【原】“全网都在夸”的新药效果究竟如何？哪个才是最适合乳腺癌患者的治疗方案？

乳腺癌互助圈_ 2022-11-11 发布于福建

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随着乳腺癌精准治疗时代的来临，ADC药物、靶向药物皮下制剂等越来越多的新兴治疗方式跃入了乳腺癌患者的视线，它们是否真实有效？对于患者来说，安全性又如何？面对新的治疗方案，乳腺癌患者该如何进一步了解并用好它们？

在近日开幕的第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会上，北京大学首钢医院莫雪莉教授与复旦大学肿瘤医院王碧芸教授以患者为中心，就乳腺癌患者的几种最新治疗模式展开了详细的探讨。

掌声之下，ADC药物有无安全顾虑？

1.“魔法子弹”的诞生

在百年之前，免疫学之父保罗·埃尔利希就提出了通过“魔法子弹”将毒性药物靶向递送至微生物或肿瘤细胞的概念，随着抗体技术的进步，研发和制造针对特定靶点的高亲和度的人源抗体成为可能。

1983年，抗癌胚抗原抗体-长春地碱偶联物成为首个应用于人类临床试验的ADC药物。
2000年，FDA批准首个ADC药物吉妥珠单抗（Mylotarg®）上市。
2013年，罗氏的T-DM1（恩美曲妥珠单抗）获批，成为首个针对实体瘤的ADC药物。

至今，全球已有14个ADC产品上市，在FDA批准的12种ADC药物中，有3种具有乳腺癌适应证（T-DM1、 DS-8201与戈沙妥珠单抗），另有三种ADC药物（SYD985、ARX788、RC48）已进入临床试验阶段。

莫雪莉教授表示，作为首个应用于乳腺癌抗HER2治疗的ADC药物，T-DM1的问世开启了乳腺癌抗HER2治疗的新篇章，它的靶向性和细胞毒杀伤力能有效突破抗HER2治疗耐药和患者生存期延长的瓶颈，并为后续更多ADC药物应用于乳腺癌树立了标杆。

2. 惊艳的临床表现与更优的安全性

魔法子弹ADC的声名鹊起源于其惊艳的临床表现，以T-DM1为例，在与其他已获批准的可用于转移性HER2阳性乳腺癌患者的治疗方法（紫杉烷+曲妥珠单抗、卡培他滨+拉帕替尼）^[1-2]进行比对的过程中发现，T-DM1治疗显示出更优的疗效趋势，且整体耐受性良好。

在副作用方面，T-DM1的不良反应发生率明显低于以化疗为基础的联合治疗方案，不仅如此，T-DM1的不良反应可控性强，诸如腹泻、手足综合征、呕吐等严重影响患者生活质量的不良反应发生率更小，患者的生活质量更好，但其中仍有几点不良反应需要尤其关注。

图源：2022年CSCO学术年会

莫雪莉教授表示，以血小板降低为例，它是乳腺癌治疗中常见的不良反应，而在T-DM1的临床试验中，亚洲人群血小板减少的不良反应发生率更高，但多为1级或2级，大多患者可恢复并继续治疗，并且亚洲患者的出血发生风险与对照组赫赛汀一致且其他人群无异。

今年9月份推出的《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》中就有针对ADC治疗导致的血小板减少对症处理流程，根据专家组的推荐：在ADC治疗期间，医生要常规监测患者的血小板计数。若出现血小板减少的情况，应及时按说明书调整剂量或停药。有指征时还可以考虑输注血小板、升血小板药物等作为支持治疗，必要时也需请血液科会诊。

3.优势的临床选择

在2022版CSCO BC指南中，我们可以关注到专家组将T-DM1从曲妥珠单抗治疗失败后的Ⅱ级推荐调为I级推荐，而这正是得益于T-DM1单药治疗与拉帕替尼联合卡培他滨的临床试验对比，结果显示，T-DM1单药治疗有显著的 PFS 和 OS 双获益。

