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本期为大家整理了关于癌症免疫疗法的最新研究进展，帮助大家了解提高免疫疗法效果的潜在途径。 Nature：CAR-T细胞的胞啃作用是免疫逃逸的关键机制 DOI：https:///10.1038/s41586-019-1054-1 肿瘤细胞最可怕之处在于它们会在人体内不断的繁殖，生长完全失去控制。然而，它们也不光是在人体内混吃等死，它们会为了能活下去，和人体免疫系统展开一场互不相让的较量。最后，狡猾的肿瘤细胞总能逃避免疫系统的追杀，这究竟是何原因一直困扰了许多科学家。 纪念斯隆凯特琳癌症中心Mohamad Hamieh和Michel Sadelain博士等通力合作，发表在《自然》上的研究，为肿瘤细胞逃避细胞免疫疗法的攻击带来了颠覆性的认知，其中引起免疫逃逸的关键因素居然是CAR-T细胞的胞啃（trogocytosis）机制！ 研究团队在NALM6急性淋巴细胞白血病（ALL）的小鼠模型中，模拟了靶向CD19抗原CAR-T细胞治疗的复发过程。他们惊讶的发现，肿瘤细胞表面的CD19抗原在19-BBζ-T细胞输注的第32天至第70天显著降低。这些肿瘤细胞的CD-19抗原竟然都转移到了CAR-T细胞上！体外实验发现，19-28ζ-T细胞和19-BBζ-T细胞竟然通过一种名为“胞啃”的作用将肿瘤细胞表面的CD19抗原转移到了自身细胞表面。
不同细胞治疗组合免疫逃逸的抑制效果 更多动物实验表明，不同共刺激分子的T细胞疗法对肿瘤细胞抗原的敏感性各不同。而不同类型细胞联合治疗可以抵消CAR-T疗法的“胞啃”作用，这或许是未来CAR-T细胞治疗的一个方向。 Cell：抑制外泌体PD-L1诱导抗肿瘤免疫反应 DOI：https:///10.1016/j.cell.2019.02.016 去年8月发表在《自然》杂志上的研究首次证实，不仅仅只有癌细胞表面携带有PD-L1，癌细胞的外泌体，其表面同样也携带有PD-L1！外泌体的PD-L1可以和T细胞直接结合并抑制T细胞的功能，这正是许多免疫治疗失败的原因。
免疫检查点抑制剂作用原理 发表在《细胞》上的另一项研究，将这个发现再次往前推进了一步。来自加州大学旧金山分校的Robert Blelloch教授等人发现，癌细胞表达了大量的PD-L1蛋白，并通过外泌体携带这些蛋白成功“潜逃”。外泌体在穿过淋巴和血液系统后，最终将PD-L1蛋白转运至人体免疫细胞的激活部位——淋巴结。
外泌体携带PD-L1潜逃 在利用CRISPR基因编辑技术敲除产生外泌体的相关基因后，原本免疫检查点抑制剂耐药的肿瘤模型小鼠，竟然在接受免疫治疗后产生明显的效果！在抑制外泌体形成和PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗下，小鼠的生存时间明显较单一疗法延长。 研究人员提出了一种或许可行的治疗办法。他们在研究中发现免疫系统对于基因编辑后外泌体缺陷的癌细胞具有记忆能力，在此后不会再受到正常携带有PD-L1的外泌体的干扰，并且在免疫疗法的作用下将发挥癌细胞杀伤作用。也就是说，我们或许可以对患者的癌细胞进行编辑，然后将这些“癌细胞疫苗”重新引入体内，从而激活免疫系统发挥PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤作用。 JAMA：肿瘤突变负荷高，癌症免疫治疗效果好 DOI：10.1001/jama.2019.3241 免疫治疗的发展，推动了癌症治疗革命性的变化。然而，并非所有患者都能从免疫治疗中获益，而且许多患者在接受免疫治疗药物后可能出现不同程度的免疫相关不良反应，甚至可能提前终止治疗。