLH合并冠脉瘤的病例，其形成的机制可能和显著升高的细胞因子有关。

此外，EBV相关噬血细胞综合征患者需要完善基因检查以查找潜在的免疫缺陷。

四、治疗

       在所有病毒相关的噬血细胞综合征中，EBV相关噬血预后最差。但是，积极的治疗可降低病死率。日本一项随访了78例（中位随访时间43月）EB相关噬血细胞综合征患者的研究表明，75%的病例存活，临床复发可见于20%的病例。目前的治疗手段主要为化疗和造血干细胞移植。

双语导读 主持人：窦珍珍

本周新词

Hemophagocytic [heməˌfæɡə'sitik] 

 lymphohistiocytosis  [lɪmfəˌhɪstiˌoʊsaɪ'toʊsɪs]

噬血细胞综合征

splenomegaly [ˌsplinoʊ'megəlɪ]脾肿大

hypertriglyceridemia [haɪpərˌtraɪglɪsəˌraɪ'di:mɪə]高甘油三酯血症

hypofibrinogenemia  [ˌhaipəfaiˌbrinɔdʒe'ni:miə] 低纤维蛋白原血症

transaminases /træns'æmɪnez/ 转氨酶

bilirubin /ˌbɪlɪ'rubɪn/ 胆红素

somnolence /ˈsɑmnələns/ 嗜睡

myasthenia /ˌmaɪəs'θinɪə/ 肌无力

hypomyotonia [haɪpoʊmaɪə'toʊnɪr]肌张力减低

paralysis [pəˈræləsɪs]瘫痪

Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is a rare but potentially fatal disease. Diagnostic criteria for HLH including: Fever, splenomegaly, cytopenias, hypertriglyceridemia and/or hypofibrinogenemia, hemophagocytosis in bone marrow or spleen or lymph nodes, low or absent NK-cell activity, elevated of ferritin, elevated soluble CD25. Patients fulfill five of these criterias can be diagnosed with HLH. Other features for HLH including elevated transaminases, bilirubin, LDH, D-Dimers and elevated CSF cells or CSF protein. HLH patients with one or more neurological manifestation of seizure, irritability, somnolence, coma, myasthenia, hypomyotonia, paralysis, and unconsciousness were considered as CNS involvement. HLH can be classified with primary one and secondary one. Infections associated with HLH are most frequently caused by viruses, particularly Epstein-Barr virus (EBV). 

参考译文：  

   噬血细胞综合征是一种少见但具有潜在致死性的疾病，诊断HLH的标准包括：发热、脾大、血细胞减少、高甘油三酯血症/低纤维蛋白原血症、骨髓、脾脏或淋巴结出现吞噬细胞、NK 细胞活性降低、高血清铁蛋白、可溶性CD25增高。病人满足上述8条标准中的5条即可诊断HLH。噬血细胞综合征的其他特点包括转氨酶增高、胆红素增高、LDH增高、D二聚体增高以及脑脊液细胞数及蛋白增高。HLH患者出现一项或多项以下表现考虑存在中枢神经系统受累：抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、肌力减低、肌张力减低、瘫痪、意识不清。HLH可分为原发性和继发性，感染相关的HLH常见于病毒感染，尤其是EB病毒感染。

主要参考文献：

1. Rouphael NG, et al. Infections associated with haemophagocytic syndrome. Lancet Infect Dis 2007;7(12):814-22.

2. 噬血细胞综合征中国专家联盟,中华医学会儿科学分会血液学组.噬血细胞综合征诊治中国专家共识[J].中华医学杂志,2018,98(2):91-95. 

3. Janka GE, et al. Hemophagocytic syndromes--an update. Blood Rev 2014;28(4):135-42.

4. Zhao YZ, et al. Central Nervous System Involvement in 179 Chinese Children with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Chin Med J (Engl) 2018;131(15):1786-92.

5. Henter JI, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48(2):124-31.

6. Kawamura Y, et al. A case of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis with severe cardiac complications. BMC Pediatr 2016;16(1):172

7. Bousfiha A, et al. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies, J Clin Immunol (2018) 38:129–143

本期审阅：陈天明

本期编辑：窦珍珍