图源：2022年CSCO学术年会

莫雪莉教授认为，推荐级别的调整也意味着这类患者群体和医生都有了选择其他优质治疗方案的空间，在临床上，我们可以根据患者既往曲妥珠单抗治疗失败的时间，判断她是原发性耐药还是继发性耐药，以此来考虑用药。另外，患者的经济状况、医保以及耐受性等因素也将成为用药选择的重要考量。

目前，ADC药物治疗仍处于探索当中，T-DM1的出现对HER2阳性乳腺癌的治疗产生了巨大影响。我们也期待能有更多的新药物为临床患者带来福音，助其延长生存期，提高生活质量，但是除了接受药物治疗外，乳腺癌患者还需要从自身出发，坚持健康的生活方式，对于改善生存预后也十分重要。

静脉到皮下——HER2阳性乳腺癌靶向治疗模式新突破

1.HER2阳性乳腺癌治疗现状及前景

HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌患者人群的20-25%，这类乳腺癌通常侵袭性较高，容易出现复发转移，预后差。

HER2靶向药曲妥珠单抗的上市则改写了乳腺癌患者的预后，研究发现，抗HER2治疗后的乳腺癌患者5年中位OS超过50个月，是1995年的2倍，5年OS率是1995年的3倍^[3]。

在很长的一段时间内，乳腺癌患者使用靶向药物治疗只能通过静脉给药，而这也给乳腺癌患者带来了不少问题。

长期的静脉给药，药物渗漏后可能发生坏死，且时间越长对静脉伤害越大。
相对安全的PICC置管则需要专家操作，并且每天清洗来防止感染和堵塞，患者日常生活受限较为明显。
至于中心输液港，它的植入和移除都需要时间，且存在一定的感染和堵塞风险。

为了克服上述静脉输注单克隆抗体的弊端，减少治疗对患者日常生活影响，一种更为安全便利、且疗效俱佳的药物亟待研发。

2. 皮下制剂的临床数据及优势

2019年，美国FDA授予罗氏曲妥珠单抗皮下注射剂上市许可，2020年，美国FDA批准曲妥珠单抗+帕妥珠单抗皮下制剂上市，抗HER2靶向治疗的给药方式改革正在稳步推进中。

图源：罗氏制药

今年9月30日，罗氏曲妥珠单抗皮下注射制剂在国内获批上市，联合化疗用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者。在今年开展的第五届进博会上，罗氏的曲妥珠联合帕妥珠皮下制剂亮相会场，预计不久的将来，也将落地中国市场。

相比原制剂，皮下制剂的疗效是否相同，安全性如何？

王碧芸教授表示，在一项 III 期 HannaH 研究中^[4]，研究者比较了赫赛汀皮下注射联合化疗与赫赛汀静脉注射联合化疗术前新辅助治疗或术后辅助治疗HER2 阳性乳腺癌患者的疗效。结果显示，接受皮下注射的患者血液中曲妥珠单抗水平和临床疗效「乳腺中无侵袭性肿瘤细胞，bpCR（45.4%vs.40.7%）」与静脉注射相比均显示非劣效性，不良反应发生率类似，且第八周期给药前血清药物谷浓度同样呈非劣效。

同样的，在另一项 III 期FeDeriCa研究中^[5]，曲妥珠联合帕妥珠皮下制剂的疗效与静脉注射相比显示非劣效性「总病理完全缓解率，pCR（59.5%vs.59.7%）」，安全性相当。从临床研究结果来看，曲妥珠皮下制剂、曲帕双靶皮下制剂与静脉给药的疗效性和安全性相当。

3.皮下制剂助力乳腺癌患者高质量管理

2020年7月15日，在第5版乳腺癌NCCN指南更新中，同步增加了新备注“帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋透明质酸酶三合一皮下注射制剂可以代替静脉注射帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗全身治疗”。

王碧芸教授认为，在疫情阴霾尚未褪去的今天，伴随着乳腺癌患者生存期的延长，患者对于高质量的生活质量的需求更迫切，这些都将成为患者与医生考虑使用皮下制剂抗HER2治疗的原因。罗氏的患者偏好试验证实^[6]，相较于静脉给药，患者更偏向于接受皮下给药。

相比静脉输注剂型曲妥珠单抗所需要的 30-90 分钟，接受皮下注射的患者只需2~5分钟就可以完成给药治疗。