因此，提前预测患者是否适合接受治疗就显得十分重要。 一项发表在JAMA上的研究证实了肿瘤突变负荷（TMB）在免疫治疗中的预测效果。这项研究首次结合了大量真实世界数据，证实高水平TMB的晚期非小细胞肺癌患者，临床获益率达到了80.7%！不仅如此，其总生存期也延长到了16.8个月，是低水平TMB患者的一倍。 研究人员在审查了Flatiron Health和Foundation Medicine构建的临床基因组数据库（CGDB）后，从275家癌症中心的近3万例患者中筛选出4046例所有临床分期的非小细胞肺癌患者纳入研究。这些患者的致癌突变基因分布比例，与癌症基因图谱的数据相吻合。
免疫检查点抑制剂阻断PD-L1与PD-1结合 结果显示，高TMB（以20 mutations/Mb为界）的患者，中位总生存期显著更高，达到了16.8个月，是低水平TMB患者的一倍。不仅如此，高水平TMB的晚期非小细胞肺癌患者，临床获益率更是达到了80.7%，治疗持续时间延长了整整一倍多！ JEM：变异的PD-L1蛋白诱导免疫治疗耐药 DOI：http:///10.1084/jem.20180870 来自日本癌症研究基金会的科学家们，在非小细胞肺癌患者体内最新发现了变异的PD-L1蛋白，这些变异的PD-L1跨膜结构域存在缺陷，能在患者体内诱捕治疗所用的PD-L1抑制剂，这或许是免疫治疗耐药的关键！ 也就是说，癌细胞会表达假的PD-L1。假的PD-L1诱捕了药物PD-L1抑制剂，阻断了T细胞的再激活，癌细胞得以继续逍遥法外，而其中1%分泌变异PD-L1的癌细胞，就能够导致其他99%的普通癌细胞同样耐药！
普通PD-L1与5种变异的PD-L1 一般的PD-L1是存在于癌细胞表面的，而这些缺乏跨膜结构域的PD-L1变种由于其特殊的结构将密布在癌症病灶周围，不仅充当了癌细胞的保护伞，还能诱捕PD-L1抑制剂！
变异PD-L1诱发耐药 不过，变异PD-L1的过度表达并不会影响PD-1抑制剂的治疗效果。也就是说，针对这类PD-L1抑制剂耐药的患者，PD-1抑制剂治疗或许是一种可行的办法。相关研究结果发表在《JEM》上。 Nature Medicine：“溶瘤细菌”抗肿瘤免疫反应显著，肿瘤持久消退 DOI: 10.1038/s41591-019-0498-z 来自哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员，将合成生物学与免疫学的知识相结合，对非致病性的大肠杆菌（Escherichia coli）进行了改造，这些改造后的大肠杆菌能够在肿瘤核心部位生长和繁殖，因此并不会对人体的其它部位造成损伤。而且当其数量达到临界阈值后，会触发自我毁灭机制，释放出有效的治疗药物（纳米抗体）激活免疫治疗。在裂解中幸存的少量细菌会继续再次繁殖，从而对肿瘤病灶进行多轮治疗。 研究人员改造的大肠杆菌仅针对肿瘤病灶内部的CD47蛋白，因此能够避免治疗过程中全身性副作用的产生。这种非致病性大肠杆菌能够在实体肿瘤中定植，并且诱导安全和强效的免疫治疗，从内部瓦解肿瘤。
溶瘤病毒发挥作用步骤：繁殖到临界点后裂解，产生杀伤作用 在肿瘤模型动物的实验中，研究人员发现，肿瘤出现了完全消退，治疗效果快速且持续。对于接受治疗的肿瘤病灶而言，在细菌诱导肿瘤局部炎症，以及阻滞CD47蛋白的双重作用下，肿瘤细胞不可避免的被免疫细胞吞噬，而后T细胞的活化和增殖不断得到增强。 这种治疗方法同时还显著控制住了远端、未注射部位的肿瘤病灶。研究人员在多个肿瘤模型中发现，使用改造后大肠杆菌治疗，不仅清除了治疗部位的肿瘤细胞，同时远处的肿瘤转移大大也减少了。