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年龄增长导致T细胞免疫力下降与SPD缺乏之间的关系尚不明确 京都大学10月28日宣布，细胞生存、增殖、维持线粒体功能所必需的生物体内多胺（spermidine：SPD）与年轻的T细胞相比，衰老T细胞减少，这是导致能量产生和脂肪酸氧化等线粒体功能下降的原因。该研究由同大医学研究科附属癌症免疫综合研究中心的本庶佑中心主任、Fagarasan Sidonia教授（兼:理化学研究所组长）、茶本健司特定准教授、Al-Habsi Muna研究员（兼：National Genetic Center，Oman），医学研究科的野村纪通准教授，东北大学的松本健助教等的研究小组的成果。研究成果在线发表在《Science》上。 哺乳动物的免疫系统会随着年龄的增长而下降。这是由胸腺消退引起的T细胞抗原保留部分减少、炎症引起的细胞代谢变化、免疫细胞增殖、分化、生存能力下降等多个因素造成的。老年人多患重度感染症或癌症，在含有PD-1抑制的癌症免疫疗法中，与年轻人相比，大多无效。 SPD是生物体内的多胺，随着年龄的增长而减少，但研究表明SPD的补充可以改善或减缓一些与年龄相关的病理，包括免疫系统。SPD使免疫系统返老还童的机制有自噬、蛋白质的翻译活性、加强线粒体代谢等。虽然有研究表明SPD的补充可以增强动物模型中的抗肿瘤免疫，但是SPD的缺乏与T细胞免疫力的下降之间的关系还很少。 年龄增长对CD8+T细胞线粒体代谢和效果器功能的影响/ SPD补充后的恢复验证 CD8+T细胞（杀手T细胞）是肿瘤免疫的关键，因此研究小组在年龄增长的老鼠身上研究了年龄增长如何影响CD8+T细胞的线粒体代谢和效应功能。另外，研究了使用PD-1抑制抗体治疗老龄小鼠的癌免疫治疗无效，但SPD量的降低能否成为不应答性的原因。进一步验证了对老龄小鼠补充SPD是否能恢复CD8+T细胞功能，旨在用分子生物学方法阐明SPD的分子作用机制。 高龄小鼠通过SPD治疗，恢复PD-1抑制抗体免疫疗法效果 结果显示，老年小鼠CD8+T细胞的细胞内SPD总浓度和游离SPD浓度约为年轻小鼠的一半。测定CD8+T细胞的线粒体活性，老年CD8+T细胞与年轻CD8+T细胞相比，耗氧率、ATP产生、脂肪酸氧化（FAO）活性低，线粒体活性受损。研究表明，由于高龄小鼠的免疫力低下，用于癌症的PD-1抑制抗体免疫疗法无效，但SPD的使用也能恢复高龄小鼠的治疗效果。SPD并用增强了PD-1抑制抗体对年轻小鼠的抗肿瘤效果。联合使用SPD增强治疗过程中CD8+T细胞的增殖、细胞因子产生和线粒体ATP产生。在试管中的测试中，SPD在1小时内增强了线粒体功能，这表明SPD可能直接与线粒体相关蛋白结合。 与负责脂肪酸氧化的酶（MTP）直接结合，提高酶的活性 因此，使用生化方法，对SPD结合的T细胞来源蛋白进行了探索，结果确认SPD与脂肪酸氧化的中心酶（mitochondrial trifunctional protein:MTP）结合。T P是α子单元和β由子单元构成，两者都与SPD结合。通过使用大肠杆菌合成、纯化的MTP进行几个无细胞系测定，SPD对MTP有很强的亲和性（Kd=0.1μ）结合，明确了FAO酶活性在结构上变化和增强。MTPα在使用子单元T细胞特异性缺失小鼠的实验中，SPD对PD-1抑制抗体的治疗增强效应完全丧失，从而表明SPD对T细胞的抗肿瘤效应增强依赖于MTP。 期待补充SPD，提高老化个体的脂肪酸氧化活性，预防和改善随着年龄增长的免疫异常 通过这次的研究，阐明了由于老化免疫力低下的一个原因。SPD的补充可以提高老化个体的脂肪酸氧化活性，提高CD8+T细胞的功效功能。补充SPD不仅可以预防和改善随着年龄增长的免疫异常，还可能促进针对对PD-1抑制剂没有反应的癌症的策略开发，提供了新的知识。“SPD与负责脂肪酸氧化的酶直接结合，使T细胞的脂肪酸氧化活性化的发现，不仅对癌症免疫，对自身免疫性疾病等炎症性疾病的机制阐明和治疗方法开发也是有帮助的成果。今后将致力于SPD和PD-1抗体联合治疗的临床应用，同时也将验证对其他疾病的影响。”研究小组这样说道。 |
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