这项研究首次证实，溶瘤细菌免疫疗法能够产生“远隔效应”，导致未治疗的其它部位的肿瘤细胞，也能够在治疗后被免疫细胞清除。相关研究结果发表在Nature Medicine上。 JCI：动摇PD-L1蛋白，肿瘤完全缓解不再复发的关键或是IL-6 DOI：https:///10.1172/JCI126022 根据最新发表在《The Journal of Clinical Investigation》上的一项研究，来自德克萨斯大学安德森分校癌症中心的科学家们发现，IL-6/JAK1信号通路是PD-L1蛋白进行糖基化和保持稳定的关键手段！ 通过联合使用IL-6抗体和免疫治疗药物，能有效抑制免疫治疗中肿瘤细胞的免疫逃逸，增强T细胞的杀伤作用。通常在免疫检查点药物的治疗下，患者血液中IL-6的水平可能会升高，从而引起免疫治疗副作用。而当前这种治疗方法可以抑制IL-6通路，一举两得的避免了副作用，从而延长了免疫治疗的持续时间。 PD-L1是一种高度糖基化的蛋白，而糖基化作用正是PD-L1蛋白保持稳定，并且能够和免疫细胞表面PD-1结合的关键。当前这项研究中的人员在肝癌细胞中筛选了大量的信号通路后发现，IL-6通过IL-6/JAK1信号通路上调了癌细胞中PD-L1的表达。JAK1通过磷酸化PD-L1蛋白相关位点（Y112）诱导PD-L1的糖基化作用，从而促进PD-L1的稳定。而IL-6更是通过调节PD-L1的糖基化过程上调了PD-L1表达。
IL-6抗体联合anti-Tim-3抗体效果显著（箭头部位） 研究人员在肿瘤小鼠模型中证实，当IL-6抗体和免疫治疗药物T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（anti-Tim-3）联合使用时，仅仅3个治疗疗程，模型动物的肿瘤明显消退，不仅总生存率出现了显著的改善，且其中30%肿瘤得到了根治。后续观察发现，完全缓解超过8个月以上的实验动物肿瘤完全不会再复发！IL-6抗体与Tim-3抗体不仅下调了PD-L1的表达，甚至显著提高了肿瘤病灶部位T细胞的水平，加强了免疫细胞的杀伤作用。 IL-6或许未来可以作为PD-L1/PD-1免疫治疗疗效预测的生物标志物。免疫治疗药物通常会引起患者血液IL-6水平升高，并导致免疫治疗副作用，因此，阻断IL-6通路不仅能消除免疫治疗副作用，还能有效延长免疫治疗的持续时间。 Cancer Discovery：利用高剂量烷化剂治疗淋巴瘤 DOI：10.1158/2159-8290.CD-18-1393 免疫治疗针对的是人体的免疫系统，与化疗、靶向治疗药物直接针对肿瘤细胞本身有所不同。然而，发表在《Cancer Discovery》上的研究证实，已经使用了60多年的化疗药物环磷酰胺，其本质上居然同样也具有免疫治疗的功效！ 早在1954年，烷化剂类药物环磷酰胺就已经在美国获得FDA批准上市，成为第八种标准的抗癌药，也是癌症治疗中最主要的一类药物。在60多年后的现在，来自美国哈佛大学医学院癌症专科附属医院（丹娜法伯癌症研究院）的科学家们发现，我们之前对于环磷酰胺作用机制的了解并不全面。环磷酰胺作为化疗药物，却同样也存在着免疫治疗的功效。 在嫁接有人体淋巴瘤组织的小鼠模型中，研究人员发现，与正常剂量的药物不同，大剂量的环磷酰胺能够给淋巴瘤细胞造成强烈的应激刺激，而受到刺激的淋巴瘤细胞在分泌了细胞因子或其它一些物质后，引来了巨噬细胞的吞噬。 此外，大剂量的环磷酰胺主动招募巨噬细胞到骨髓中，将人体骨髓中耐药的恶性肿瘤细胞“消灭殆尽”。大剂量的环磷酰胺已经模糊了化疗和免疫治疗的界限，发挥出了化疗＋免疫治疗的不可思议的效果！目前，一项联合阿伦单抗和环磷酰胺这两种药物的临床试验（NCT03132584）也已经在CD-52阳性的淋巴瘤患者中展开。 Nature Immunology：免疫治疗药物最佳“用药时机”揭示 DOI: 10.1038/s41590-019-0441-y 发表在Nature Immunology上一项研究表明，免疫检查点抑制剂能否使患者获益，竟然与其“用药时机”密切相关，而癌症疫苗或许才是PD-1抗体最佳“帮手”！来自美国伦巴狄综合癌症中心的研究人员证实，癌症患者T细胞的状态是决定患者能否从免疫治疗中获益的关键决定因素，而在PD-1抗体治疗前应用癌症疫苗，可以为免疫检查点抑制剂提供不可思议的“预热”效果！ 研究人员发现，在免疫检查点药物治疗前，若患者的人体免疫细胞（T细胞）未处于一种适当的活化状态，那么免疫治疗只会让这些T细胞陷入一种功能失调、不可重编程的状态，从而诱导进一步的治疗抵抗。在免疫反应静态的肿瘤模型中，T细胞未适当活化。研究人员发现，此时应用PD-1抗体治疗不仅导致了抗原特异性T细胞的凋亡，并且还抑制了肿瘤微环境中免疫细胞的激活。更可怕的是，免疫治疗还诱导了一大批“劣质”T细胞（PD-1+、CD38hi、CD8+亚型）产生。而正是这些“劣质”T细胞，最终导致了免疫治疗抵抗！ 与此相反的是，在T细胞高度活化的肿瘤中，如T细胞高度浸润，或者较高突变负荷的肿瘤中，应用PD-1抗体治疗的效果往往会更好。在当前这项研究中，研究人员在免疫检查点抑制剂治疗前，先利用简单疫苗激活T细胞，竟然有效的逆转了免疫治疗抵抗！也就是说，癌症疫苗能够为免疫细胞进行“预热”，从而激活T细胞的活性，并且增强免疫检查点抑制剂的疗效。
免疫治疗效果有效预测 在过去的研究中，科研人员通常在免疫检查点抑制剂后使用癌症疫苗。但是，这项研究的结果表明，癌症疫苗应该在检查点抑制剂药物之前使用，或者至少与免疫检查点抑制剂同时使用。 Cancer Discovery：NK细胞在癌症免疫治疗中将大有可为 DOI：10.1158/2159-8290.CD-18-1259 由美国希望之城国家医疗中心的科学家开展的一项研究惊讶的发现，免疫治疗中通常被忽略的自然杀伤细胞（NK细胞），居然在检查点抑制剂治疗中起到了至关重要的作用！这项研究发表在《Cancer Discovery》上，研究再次刷新了我们对免疫检查点抑制剂治疗的认知！一些癌症患者体内的NK细胞，居然同样也能够表达PD-L1蛋白，而免疫检查点抑制剂能够促进这类NK细胞杀灭肿瘤。
两种不同类型NK细胞 研究解决了一个临床上出现已久的谜团，那就是在一些病例中，虽然患者的肿瘤细胞并不表达PD-L1蛋白，但是癌细胞对免疫检查点抑制剂的治疗仍旧十分敏感。最新结果证明，这些癌症患者，很可能是体内的NK细胞被激活了！ 去年9月发表在《JCI》的研究首次揭示，免疫检查点抑制剂同样能对NK细胞产生作用。而当前这项研究的结果证实，NK细胞对于免疫治疗的效果的确起到了十分重要的影响。不过，这主要是由于NK细胞中PD-L1阳性的NK细胞。研究人员发现，PD-L1阳性的NK细胞，在遇到对其易感的肿瘤细胞后，能够成功被激活，并且分泌出更多的细胞因子和溶细胞颗粒，这最终增强了免疫疗法的抗癌效果。
细胞因子联合免疫检查点抑制剂 不仅如此，PD-L1阳性NK细胞的水平与癌症患者的预后存在着明显的相关，而在PD-L1抗体的基础上联合NK细胞活化因子，还能再一次显著提高治疗效果。这项研究再次突出，NK细胞在肿瘤的免疫治疗中，将大有可为。 JAMA Oncology：PD-1抗体治疗最长时间随访数据出炉 DOI：10.1001/jamaoncol.2019.2187 根据一项最新发表在JAMA Oncology上的研究，来自美国约翰霍普金斯大学悉尼金梅尔综合癌症中心等研究机构的医学专家，他们对PD-1抑制剂Nivolumab治疗下多种不同类型的癌症患者，进行了目前已知最长时间的随访。这项研究提供了目前所急需的PD-1抑制剂长期临床预后的详细数据。
免疫检查点抑制剂事记 这项研究对2008年10月开始开展的首项多种剂量试验CA209-003的数据进行了分析，其中共纳入了13家美国癌症研究中心的270例成年男性和女性晚期黑色素瘤、肾细胞癌或非小细胞肺癌患者进行了跟踪研究。 这项研究的分析结果显示，先前治疗的数量并未对患者的五年生存结果产生统计学显著意义的影响。其次，肿瘤负荷较大的患者，或者是癌细胞已经扩散到骨骼或肝脏的患者，接受PD-1抑制剂Nivolumab治疗，与其他患者相比，生存超过5年的可能性显著降低。而在PD-1抑制剂治疗开始时，血液中免疫细胞（淋巴细胞）计数较低的患者，比如先前接受过化疗导致淋巴细胞计数降低的患者，这些患者获益的可能性也明显更低。
晚期黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌治疗数据 值得注意的是，研究人员观察到，与出现癌症相关症状的患者相比，在进入临床试验时无任何癌症相关症状的患者，生存超过五年的可能性显著提高。但是与此相对的是，与未出现任何副作用的患者相比，出现Nivolumab相关副作用的患者总生存时间却显著更长！ 柳叶刀子刊：靶向CD33解除免疫抑制，CAR-T疗法新突破 DOI：10.1016/j.ebiom.2019.08.025 来自英国伯明翰大学的科学家们发现，已经获批应用于白血病的抗体药物吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin），或许是CAR-T疗法克服实体瘤的关键！他们最新发表在《柳叶刀》子刊EBioMedicine上的研究首次证实，在多种不同类型的恶性肿瘤中，髓源性抑制细胞（MDSC）均表达CD33蛋白，利用Gemtuzumab ozogamicin能够诱导细胞特异性毒性作用消除MDSC，解除免疫抑制。
CD33蛋白是多种类型癌症MDSC的标志物 研究人员从200例尚未开始接受治疗的恶性肿瘤新诊断患者（包括成人和儿童）的血液中采集了MDSC，并且展开研究。在对患者的血液样本和肿瘤组织样本进行深入的分析后，他们惊讶的发现，尽管不同亚型的MDSC具有不同的转录组学特征。但是，在多种不同类型的恶性肿瘤中，CD33蛋白却是这些不同亚型MDSC共同的细胞表面生物标志物。 基于这个发现，他们利用靶向CD33的抗体药物Gemtuzumab ozogamicin进行试验。事实证明，不仅样本中的MDSC被成功杀死，而且T细胞攻击肿瘤细胞的能力也因此得到了恢复！也就是说，利用CD33靶向药物，研究人员成功的撕掉了肿瘤细胞的保护层，将这些恶性肿瘤细胞再次暴露在了人体免疫系统以及化学治疗的攻击下。
抗体药物影响CAR-T作用机制 不仅如此，研究人员还观察到，这种新的治疗方法还能够促进CAR-T疗法对实体瘤的治疗效果！CAR-T疗法我们知道，尽管在血癌中展现出了非常可观的效果，但是目前在实体瘤的应用非常有限。以往，活化的MDSC能够抵御免疫细胞到达病灶，并且遏制CAR-T细胞发挥作用。但是，当他们在治疗中加入了Gemtuzumab ozogamicin后，不仅实体瘤的“护盾”MDSC被摧毁，CAR-T细胞的活性也被有效激活了！ 这是史上首次，研究人员能够有效的靶向作为实体肿瘤细胞屏障的免疫抑制细胞。专家预计这种方法将会对CAR-T疗法产生最大程度的影响。 |
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